DE1934172A1 - Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCPIAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 651VI+2

Deutschland

Neue Pyrirnidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind [l]Benzothieno[2,3"*cU pyrimidine mit dem Kern der Formel

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7xv /v /\

S N 9 1

und ihre 5,6,7,8-Tetrahydroderivate mit dem Kern der Formel

S J 9 1

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die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Amlnoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe

in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder d!substituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z.B. durch Hydroxylgruppen substituiert sein, können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Subs.tituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste. dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste. Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Aethyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte,in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste,2-Hydroxyäthyl-., 3-Hydroxypro-

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pyl-, Butylen-(l,4)-,Pentylen-(l_J5)-_JHexylen-(l,5)-,Hexylen-(l,6)-_i Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(l,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-0xapentylen-(l,5)-, 3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,H-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-, 3-Aza-pentylen-(l,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(l,5)~, wie 3-Methyl-3-azapentylen-(1,5)-* 3-(Hyd-roxy-niederalkyl)-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-(ß-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(l,6)- reste.

In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5* insbesondere 2 bis 3* vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Aethylen-(l,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-d^)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen~(2,*0-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)- oder Butylen-(3,¹J)-rest.

In der genannten Arainoalkylaminogruppe kann auch ein Substitucnt der Aminogruppe mit dem die beiden Stickr stoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.

Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, eskann jedoch auch, z.B. durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.

Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist ins-

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besondere eine Mononiederalkyiaminoniederalkylaininogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe,

eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring β-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-nie- ·

piperazinoj derallcylierte Piperazino-, N¹ -NiederalkyU- oder N¹-(Hydroxy-

• niederalkyl)-piperazino-., Thiomorpholino- oder Morpholino- ' niederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminQgruppe, v/obei das am Pyrimidin-

kern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.

Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyrirnidinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung ¹J· Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.B« die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren. wie Benzoesäuren oder

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Phenylessigsäuren, die auch, z.B. wie oben für die aromatisehen carbocyclischen- Reste angegeben, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können^weitere Substituenten enthalten.

So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen.Rest weitere Substituenten enthalten, d.h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen. Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können,. z.B. wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.

Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und/oder

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8-St'ellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufweisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 6- und 8-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 5,eiTjS-Tetrahydrotllbenzothienol^^-cnpyriniidine, die in 7-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.

Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z.B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie e.B. Allyl- oder Methallylreste, niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z.B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 χ 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt. Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z.B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur

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Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z.B. im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe .von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen .

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln

-N-alk-R

Ia ,

-N-alk-R

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Ic ,

worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet,

R für eine Mononiederalkylamino- oder insbesondere eine Di- * niederalkylamino- oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oaer Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring β-einfach ungesättigte und/ oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-,

Thiomorpholine-, Piperazino-, N¹-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methylpiperazino- oder N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, steht, R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, bedeutet, einer der Reste R₂ und R_ einen gegebenenfalls, z.B* wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet üii€ der andere, sowie die Reste R' und R', die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyl- oder Pheny reste oder für- Wasserstoff atome stehen, wobei vorzugsweise R' und R' Wasserstoffatome, und R« und R-, je einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, Rj, und R,- niedere Alkylreste oder vor allem Wasserst off atome bedeuten und R^ einen niederen ' . Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Xa, Ib und ic,

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worin R , R , R,, R und R_fi die angegebenen Bedeutungen haben, Rp und R' für Was.serstoffatome stehen und R und R , die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste'(wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln

Id , Ie ,

HN-alk -N ο \

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worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxy- gruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5* insbesondere 2 bis 3» Kohlenstoffatome trennt, steht und R„ und Rq niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formeln Id, Ie und If, worin Ph und Ph¹ gegebenenfalls, besonders in p-Stellung

^ durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy, vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten, alk für Aethylen-(1,2)- oder Propylen-(l,3)reste stehen und R₇ und Rn Aethyl- oder insbesondere Methylreste darstellen, besonders das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-ojS-bis-Cp-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzoth^eno[2,3-dlpyrimidin, und vor allem das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Hydrochloride (pH'^v5) an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (auf die freie Base bezogen) _; eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.

Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formeln

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R -B-(CH) -R Ii 2 m x

.Ig

.. R -Ν—(CH₀)- -R 4 1 ι 2 m x

R-H-(CH_) -* Ii 2 m χ

Ih , Ii ,

worin R,, Rp, Ri, R_, Hi_t R₂,, Rj- und R,- die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und R einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einem 4-Y-[l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das am carbocyclischen

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Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Y einen in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbaren Rest bedeutet, oder in einem 5,6,7*8-Tetra- * , hydroderivat davon Y in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführt.

Eine in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbare Gruppe Y ist vor.allem ein gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbarer Rest Y,, wie eine reaktionsfähig ψ veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine SuIfonylgruppe.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist

vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure* wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Arnmoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgrup.pen, z.B. die Trlmethylammoniumgruppe, zu nennen. Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmer-

capto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethy!mercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzy!mercaptogruppen. Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die Methylsulf onylgruppe. ^; ..··-.

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Die Ueberführung eines gegen eine Aminoniederalkyl- * aminogruppe austauschbaren Rests Y₁ in eine Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem entspre- ^r chenden, an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminmiederalkylamin. Dabei wird die, Umsetzung in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen; wenn erwünscht, kann man einen Ueberschuss an Amnrrniederalkylarnin verwenden. Die Reaktion kann ■in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels., gegebenenfalls in einem gec-chlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Ein weiterer in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbarer Rest ist ein Aminoniederalkylaminorest, der an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweist, oder ein gegebenenfalls weiter N-substituierter Aminoniederalkylaminorest, der an einem Stickstoffatom eine veresterte Carboxylgruppe aufweist, wie z.B. eine Carbalkpxygruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, worin die Alkyl- und Aralkylreste z.B. die oben genannten, sind. Solche Reste sind z.B. entsprechende Aminoniederalkanoyl-

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aminoreste, N -Acyl-aminoniederalkylaminoreste, N -Acylaminoniederalkylaminoreste, Carbamylniederalkylaminoresjte oder Carbalkoxyaminoniederalkylaminoreste. Die Ueberführung eines' solchen Restes in eine Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt beispielsweise dadurch, dass man die amidische(n) Oxogruppe(n) zu Wasserstoffatomen bzw. die veresterte Carboxylgruppe zur · ·

Methylgruppe reduziert. * . ·

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Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z.B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesium-aluminiumhydridj oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gerneinsam ψ mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verv/endet man z.B. eine Mischung von V/asser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure, Die Anoden mögen aus Platin, Kehle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.

Ein weiterer in eine Aminoniederalkylaminogruppe

überführbarer Rest ist eine reaktionsfähig veresterte Hydro-

,amino,
xyniederalkyligrüppe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl-^ gruppe ist dabei z.B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Die Ueberführung in die Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise., z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

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Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise! in Anwesenheit von Lösungsmitteln und vorteilhaft in Gegenwart· von Kondensationsmitteln, wie basischen Mitteln.

Ein v/eiterer in eine AminQniederalkylaminogruppe überführbarer Rest i§t z.B. eine Aminoniederalkylaminogruppe, die an mindestens einem Stickstoffatom zusätzlich einen abspaltbaren Rest ¥„, wie einen Acylrest oder a-Aralkylrest trägt. Die Ueberführung in die Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise z.B. durch Abspaltung des Restes Y_p, z.B. durch Hydrolyse, Hydrazinolyse oder Reduktion.

Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist z.B. ein Acylrest. Ein Acylrest ist insbesondere ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Phthaloylrest, Carbalkoxyrest, z.B. der tert« Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B.

ein Carbobenzoxyrest.

Die Abspaltung des durch Hydrolyse abspaltbaren Restes kann in üblicher Weise durch Hydrolyse, z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren, oder-vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, erfolgen. Die Abspaltung eines Phthaloylrestes kann, ausser durch Hydrolyse, auch durch Hydrazinolyse erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest ist z.B. ein

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α-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonyirest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch-·.· Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs- _v

V *

katalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Der durch Reduktion abspaltbare Rest kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel , wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-Il-chlorid oder Chrom-Il-acetat, in Betracht. Der durch Reduktion abspaltbare Rest kann auch eine Arylsulfony!gruppe, wie die Toluolsulfony!gruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Viasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie .Natrium, In flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann.

Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur,in An- oder

Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln, <o ·

° gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck. Vorteil- '

oo haft arbeitet man unter den für analoge Reaktionen in der. _a Literatur, z.B. in der Chinazolinchemie, bekannten Bedingungen. ^ω In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der ·

OO .

Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Aminoniederalkylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]pyrimidinen oder 5,6,7,8-Tetrahydroderivaten davon, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.

Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen

kann aber auch reduktiv erfolgen, z.B. durch"Umsetzen mit ·' .-·' einer entsprechenden Öxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. Die .genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther ' j

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tr

oder Enolester,eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise-, z.B. mit Viasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sehe Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmctallhydrids, v/ie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriurcborhydrid oder Lithiumaluisiniumhvdrid, reduziert werden.

' Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert oder aeyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z.B. den unten genannten. Die Verätherung erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die eine aeylierte > Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Acylierte Hydroxylgruppen sind"z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch-katalysiert, z.B. - mit Natronlauge.

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In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder· Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Arylreste enthalten, kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitroarylreste enthalten, kann man diese zu Aminoarylresten reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure oder mitteis katalytisch erregtem Wasserstoffj wie,Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Platin-, Nickel- oder Palladiumkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle.

In erhaltenen Verbindungen, die an aromatischen Resten Aminogruppen besitzen, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einer Carbonsäure^

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vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate. Reaktionsfähige funktioneile Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.

In erhaltenen Acylaminoverbindungen,kann man die Acylreste in üblicher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.

Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. ' - .

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden,

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z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seinen beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure! Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfön-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freinen Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze

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■überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht'. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn_r und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl

ψ der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als I sortier engend, sehe (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die Suereolsotneren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte
Kristallisation. ·

" ' Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten

Methoden, beispielsweise durch Umkristalllsation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit.einer, mit der racemischen Verbindung

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Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereonieren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Tolüyiweinsäure, Aepfelsäure/ Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z.B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf ir^iSdeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht* oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstc *"fe. die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstc ι und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. ■ · ■ So kann man beispielsweise die als bevorzugte Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercapto[l]-benzothieno[2_>3-d!pyrimidine und die entsprechenden 5,6,7,8--Tetrahydroverbindungen, die am. carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, erhal- ten, wenn man in einem 4-Hydroxy-[I]benäothieno[2,3-d]pyrimidin oder einem 5,6,7,8-Tetrahydroderivat davon, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen - Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.

Die Ueberführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder ehtsprechendenBromiden.Die Umsetzung wird in üblicher Weiss, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dlmethylanilin durchgeführt.

Die Ueberführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpenta sulfid.

In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Steilung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, besitzen, kann man dieses

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gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, vor allem durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Metallsalze, vor allem Alkallmetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.

Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen aufweisen, können in üblicher Welse veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z.B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z.B. Estern mit starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Metallsalze, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, einsetzt.

Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten. ·

Die [l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidine und ihre 5,6,7,8-Tetrahydroderivate, die' in 4-Stellung eine an einem einem Stick-

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stoff atom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe auf- . weisende Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, können er-

halten werden, wenn man ein 4-Y,-[l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidin oder ein 5,6,7,8-Tetrahydroderivat davon, worin Y, die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem an einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweisenden Aminoniederalkylamin (bzw. Amid) umsetzt.

Die 4-Hydroxy-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidine und ihre 5j6,7,8-Tetrahydroderivate, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, können erhalten werden, wejin man ein 2-Amino-3-Z"-6,7-dihydro- oder -4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z.B. Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Ca.^oxylgruppe der ge,-nannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.

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Geht man von einer 6,7-Dihydroverbindung aus, so aromatisiert der carbocyclische Ring bei der intramolekularen Kondensation, sodass man ein 4-Hydroxy-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin erhalt._; Aus den 4,5j6,7-Tetrahydroverbindungen erhält man die 4-Hydroxy-5,6,7j8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d!pyrimidine.

Die 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro- oder -4,5,6,7-tetrahydro -benzo[b]thiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelblndung aufweisendes Cyclohexan, das in !-Stellung eine freie Mercaptogruppe und in 2-Stellung .en Rest der allgemeinen Formel

trägt, wobei Y" die oben angegebene Bedeutung hat, und das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist, intramolekular kondensiert. *

Die Kondensation erfolgt in üblicher Weise, . ceilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol

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und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie, z.B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin

oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher ν oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Vorteilhaft wird die intramolekulare Kondensation so durchgeführt, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet.

So kann man beispielsweise die genannten Benzothiophene erhalten, wenn man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes Cyclohexanon, das in 2-Stellung eine freie Mercaptogruppe trägt und das in einer der Stellungen-3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist, mit einer Verbindung der.allgemeinen Formel

Y"-CH₂-CsN /

worin Y^!l die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei ent-

) steht intermediär das oben beschriebene gegebenenfalls 5/6-

γ",
ungesättigte l-Mercapto-2-(=C^' )-eye lohexan, · das dann wie oben beschrieben zum 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro- oder 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen kondensiert.

Die Umsetzung der Reaktionskomponenten erfolgt in

üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, und vorzugsweise in Gegenwart

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eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung der Benzo-[b]thiophene, bei der die oben beschriebenen gegebenenfalls 5/6-ungesättigten l-Mercapto-2-(=cf )-cyclohexane in situ gebildet werden, besteht darin, dass man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes 1-Halogencyclohexan, z.B. ein entsprechendes 1-Chlor~ oder 1-Bromcyclohexan,das in 2-Stellung den Rest der allgemeinen Formel

Y"
trägt und das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens

einen aromatischen carbocyclischen , Rest

substituiert ist, mit Schwefelwasserstoff, vorzugsweise in Form seiner Salze umsetzt.

Als Salze des Schwefelwasserstoffs kommen vor allem Alkalimetallsalze, wie Alkalimetall- . j .."V. .~; . ".".'"V^... · hydrogensulfide, z.B. wässerige Natriumhydrogensulfid-Lösung, in Betracht. .

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft unter Kühlen oder bei gewöhn-

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Hoher oder schwach erhöhter Temperatur. Wenn erwünscht, kann man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchführen.

Eine besonders vorteilhafte Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro- oder -4,5i6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophene besteht darin, dass man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung

^ aufweisendes Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel"

Y"-CH -C=N ,

worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht er-j _o. höhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoff-

atmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck. oo

^ In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten

"^ einführen, abwandeln oder abspalten.

^° So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino-3-Y^f

6,7-dihydro- oder -4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophenen Substituenten Y"

ineinander umwandeln.

Cyanogruppen können in üblicher Weise in Carbamylgruppen oder Carboxylgruppen umgewandelt werden, z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineral- · säure, wie Salzsäure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure. .

Veresterte Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht kann-man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Cyanogruppen lassen sich auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Alkoholyse, wie Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in veresterte Carboxylgruppen überführen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen Überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entspre-

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chenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff,-säure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.

Freie Carboxylgruppen'können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen

mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten· Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder •Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise,

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z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

In erhaltenen Verbindungen kann man die oben für Substituenten an aromatischen Resten beschriebenen Umwandlungen analog durchführen.

Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Verbindungen mit basischen Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden. Freie Verbindungen und Salze können wie oben beschrieben ineinander umgewandelt werden.

Die neuen Ausgangsstoffe, vor allem diejenigen mit dem [l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidin- und dem Benzo[b]-thiophen-Gerüst, besitzen wertvolle Eigenschaften und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

So besitzen beispielsweise die entsprechenden 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro- oder -4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[b!thiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine

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freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, eine antiinflammatorische Wirkung und können daher als Antiphlogistica Verwendung finden. Ferner besitzen sie eine blutdrucksenkende Wirkung.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist dabei insbesondere eine Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie einem niederen Alkanol

oder Alkenol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Allylalkohol, Methallylalkohol, Butanöl, sek. Butanol, Isobutanol oder Amylalkohol, einem cycloaliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkanol, z.B. Cyclopentanol oder Cyclohexanol, einem cycloaliphatisch.-aliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkyl-niederalkanol, z.B. einem Cyclppentyl- oder Cyclohexyl-methanol, -äthanol oder -propanol, oder einem araliphatischen Alkohol, wie einem Benzylalkohol oder 1- oder 2- Phenyläthanol, der im aromatischen Kern auch substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe. Als Substltuenten des aromatischen Restes kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.

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» ■ Speziell wertvoll sind dabei die Verbindungen der allgemeinen Formeln

yii'

NH,

\_aA

HH,

Y"

\ y\ und S ' NH₂

Ph-n

Ph¹

Ph'

Y"

rii I

S NH,

worin R₃, R^, R₅, R^ R^, R₅, Ph und Ph¹ die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben und Y'" eine freie Carboxylgruppe, die Nitrilgruppe, die Carbamylgruppe oder vor allem eine niedere Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, bedeutet, und besonders

das a-Amino^-carbäthoxy-^iT-diphenyl-^^^ö^T _ben₂otb]thiophen. 909884/1738

Die entsprechenden 4-Halogeno-5j6,7j8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring * mindestens einen aromatischen carbocyclischen "'

Rest tragen und worin das Halogenatom in 4-Stellung ' vorzugsweise ein Bromatom oder insbesondere in Chloratom ist, besitzen eine bakterizide und eine fungizide Wirkung und können als bakterizide und fungizide Mittel "Verwendung finden.

Speziell wertvoll sind dabei die Verbindungen der allgemeinen Formeln

Hal

\|Al

■R'

Hal

V₈A/

Ph¹

Hal

und

Ph—ι

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Hal

Ph¹

worin R , R' R.,, R* R^, R , Rg, Ph und Ph' die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Brom oder insbesondere für Chlor steht,- und besonders das ^
[2,3-d]pyrimidin.

Die pharmakologiseh aktiven Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte. Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,. Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen

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enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.- .

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Verbindungen mit bakterizider oder fungizider Wirkung können als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z.B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl.,-sowie auch zur Desinfektion bzw. Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 9g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml ß-Diäthylamino-äthylamin wird 2 Stunden bei l40 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch warm in Eiswasser eingerührt, die Kristalle abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel ^p^S

schmilzt bei 154-155°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

21 g 3,5-Diphenyl-cyclohexanon, 9*5 g Cyanessigester und 2,8 g gepulverter Schwefel werden in 30 ml absoluten Aethanol suspendiert. Dazu lässt man 8 ml Morpholin tropfen und rührt noch 4 Stunden bei 40°, wobei allmählich Lösung eintritt und dann ein Niederschlag von 2-Amino~3-carbäthoxy-5.»7~ diphenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen ausfällt, d^r

909884/173B '

abgenutscht und aus Äethanol umkristallisiert wird, F. 156-157°. '

16,5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzotb]thiophen werden mit 5Ö ml,Formamid 8 Stunden bei l80° erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das 4 -Hydroxy-6, 8-diphenyl-5, 6, "J, 8-tetrahydro- [ 1 ] benzothieno-[2,3-d]pyrimidin'aus. Nach Umkristallisation aus Dimethyl-. formamid/Wasser schmilzt es bei 255-256°.

20 g 4-Hydroxy-6_J8-diphenyl-5,6_ί7/8-tetrahydro-· [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid unter Zugabe von 4 gTriäthylamin 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt* Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [l]benzothieno[2/3-d]pyrimidin vom F. 150-151°.

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Beispiel 2

8 g 4-Chlor-6_J8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[lJ-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml tf-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 2 Stunden bei l4o° erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(^-Dimethylaminopropylamino)-6,8-diphenyl-5i6,7j8-tetrahydro-[ljbenzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

HH-CH-CH-OH₀-If 2 2 2 \

wird in Isopropanol gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Dihydrochlorid gefällt, das nach Umkristallisatlon aus Aethanol bei 256 schmilzt.

In analoger Weise kann man aus dem 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7_J8-tetrahydro-El]benzothieno[2_i3-d}-pyrimidin das 4-(j3-Dläthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothienSE^,5-dJ pyrimidin und das 4-(ß-Dlmethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-

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5j6,7,8-tetrahydro-[lIbenzothieno[2,3-dIpyrlmidin bezw. deren Hydrochloride erhalten.

Beispiel 3

9 g 4-(

benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml 4-Amino-l-(diäthylamino)- f pentan werden zusammen bei l80° 2 Stunden erhitzt. Das heisse OeI wird in 100 ml Eiswasser eingegossen, wobei Kristallisation einsetzt. Nach einigen Stunden wird die Base abgenutscht, in Isopropanol gelöst und in die Lösung trockene Salzsäure eingeleitet. Das 4-(4-Diäthylamino-l-methyl-butylamino)-6,8-diphenyl-5_J6_J7j8-tetrahydro-[lJbenzothieno[2,3-d]-pyrimidin-dihydrochlorid der Formel

NH-GH-(C!H₂)₃-N

. 2 HCl

fällt aus und kann aus Isopropanol umkristallisiert werden;

P. 225-230 .

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Beispiel 4

4,5 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5_J6_J7,8-tetrahydro-[l]benzothleno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml ß-Diäthylamino)-äthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l4o° erwärmt. Danach wird .das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlemmt, abgenutscht und aus Aethanol-Wasser umkristallisiert. Das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6_Jt8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7_J8-tetrahydroilJbenzothieno[2/3-d]pyrimidin der Formel

- - :°2^H5

NH -CH -CH^-N ' 2 . *: \

Cl

schmilzt bei 172-174°.

Das als Ausgangsprodükt verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l}benzothieno[2_J^-d]-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

114 g 4,4^I-Dichlorehalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Aethanol mit 9,9 S Natrium durch 8 stündiges Kochen zu l,5-Bis-(p-ohlorphenyl )-4-jearbäthoxy-cyclohexen-

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■(3)-on kondensiert, F. 117-118°.

70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salz-_t" säure 4 Stunden bei l60° gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu l,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(3)-on eintritt, P. 109-111° (nach Umkristailisation aus Aethanol).

47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (LO #)hydriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3*5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon,

F. 103-105°.

20 g dieser Verbindung werden zusammen mit 7*1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50 ml Aethanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40-50 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen Kristallisiert das 2-Amino-3^carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert, F. 155-156 .

8 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei l80° mit Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-{1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin aus, F. 260-263°. -.

6,5 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-

tetrahydro-ti]benzothieno[2,3-d]pyrimidin %erden in 30 ml

90988 4/17 f

Phasphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 1 g Tri- * äthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert,' der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5*6,7,8-tetrahydro-[I]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin, vom P* 170-172°.

Beispiel 5

10 g 4-Chlor-6,8-bIs-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 50 ml ß-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40° erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlemmt, abgenutscht und aus Aethanol-Wasser umkristallisieFt. Das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5i6,7j8-tetrahydro-[l]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

NH-CH₀—CH₀ 2 2

CH, /3

CH

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schmilzt bei 199-200 . Das Dihydrochlorid dieser Verbindung

-,qO

schmilzt bei 236-238 .

Beispiel 6

3,6 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l3-. benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 30 ml ß-Morpholinoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 190⁰ erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum abdesfeilliert, der kristalline Rückstand in Aethanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(ß-Mor.pholinoäthylamino)-6,8-diphenyl-5,6,7i8-tetrahydro-[llbenzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

NH-CH₂-CH₂-N

schmilzt bei l82-l84°.

909884/1738 .

Beispiel 7

7 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5_i6,7_i 8-tetrahydro-[l]benzothieno[2_i3-d]pyrimidin und 40 ml γ-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufge'schlämmt, abgenutscht und aus Aethanol-Wasser umkristallisiert. Das 4-(7-Dimethylaminopropylamino)-6,8-bis-(ρ-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

NH-CH₀-CH₀-CH₀-N d d 2

schmilzt bei I75-I76

90988/^/1738

Beispiel 8

8j3 g 4-Chlor>-6,8-bis-(p-chl'orphenyl)-[l]bsnzothteno.- -„. L2,3-d]pyrimidin und:25 ml ß-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p~chlorphenyl)-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

Cl-

-N-

CH,

schmilzt bei 202-203 ..

■ Das als Ausgangsprodukt verwendete (p-chloiphenyl)-[l]benzothieno[2,3-dIpyrimidln kanii wie folgt hergestellt'werden: ■"-·.- ^:

' ■■- 15,8'-g^ l,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclöhexenon-3 werden zusammeii mit. 5,7 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in 20 ml Aethanol suspendiert. 5 ml Morph-olAn werden zugetropft und 6 Stunden.bei 40-50° gerührt, -wobei alles in IjO-

90988A/1738

sung" geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2.-Ami no-3-car bäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-6,7-dihydro-benzo[b]thiophen

der Formel 0

Il C-OC₂H₅

aus. Es wird abgenutscht und aus n-Butylalkohol umkristallisiert F. 164-166°.

11 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 8 Stunden bei l80° mit 25 ml Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, danach fällt das Produkt aus, es wird aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin schmilzt über 300°.

12 g dieser Verbindung werden in 40 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 2 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-Chlor-6,8-bis~(pchlorphenyl)-El]benzothieno[2,3-d]pyrimidin schmilzt bei 237-238°.

Beispiel 9

8*3 g 4-Chlor-6_J8-bis-(p-chlorphenyl)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin und 25 ml β-Diathylaminoathylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[l]benzothieno[2,3rd]pyrimidin der Formel

NH-CH,

/°2^H5

schmilzt bei I62-I63.

Beispiel 10

.,.,..> 4,9 g ^-
tetrahydrp-tljbenzpthienots^^-djpyrimidin und 30 ml 7-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und aus

ν so erhaltene / Äethanol umkristallisiert. Dä^^-CT-Dimethylaminopropylamino)·

6,e-phenyl-Cp-chlorphenyl)-5i6,7i8rtetrahydro-[1jbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin schmilzt bei I59-I6I⁰.

Das als Ausgangsprodukt Verwendete 4-Chlor-6-p-"

chlorphenyi-8-phenyl-5,6,7i8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

320 g p-Chlorbenzal-acetophenon und 235 g Acetessigester werden in 800 ml Äethanol mit 30/^ g Natrium durch 8 stündiges Kochen zu l-Phenyl-3-oxo-4-carbäthoxy-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen(1) kondensiert, F. 128-129°.

270 g dieser Verbindung werden mit 1,1 1 2-n. SaIzsäure 4 Stunden bei l60° gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu l-Phenyl-3-oxo-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(l) eintritt, F. 95-96 (nach Umkristallisation aus Äethanol).

8,^3 g dieses Cyclohexenons werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 2,5 g Rupe-Nickel bei 40 hydriert.

9098 84/1738

Das Dioxan wirdabdestilliert und das l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-^ aus Methanol umkristallisiert,. F. 82-84°.

1.4 g dieser Verbindung werden zusammen mit 5*65 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in" 50 ml Aethanol suspendiert . 5 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40° gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,T-phenyl-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Aethanol—Wasser umkristallisiert, P.

147-149°.

12 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff Stunden bei l80° mit 50 ml Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[IIbenzothieno-[2_J3-d]pyrimidin, aus, F. 120-125°.

12 g dieser Verbindung werden in 50 ml Phosphoroxy-

Chlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 2,3 g-Triethylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methyienchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisehes Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt,getrocknet und eingedampft. Der Rückstand .. " wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung itii MethyAenchlorid ergibt
5*6,T,8-tetrahydro-benlothiienotg,3-djpyriniidin, W*

Beispiel 11

9 g 4-Chlor-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[.2,3-d]pyrimidin und 50 ml ß-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das Produkt wird in Aethanol gelöst und eine'10$ Lösung von Chlorwasserstoff 10^ in Aethanol zugegeben. Auf

Zusatz von Aether/Essigester fällt das Dihydrochlorid aus. I_-SO erhaltene /
Da~sY4-(ß-Dimethylamino-äthylamino) -6,8-phenyl-(p-chlorphenyl) 5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid schmilzt bei I75-I78⁰ (unter Zersetzung).

Beispiel 12

7,3 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahyd.ro-[l]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml 7-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40° erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt/abgenutscht'und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(7-Dimethylaminopropy lämino) -7,7 -diphenyl -5,6,7,8 -tetrahydro-f i'fbenzo thieno[2,3-d]pyrimidin der Pormel ' ' "'" ■·'■_-—:■:viä3Je^-1--¹. _t .-

90988?!/173Ö ^ ^G

NH-CH₀—CH₀—CH₀-N 2 2 2 \

schmilzt bei 192-193 ·

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-dipheny1-5,6,7,8-tetrahydro -[1]benzothieno[ 2,3 -d ]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

25 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit 11.»3 g Cyanessigester und 3*2 g Schwefel in 80 ml Aethanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei Alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6_i6-diphenyl-4* 5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus, das nach Umkrlstallisation aus Aethanol bei 172-173° schmilzt.

25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei l80 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das ^-Hydroxy^^-diphenyl^ö^, 8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3~d]pyrimidin aus.P. > 3OO .

Man suspendiert l8 g 4-Hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8■ tetrahydro-[l]benzothieno[2,3rd]pyrimidin in 50 ml Phosphoroxychlorid, gibt bei Raumtemperatur 4 g Triäthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylen-

909884/1738

-.55 -

Chlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscht. Das 4-Chlor-7,7-diphenyl -5,6,7,8-tetrahydro -[1jbenzothieno[2,3-d]pyrimidin schmilzt bei I58-I6O⁰.

Beispiel 13

9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml ß-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 14O erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-7j7· diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

' CH,

NH-CH₀-CH₀—N 2 2 \

CH.

weiches bei 331-155

Beispiel l4

9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno[2,3~d]pyrimidin und 40 ml ß-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l60° erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in Aethanol und gibt eine 10$ige äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff zu, wobei das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino).-7*7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[I ]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid der Formel

2 2 \

C₂H₅

• 2 HOl

welches bei 267-269 schmilzt, ausfällt,

Beispiel 15

8 g 4-Chlor-7_J7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7.,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2j3-d]pyrimidin und ~j>0 ml ß-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(ß-Dimethylaminoäthyl- amino)-¹J_x 7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6, 7, 8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel

2 2 \

GH,

schmilzt bei 189-I9O⁰.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7^8-tetrahydro-[I]benzothieno[2,.3^d]Pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

48 g 4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon werden ■ zusammen mit I7 g Cyanessigester und 4,8 g Schwefel in 120 ml Aethanol.suspendiert. I5 ml Morpholin werden~zugetropft

909884/1738

und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei Alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-bis-(ρ-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei P. 206-207 schmilzt.

25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei l80 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-7,7-kis-(p-chlorphenyl)-5,6,7i8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin aus, P. 183-I85⁰.

Man suspendiert 25 g dieser Verbindung in 100 ml Phosphoroxychloride gibt bei Raumtemperatur 4,6 g Tri— äthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7i 8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, welches bei I9O-I9I schmilzt.

Beispiel l6

6 g 4-£hlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5_J,6,7,8-tetrajenzothienoE^jJ-dJpyrimidin und 30 ml ß-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei l40 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothienb[2,3-d]pyrimidin der Formel

/25 ■

NH-CH₀-CH₀-N 2 2 \

schmilzt bei 217-218

Beispiel 17

15,8 g l,5-Bis-(p-chlorphenyl)-eyclohexerion-3
werden zusammen mit 3,3 g Malondinitril und 1,6 g Schwefel in 8o ml Aethanol suspendiert. 5. ml ^;Morpholin werden züge-tropft und 4 Stunden bei 4θ gerührt, wobei Alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-cyano-5/7-bis-(p-chlorphenyl)-6,7-dihydro-benzo [b]thiophen der Formel

aus. Es wird äbgenutscht und aus Dimethylformamid^-Wasser
umkristallisiert, P. 174-175° (1%5^Q). ; .

Beispiel l8

12j5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit 4₃2gCyanacetamid und 1,6 g Schwefel in 50 ml Aethanol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40 gerührt, wobei Alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-6,6^diphenyl-4,5j6, 7-tetrahydro-benzo[b-]thiophen der Formel'

aus, welches nach Umkristallisation aus n-Butylalkohol bei 230° schmilzt.

90988^/1738

Beispiel 19

28,5 S 1-Phenyl-5-(ρ-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 werden zusammen mit 8,4 g Cyanacetamid und 3*2 g Schwefel in 80 ml Aethanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei Alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das ^-Amino^-carbamyl-5-(p-chlorphenyl)-7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser schmilzt es bei 195-197°.

Beispiel 20

Tabletten enthaltend 100 mg an aktiver Substanz können z.B. in folgender Zusammensetzung 'herg'esteTlt^'wer'-den: .

Zusammensetzung pro Tablette

4-(ß-D.imethylaminoäthylamino)-6_J8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-,benzothießo[2, 3"d]pyrimidin-dihydrochlorid

Milchzuöker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat ·

100	mg
50	mg
74	mg
13	mg
12	mg
1	mg
250	mg

Herstellung

Das ^-(ß-DimethylaMnoäthylaminoJ-ejS-bis-Cp-chlorphenyl)-5i6i7iß-tetrahydro-ⁱ-[l3benzothieno[2,5-d]pyrimidin-dihydroehlorid wird mit .dem Milchzueker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben* Ein weiterer Teil der Welzenstäfke wird mit der 5i*acheii Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermisehung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist». Die plastisefte Masse wird düröh ein Sieb von ca*

-.64 -

3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt ' und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 250 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst. , =·

Tabletten dieser Art eignen sich insbesondere für eine therapeutische Anwendung. . .

Beispiel 21

Tabletten'enthaltend 10 mg an aktiver Substanz können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung pro Tablette

^-(ß-DimethylaminoäthylaminoJ-öiS-bis-(p-chlorphenyl)-5i6>7,8-tetrahydro-[libenzothienot2,3-d]pyfimidin-dihydrochlorid

Weizenstärke Milühzüefcer Kolloidale Kieselsäure talk
MägnesiÜfflBtearät

10,	0	mg
29»	5	mg
		mg
		mg
--%		mg
	%	mg

Herstellung . κ

Das 4-(ß-Dimethylajnirioäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5*6,7,8-tetrahydro-[I]benzothleno[2,3-djpyrimidin-dihydro- · chlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst.

Tabletten dieser Art eignen sich insbesondere für eine prophylaktische Anwendung.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von [l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidinen und ihren 5*6,f,8-Tetrahydroderivaten, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4-Y-[l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das am carbo-

   " . cyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, und worin Y einen in eine Aminoniederal·- kylamjrogruppe überführbaren Rest bedeutet, oder in einem 5,6,7,8-Tetrahydroderivat davon Y in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen eis- und trans-Isomeren aufspaltet und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

   2. [l]Benzothieno[2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminonieder-

   j. alkylaminogruppe aufweisen, und ihre 5,6,7,8-Tetrahydroderivate. ,

   9Ö9884/1?38 " ^? "^.

   Verbindungen der Formel R_n-N- alk—R Tf I X A« . V J.1
   I .. R 2 ^RP SN ^b .

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Dlniederalkylaminogruppe oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaralkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe steht, R, einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff dar

   und R, einen gegebenenfalls sub-

   stellt, einer der Reste

   stituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R' und R' fürniedere Alkylreste, gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, R₂, und R niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest steht»

   4. Verbindungen der Formel

   909884/1738

   η—alk—iL

   -68 - 193A172

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Diniederalkylaminogruppe, eine gegebenen- , falls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholine-, N^!-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinögruppe steht, R_p und R für unsubstituierte oder in ρ-Stellung durch Chloratome, Bromatome und/ oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenylreste stehen und Rg für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht.

   Verbindungen der Formel

   HN—alk —N

   worin Ph und Ph¹ durch niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome in ρ-Stellung substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoff·*· atome trennt, steht und R₇ und Rg niedere Aikylreste heäeu ten* ■. " ■'/■■'■''' ----- -''--- ■ ■ "

   6. Verbindungen der Formel

   -N-alk-R

   R.

   v\

   -R,

   ^R2 .

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung duroh 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe steht, R, einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff darstellt, einer der Reste R und R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und der andere für einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkyl- oder Phenylrest, oder für ein Wasserstoffatom steht, R₁, und R₁. niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R^ für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest steht.

   Verbindungen der Formel

   .909884/1738

   N— alk-R

   R,

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoff-

   atom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R_q für eine Diniederalkylaminogruppe, eine gegebe-'nenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholine-, N¹-Niederalkylpiperazino- oder N¹-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, Rp und R-. für gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen,. niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome sub-' stituierte Phenylreste stehen, und R,- einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffätom bedeutet.

   8· Verbindungen der Formel

   Ph¹

   worin Ph und Ph¹ durch niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome in ρ-Stellung substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, steht und R„ und Rg niedere Alkylreste bedeuten.

   -909884/1738

   Verbindungen der Formel

   R. R -N-alk-R
   4 1 ι ο

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe steht, R. einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff darstellt, einer, der Reste R_p und R-. einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R' und R' für niedere Alkylreste, gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, Rj. einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom · bedeutet und Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylres"t oder einen gegebenenfalls substituierten Fhenylniederalkylrest steht.

   10.

   Verbindungen der Formel

   109884/1736

   worin alk einen niederen Alkylenrest, der R vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, , ' bedeutet, R für eine Diniederalkylarninogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppd oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte. Morpholino-, Thiomorpholine)-,, N¹-Niederalkylpiperazino- oder N¹-(Hydroxyniederalkyl)-plperazinogruppe steht, R₂ und R, für gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen, niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierte Phe- ;· nylreste stehen, und R^ einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

   11. Verbindungen der Formel

   Ph_x S U
   U Λ Ph¹ N —N ο \
   ^R8 HN-alk

   worin Ph und Ph¹ durch niedere Alkoxygruppen urtd/oder Halogenatome in p-Stellung substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der .die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, steht und R„ und Rg niedere Alkylreste bedeuten.

   909884/1738

   12. Verbindungen der Formel

   worin R, einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, m für 1 oder 2 steht und R einen N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest bedeutet, und R und R je einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, R₂, und

   R,- niedere Älkylreste oder Wasserstoff atome bedeuten und R^ 5 ο

   für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylnieder-* alkylrest steht.

   13, 4-(β-Diäthylaminoäthylamlno)-β,8-diphenyl-5j_!6,7,S-tetrahydro-[l3benzothieno[2,3-d]pyrimidin.. ,

   14, 4-f^/Y-DimethylaminopE^>opylamino)-6,8-diphenyl* 5i 6> 7 j, 8-t etr ahydro - [ 1 jbenzothieno [ 2,3-d ]pyrlmid.in«

   15« 4-(4-Diäthylamino-l-methyl-butylamino) ·*$, 8-diphenyl r-s^eifiS^tet^ah^dpa-El^b^nzotMeno [2, 3-d J

   16. - - 4-(ß-Diäthylaminoäthylatnino)-6,8-bis-(p-chlor- . phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro.-[llbenzothieno[2,3-ci]pyrimidin.

   ΐγ. 2^-(ß-Dimethylaminoäthyiamlno)-6,8-bis-(p-Ghlor-

   phenyl)-5,6,7_i8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin.

   18. 4 -(ß-Morpholinoäthy lamincO-e, S-diphenyl^, 6,7,8 tetrahydrotllbenzothienotS^-dlpyrimidin. ■ -

   19. 4-(^/Y-Dimethylaminopropylamino)-6_J 8-bis-(p-chlor phenyl)-5,6,7_i8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrinildin.

   20. 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[l}benzothieno[2j,3-d]pyrimidin..

   21. h-(ß-DIäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)[l]benzothieno[2,3~c

   22. 4-(7-Dlmethylaminopropylamino)-6-phenyl-8-(p-

   chlorphenyl)-5ti 6* 7j8-tetrahydroil]benzothieno [2, midiru ·

   23« ^Jl-!('Y-Dimethylaminopropylamirio)-6-(p-ohlorphenyl)-

   8-phenyl -5,6, J, 8 -t e trahydro [ 1 Iben^othieno [ 2,3 -d ] pyi*imidin.

   24. 4r(ß

   chlorphenyl)-5,6_>7*8-tetrahydro[l]benzQthieno[2,5-aipyriRiielin₍

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   25. ^-(β-Dimethylaminoäthylamino)-8-phenyl-6 -(ρ-chlorphenyl)-5ί 6,7>8-tetrahydro[1Jbenzothieno[2,3-djpyri midin.

   26. 4-(7-Dimethylaminopropylamino)-7i 7-diphenyl-5#6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin.

   27. ⁱi-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-7i7-diphenyl-5>6,7>8-tetrahydro-[lJbenzothieno[2,3~d]pyrimidin.

   28. ⁱt-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-7_J7-diphenyl-5#6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin.

   29. ²J -(β -Dime thy laminoäthylamino) -7,7-bis-(ρ-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin.

   30. 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2_J3-d]pyrimidin.

   51. Die in einem der Ansprüche 2 bis 30

   genannten Verbindungen mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form ihrer reinen Racernate.

   32. Die in einem der Ansprüche 2 bis 3I genannten Verbindungen mit mindestens einem

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   asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer reinen optischen Antipoden.

   33. Eine der in einem der Ansprüche 2 bis 32 genannten Verbindungen-in freier Form.

   34« Eine der in einem der Ansprüche 2 bis yi genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

   35. Eine der in einem der Ansprüche 2 bis 32

   genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   36 . Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

   YJ, Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 2 bis 33 und 35 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

   38. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-Y^w-6,7-dihydro- oder 4,5,6,7-tetrahydro-benzd[blthiophenen, die im Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen

   Rest enthalten und worin Ύ^Μ eine

   freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls in 5/6-

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   ■ - 77 - 193Λ172

   Stellung eine Doppelbindung aufweisenden 1-Mercapto-cyclohexan, das in 2-Stellung den Rest der Formel

   trägt, wobei Y" die oben angegebene Bedeutung hat, und das im Ring durch mindestens einen carbocyclischen

   Rest substituiert ist, intramolekular kondensiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt und/oder in erhaltenen Verbindungen Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder gegebenenfalls erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

   39· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in situ herstellt.

   ²^O. Verfahren nach Anspruch 38 und 39, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes Cyclohexanon, das in^;2-Stellung eine freie Mercaptogruppe trägt und das in einer

   der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatisehen carbocyclischen Rest substituiert ist, mit einer Verbindung der'allgemeinen Formel

   Y"-CH

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   umsetzt oder ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes 1-Halogen-cyclohexan, das in 2-Stellung den Rest der allgemeinen Formel

   Y"

   trägt und das in einer der Stellungen 3 °is 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist, mit Schwefelwasserstoff, vorzugsweise in Form seiner Salze, umsetzt oder ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y" -CH₂-C=N

   und Schwefel umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt und/oder in erhaltenen Verbindungen Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder gegebenenfalls erhaltene freie Verbindungen, in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt,

   ^:-ilt ■ " 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro- und -4,5,6,7-tetra-y hydro-benzotb!thiophene, die am carbocyclischen Ring mindesten^ eiuften aromatischen carbocyclischen

   Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze.

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   42. 2-Amino-3-earbäthoxy-5,6-bis-(p-chlorphenyl)-

   t-benzoj
   4>5>D,7-tetrahyöroiLb]thiophen in freier Form oder in Form seiner Salze.

   43· 4-Hydroxy-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidine und ihre 5#6,7#8-Tetrahydroderivate, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest tragen, in freier Form oder in Form ihrer Salze.

   44. ' 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)~5_>6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin.

   45. Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-[l]-benzothieno[2,3-älpyriinidinen oder ihren 5,6,7,8-Tetrahydroder ivaten, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4-Hydroxy-[I]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin oder einem 5#6,7*8-Tetrahydroderivat davon, das am carbocyclischen Hing mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom überführt und, wenn erwünscht, erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate auftrennt und/oder in erhaltenen Verbindungen Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder gegebenenfalls erhaltene freie

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   Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

   46. 4-Halogeno-[l]benzothieno[2_i3-d]pyrimidine und

   ihre 5,6,7/8-Tetrahydroderivate, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen.

   47· 4-Chlor-6,8-bls-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 Ibenzothieno [2,3-d Ipyrimidin.·

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