DE1936274C3

DE1936274C3 - Nicotinate von Biguaniden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1936274C3
Application number: DE19691936274
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr.Habil. Hinz; Helmer Dr.-Ing. Richter
Original assignee: Dr Christian Brunnengraeber Chemische Fabrik & Co Mbh 2400 Luebeck
Current assignee: Dr Christian Brunnengraeber Chemische Fabrik & Co Mbh 2400 Luebeck
Priority date: 1969-07-17
Filing date: 1969-07-17
Publication date: 1978-09-21
Also published as: DE1936274B2; DE1936274A1

Description

in der R¹ entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen j9-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R² entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nicotinsäure mit einem entsprechenden Biguanid in einem Mol-Verhältnis 1 :1 oder 1 : 2 gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumnicotinat mit einem entsprechenden Biguanidhydrochlorid umsetzt.

4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 sowie pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft Nicotinate von Biguaniden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Nicotinsäure ist ein peripher angreifender Vasodilatator, sie fördert die Fribrinolyse und vermag auch den Blutcholesterinspiegel zu senken. Therapeutisch verwendet man die Nicotinsäure bei Erkrankungen des atherosklerotischen Formenkreises: Coronarsklerose, Cerebralsklerose, periphere Durchblutungsstörungen. Nachteilig ist, daß Nicotinsäure die Glucosetoleranz verschlechtern kann (vgl. z. B. E. Bohle, Med. Klinik 1967, S. 616). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die genannten Nachteile zu vermeiden und eine Anwendungsform der Nicotinsäure zu schaffen, die die Glucosetoleranz nicht beeinflußt.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Nicotinaten von Biguaniden der allgemeinen Formel

R¹

R²

N—C—NH—C-NH₂

Il

NH

in der R¹ entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem /J-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R² entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Salze haben den überraschenden Vorteil, daß die genannten, unerwünschten Nebenwirkungen vermieden werden, was durch die Salzform der erfindungsgemäßen Substanzen erreicht wird. Die erfindungsgemäßen Nicotinate der Biguanide führen neben einer Steigerung der peripheren Glucoseutilisation zu einer Verbesserung der Glucosetoleranz, inhibieren also die Nebenwirkung der Nicotinsäure, senken selbst einen erhöhten Serumcholesterinspiegel, wirken lipidsenkend und heben darüber hinaus bei atherosklerotischen Verschlußkrankheiten die fibri'iolytische Aktivität.

Im übrigen bewirken sie nur bei Diabetikern eine Blutzuckersenkung, gefährden also skierotische Patienten nicht durch Hypoglykämie, wie es bei betazytotropen Substanzen leicht möglich ist, so daß ihre Anwendung, z. B. zur Senkung des Serumcholesterinspiegels auch bei Nichtdiabetikern erfolgen kann.

Vorzugsweise sind das Phenäthylbigtianid (Phenformin), Dimethylbiguanid (Metformin) und n-Butylbiguanid (Buformin) geeignet.

Es zeigte sich überraschenderweise, daß die zweisäurigen Biguanide mit der Nicotinsäure leicht wasserlösliche Mono- und Dinicotinate zu bilden vermögen. Die in kaltem Wasser verhältnismäßig schlecht lösliche Nicotinsäure (ca. 1:10) ist in Form der Biguanidnicotinate leicht wasserlöslich, was besonders für die parenterale Applikation von Vorteil ist. Die erfindungsgemäßen Biguanidnicotinate können daher als Therapeutica bei Erkrankungen des atherosklerotischen Formenkreises Verwendung finden, um den ungünstigen Einfluß der -, Nicotinsäure auf die Glucosetoleranz aufzuheben.

Phenforminmononicotinat (Phenf.-MN) sowie Phenformindinicotinat (Phenf.-DN) wurden im Vergleich zu Phenforminhydrochlorid und Nicotinsäure auf ihre metabolischen Wirkungen, insbesondere auf den Fett-Stoffwechsel untersucht. Es wurde dabei das Verhalten der Triglyceride und der freien Fettsäuren im Plasma und die Veränderungen der Glukose-Konzentration erfaßt.

Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten 5 mit einem Gewicht um 400 g, die bei 23°C gehalten wurden. Zur Aktivierung der Lipolyse wurde den Tieren 48 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen; sie hatten jedoch weiterhin freien Zugang zum Trinkwasser. Am Morgen des Versuchstages wurden die Tiere

)(i wie folgt behandelt:

1) 10 ml/kg Aqua dest. (Kontrollen)

2) 0,2 mmol/kg Nicotinsäure (Vergleichssubstanz)
J) 0,2 mmol/kg Phenforminhydrochlorid

v, (Vergleichssubstanz)

4) 0,2 mmol/kg Phenforminmononicotinat
(Testsubstanz)

5) 0,2 mmol/kg Phenformindinicotinat
(Testsubstanz).

Die Applikation erfolgte oral per Schlundsonde. Die Substanzen wurden in Aqua dest. geslöst, das Instillationsvolumen betrug in allen Gruppen 10 ml/kg.

90 Minuten nach diesen Behandlungen wurden die

h", Tiere mit 1,2 g/kg Urethan i. p. narkotisiert und durch Eröffnung einer A. Carotis entblutet. Im Serum wurden die Konzentrationen an freien Fettsäuren, Triglyceriden und Glucose bestimmt.

Behandlung

Freie Fettsäuren
μπιοΐ/ΐ

Triglyceride
mg/100 ml

Glucose
mg/100 ml

Aqua dest. (Kontrollen)
Nicotinsäure (Vergleichssubstanz)
Phenforminhydrochlorid (Vergleichssubstanz)
Phenformin-MN (Testsubstanz)
Phenformin-DN (Testsubstanz)

Wiederholt man die Versuche bezüglich der freien Fettsäuren und der Triglyceride und untersucht nach 180 Minuten (Vorversuche nach 90 Minuten), so sieht man, daß die antilipolytische Wirkung der Nicotinsäure zu diesem Zeitpunkt bereits abgeklungen ist, während Phenforminnicotinate noch eine erhebliche und signifikante antilipolytische Wirkung besitze!·, z. B.:

418±60	62,2 ±7,2	lll,0±3,3
110±25	41,8 ±5,3	81,9 ±3,9
348 ±60	48,4 ±6,5	107,0±3,3
124±27	44,2 ±7,8	73,9±3,6
119±24	30,4 ±4,0	66,3 ±4,0

Freie Fettsäure
μηιοΙ/1

Triglyceride
mg/100 ml

Aqua dest.
(Kontrolle)

Nicotinsäure
Phenformin-DN

538 ±100

440 ±135
123± 16

57,1 ± 3,3
40,7 ± 7,1

20

30

Die Phenforminnicotinate sind sehr gut antilipolytisch wirksam. Die zum Vergleich herangezogene Nicotinsäure zeigt gegenüber dem Phenformindinicotinat eine bedeutend schwächere und auch kürzere Wirksamkeit. Das weiterhin als Vergleichssubstanz verwendete Phenforminhydrochlorid ist bei der gewählten Vergleichsdosierung in diesen Testen unwirksam.

Darüber hinaus besitzen die Mono- und Di-Nicotinate vom Phenformin gegenüber dem Phenforminhydrochlorid eine etwa 4fach günstigere o^rale Toxizität. So betragen z. B. die Werte der LD50 für Phenforminhydrochlorid an der Ratte 800 mg/kg gegenüber 3200 mg/kg für das Phenforminmononicotinat.

B e i s ρ i e I 1 ^v'

20,5 g Phenforminbase, F 94°C, werden in 250 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 12,3 g Nicotinsäure in 500 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 6O⁰C im Wasser-Strahlvakuum bis fast zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand gibt man 100 ml niedrig siedenden Petroläther und läßt den Ansatz unter Rühren bis zur Kristallisation bei 0°C stehen. Die Kristallisation kann beschleunigt werden, indem mit einem Kristall aus einem kleineren Ansatz angeimpft wird. Man erhält so das Mononicotinat, das nach dem Trocknen im Vakuum bei 40⁰C einen Schmelzpunkt von 138° C zeigt. Das Salz ist in Wasser leicht löslich (> 10%). Der pH-Wert der wäßrigen Lösung liegt bei 6,35. t>o

Das Nicotinat läßt sich auch aus der Phenforminbase mit Nicotinsäure durch Vermahlung in einer Kugelmühle herstellen. F 135° C.

Ebenfalls ist es möglich, das Nicotinat durch Umsatz von Phenforminhydrochlorid mit Natriumnicotinat zn erhalten. Wählt man für den Umsatz ein Lösungsmittel, in dem Natriumchlorid schwer löslich ist, kann das Phenforminnicotinat nach dem Absaugen des Kochsalzes durch Einengen des Filtrats gewonnen werden. Man erhält so ein äquivalentes Produkt, wenn die Umsetzung z. B. in wasserfreiem Methanol vorgenommen wird.

Beispiel 2

20,5 g Phenformin, gelöst in 250 ml Methanol, werden mit 24,6 g Nicotinsäure, gelöst in 1 Ltr. Methanol, versetzt. Die Mischung wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 60°C bis fast zur Trockene eingedampft. Der pastenartige Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank bei 40° C getrocknet Man erhält so das Dinicotinat mit einem Schmelzpunkt von 118- 120°C. Das Salz ist in Wasser zu ca. 5% löslich, die Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,5.

Auch zur Herstellung des Dinicotinats können die Umsetzungen mit dem Phenforminhydrochlorid und einem Mol Natriumnicotinat unter Zusatz von einem Mol freier Nicotinsäure analog dem Beispiel 1 durchgeführt werden, oder es kann die trockene Vermahlung der Phenforminbase mit der Nicotinsäure in der Kugelmühle erfolgen.

Die für die Umsetzung benötigte Phenforminbase wird entweder aus der wäßrigen Lösung des Phenforminhydrochlorids durch konzentrierte Natronlauge ausgeschieden oder die Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid erfolgt mit Hilfe eines stark basischen Ionenaustauschers.

Beispiel 3

Auf analogen Wegen lassen sich die Nicotinsäuresalze mit anderen Biguaniden, z. B. dem Dimethylbiguanid sowie mit dem Butylbiguanid gewinnen.

a) Dimethylbiguanid-Mononicotinat: F 161 —162°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (> 10%). Die l%ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 5,7.

b) Dimethylbiguanid-Dinicotinat: F 155°C. Das Salz ist in Wasser mit 4,5% löslich. Die 1 %ige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,7.

c) Butylbiguanid-Mononicotinat: F118-1I9°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (>10%). Die 1 %ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 7.

d) n-Butylbiguanid-Dinicotinat: F 106°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (>5%). Die l%ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,6.

Claims

Patentansprüche:

1. Nicotinate von Biguaniden der allgemeinen Formel

R¹

N-C-NH-C-NH₂

/Il Il

R² NH NH