DE1933153A1 - Des-N-methyldihydroacronycin,seine verwandten Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Des-N-methyldihydroacronycin, seine verwandten Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Des-N-methyldihydroacronycin und seine Analogen, sowie ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung. Des-N-methyldihydroacronycin kann in Acronycin, ein bekanntes Antitumorinittel_/ übergeführt werden.

Zuerst wurde Acronycin aus Acronychia baueri von Lahey und·!· Mitarbeitern ,/Nature, 162, 223 (1948) und Aust, J. Sei. Res., A2 423 (1949.17 isoliert. Im Jahre 1966 fanden MacDonald und Robertson, Aust. J. Chem., j_9, 275 (1966) und Govindachari, Pai und Subramaniam, Tetrahedron, 2_2, 3245 (1966)_;daß Acronycin

folgende Struktur

OR

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hat, worin R eine Mefchoxy-Gruppe und χί^! eine Methyl-Gruppe bedeutet.

Ferner isolierten Govindachari et al IToracronycin, das sich von Acronycin dadurch unterscheidet, daß R in der vorstehenden Formel eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, Bes-ft-niethylacronycin, worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet und Des-N-methylnoracronycin» worin R eine Hydroxy-Gruppe und R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Synthese von Acronycin aus lioracronycin wurde in Aust. J. Sei. Res. A2, 622 (1949) beschrieben. Kürzlich v/urde von Svoboda und Mitarbeitern [5. Pharm. Sei,, 5j?, 758 (1966) und Lloydia, 29,, 206 (1966J₁/ gefunden, daß Acronycin eine außerordentlich starke Antitumorwirkung gegen transplantierte Tumoren bei Mäusen,besonders gegen Schionogi-Careinoia, G-1498 myelogene Leukämie, Mecca-Lymphosarcois. und X-5563 Plasmacellmyelom hat.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

OR³

Formel V

1 2 V

worin R und R Wasserstoffatome oder Cj-C« Alkylreste, R^ einen Ö-j-Ö.-Alkoxyrest oder Benzyloxyrest und ΈΓ ein Wasaerstoffatom, einen O^-O^-Alkylrest, einen Cj-G^-Alkoxyrest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Fitrogruppe oder einen Triflüormethylrest bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstel-

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lung. Der Begriff "Cj-C^-Aikylrest",, wie er hierin verwendet wird, soll sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Gruppen umfassen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n^-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Der Begriff "C-j-C.-Alkoxyrest", wie er hierin verwendet wird, soll sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Gruppen, wie sie oben definiert wurden, umfassen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec,-Butoxy und tert.-Butoxy.

Das neue Verfahren nach der Erfindung besteht in einer Folge von Umsetzungen. Zuerst wird ein 7-Alkoxy-2,2-dialkylchroman zu dem entsprechenden 6=-Halogenchroman halogeniert. Durch Aminierung des G-Halogen-T-alkoxy-^^-dialkylehrotnans mit einem Alkaliamid in flüssigem Ammoniak wird das 5-Amino-7-alkoxy-2,2-dialkylchroman statt der erwarteten 6-Amino-Verbindung erhalten.' Die Kondensation des 5-Aminoern onans mit einer o-Halogenbenzoesäure unter den Bedingungen der JouraaE-Ullmann-Reaktion liefert ein 5-(2-Carboxyanilino)-7-aikoxy-2,2-dialkylchroman. Wenn diese Verbindung in Gegenwart von Polyphosphorsäure erwärmt wirdp entsteht durch intramolekulare Zyklisierung das gewünschte Des-N-methyldihydroacronycin.

Wenn als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens 7-Kethoxy~2,2-dimethylchroaan verwendet, wird, ergibt die Halogenierung und Aminierung 5-Affiino-7-methoxy-2,2-dimethylchΓoman. Durch Kondensation dieses Aminderivats mit einer o-Halogenbenzoesäure und anschließende Zyklisierung in Gegenwart von PcIyphosphorsäure erhält man Des-ii-sethyldihydroacronycin.

Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 7-Alicoxy-2,2-dialkylchromane der Formel

BAD ORJQJNAL 009809/1721

Formel I

1 ? "⁷I

worin H , R und IV wie oben definiert sind. Der Begriff AIkoxyreat umfaßt die Benzyloxy-Gruppe sowie Cj-C.-Alkoxyreste, wie sie oben definiert wurden. _Λ

Dae als Ausgangsstoff verwendete Chroman (I) wird aus einem 7-Hydroxy-2_f2-dialkyl-4-chromanon hergestellt, das nach der Methode von Masateru Miyano und Masanao Matsui, Bull. Chem. Sog« Japan_T 21» 397-402 (1958) erhalten werden kann. Nach dieser Methode wird Resorcin mit einer geeignet substituierten Acrylsäure zu einem substituierten Chromanon der Formel

1 2
umgesetzt, worin R und R wie oben definiert sind.

Durch Veretherung nach einer der Methoden, die zur Herstellung von Phenoläthern üblich sind, erhält nan das entsprechende ■7-Alkoxy-2,2-dialkyl-4-chromanon. Beispielsweise wird das 7-Hydroxy-4-chronanon mit einera Alkylhalogenid, z.B. Methyljodidj.oder einem. Benzy!halogenid, z.B. Benzylchlorid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rückfluß in einem Lösungsmittel _f wie Aceton, su dem entsprechenden Äther des 4-Chromanons umgesetzt» Das 7-Hydrcxy-4-ehronanon kann auch durch Umsetzung mit einem Diasöalkan, ζ.Ξ· Diasomethan oder Diazoäthan, in einem

BAD

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geeigneten Lösungsmittel veräthert werden. Eine weitere Methode zur Verätherung des 4-Ohromanona ist die Umsetzung des Phenols mit einem Schwefelsäu,redialkylester in Gegenwart von Natriumhydroxyd.

Das so erhaltene 7-Alkoxy-2,2-dlalkyl-4-chromanon kann nach zwei Methoden in das entsprechende Ghroman übergeführt werden. Nach der ersten Methode wird das 4-Chromanon mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther unter Rückfluß zu dem entsprechenden 4-Chromanol umgesetzt._Das 4-Chromanol wird in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Pyridin in Benzol unter Rückfluß zu einem 7-Alkoxy-2,2-dialkyl-2H-chromen dehydratisiert, Durch katalytisch^ Hydrierung des Chromens wird das Ghroman erhalten. Die Hydrierung kann in Äthanol unter einem Wasserstoffdruck von ,2,8 atü (40 p.s.i.g) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt werden.

Alternativ kann das .Chroman aus dem 7-Alkoxy-2,2-dialkyl-4-chromanon direkt durch Hydrierung unter hohem Druck und bei hoher Temperatur in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators hergestellt werden. Die Hydrierung kann in einem Hochdruck-Schüttelautoklaven unter einem Wasserstoffdruck von etwa 140 bis etwa 280 atü (2000 bis 4000 p.s.i.g.) bei einer Temperatur von etwa 200 bis etwa 300° C erfolgen. Unter diesen Bedingungen für Temperatur und Druck erfolgt die Reduktion zum Chroman innerhalb 3 Stunden. Bei Bedarf kann die Hydrierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es können aber auch Lösungsmittel, wie Dioxan und Äthanol, die mit dem Kupferchromit-Katalysator und den Hydrierungsbedingungen verträglich sind, verwendet werden. Die Hochdrucktechnik und der Kupferchromit-Katalysator, die bei dieser einstufigen Reduktion angewandt werden, sind von Homer B. Adkins, 'Reaction of Hydrogen with Organic Compounds over Copper Chromium Oxide and Niokel

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- &■■-

Catalysts", University of Wisconsin Press, 1937 beschrieben worden,

Ea wird darauf hingewiesen, da3 die einstufige Hochdruekiaethode zur Herstellung de3 Ghroinans nicht angewandt werden kann, •2.

wenn R einen Benzyloxyrest bedeutet, da die beschriebenen Hydrierungsbedingungen zur O-Debenzylierung in Stellung 7 führen,

Wie erwähnt, besteht die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung von JDes-JM-sethyldihydroacronyoin und dessen Analogen in der Halogenierung eines Ghrornans (I) zu einem 6-Halogenchromen (II).

Formel I

Formel II

12 3

In den vorstehenden Formeln sind R , R und R wie oben definiert und X bedeutet Chlor oder Brom. Die Halogenierung wird vorzugsweise mit Chlor oder Brom bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -5 und etwa 30° C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.3. von Chloroform, ÄthylendiChlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Wenn Chlor al3 Halogenierungsmittel verwendet wird, wird durch eine Lösung des Chromans bei Raumtemperatur langsam Cnlorgas geleitet. Wenn Brom als Halogenierungsmittel verwendet wird, wird eine Lösung von Brom in einem der angegebenen Lösungsmittel tropfenweise zu einer / Lösung des Chromana, vorzugsweise in demselben-Lösungsmittel, zugegeben. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine

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Lösung von Brom in (Petrachlorkohlenstoff auf 0 G gekühlt-und langsam durch tropfenweise Zugabe zu einer gekühlten (0° 0) Lösung des Chromans in Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt wird durch bekannte Maßnahmen isoliert. Das Produkt wird im allgemeinen durch Destillation gereinigt.

Daa so erhaltene G-Halogench-roman wird mit einem Alkaliamid in flüssigem Ammoniak sur Umsetzung gebracht. Dabei entsteht unter Entfernung des 6-Halogensubstituenten und Aminierung in Stellung 5 ein 5-Amiηochroman entsprechend folgendem Reaktions-Bchema
,3

Formel II

Formel III

1 2

worin R , E ,

^ und X wie oben definiert sind. Natriumamid und Kaliumamid in flüssigen Ammoniak sind besonders wirksame Amini^rungsiEittel.^Xach einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung, des 5-Aninochromans wird liatriumaniiä mit dem 6-Balogenchroman in flüssigem Amrnor.ia!: zu der S-Amino-Verbindung als den einzigeii-aininierten Produkt umgesetzt. Die Aminierung wird gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -75 und -33°. 0 durchgeführt und ist in der Regel nach 3 bis 4- Stunden beendet.

Die oben beschriebene Aminierungsnetliode ist für das erfindungsgemäße Verfahren besonders vorteilhaft, da bei anderen Methoden

BAD ORIGINAL

-„•-V's

009809/. 1 72 1

zur Einführung des Aminosubstituenten in das Chromansystem Stellungaisomere gebildet werden, die für die Herstellung vom Des-N-methyldihydroacronycin nicht geeignet sind.

Die 5-Aminochromane und ihre pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salze sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung von Acronycin und seinen Analogen, .sondern auch als milde Zentralnervensystem-Depressiva für Warmblüter vorteil-^ haft. .

Die neuen 6-Chlor- und 6-Bromchromane nach der Erfindung sind als synthetische Vorläufer für die 5-Aminochromane besonders wertvoll. Als solche sind sie Schlüsselverbindungen des neuen Verfahrens zur Herstellung von Acronycin und dessen Analogen nach der Erfindung.

Die Umsetzung des 5-Aminochromans (ill) unter den Bedingungen der Jourdan-Ullmann-Reaktion mit einer o-Halogenbenzoesäure in Gegenwart von Kupferpulver ergibt 5-(2-0arboxyanilino)"chromane der Pormel

. H . . . Formel IV

worin R , R , R^ und W wie oben definiert sind. Die für diese Verfahrensstufe erforderlichen Ilalogenbenzoesäuren stehen ent-

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BAD ORIGINAL

weder als Handelaprodukte zur Verfügung oder lassen sich leicht nach bekannten Verfahren erhalten. 2-Brombenzoesäure, 2-Chlor-5-fluor-benzoesäure, 2-Brom-4-methylbenzoesäure, 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure, Z-Brom-S-trifluormethylbenzoesäure, 2-Jod-5-äthylbenzoesäure und 2-Brom-4-methoxybenzoesäure sind Beispiele für die o-Halogenbenzoesäuren, die für die erfindungsgemäßen Zwecke zur Herstellung der entsprechenden 5-(2-Carboxyanilino)chromane geeignet sind.

Die Herstellung der gewünschten 5-(2-Carboxyanilino)chromane erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Äther, z.B. Diäthyläther, Dipropyläther, Dioxan -oder Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, η-Amylalkohol oder Isoamylalkohol, und andere inerte Lösungsmittel, die üblicherweise bei der Ullmann-Reaktion verwendet werden, können für diesen Zweck eingesetzt werden. Als Reaktionstemperatur wird zweckmäßig die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels angewandt. Als Katalysator werden verschiedene Formen von fein verteiltem Kupfer oder Cuprosalz angewandt. Zur Erzielung bester Ergeb-'nisse wird ferner die Reaktionsmischung zweckmäßigerweise mit einem Halogenwasserstoffakzeptor versetzt. Die Reaktionsbedingungen für die Ullmann-Reaktion sind ausführlicher in R. M. Acheson, Acridine, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers, Inc., New York, 1956 beschrieben.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der 5-(2-Carboxyanilino)ehromane (IV) wird η-Amylalkohol als Lösungsmittel verwendet und die Umsetzung wird bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von schwammigem Kupfer mit überschüssigem Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoffakzeptor durchgeführt. Durch Zusatz von kleinen Mengen Cupri-carbonat zu der Reaktionsmiachung wird die Ausbeute an 5-(2-Carboxyanilino)chroman offenbar erhöht. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in etwa 48 Stunden

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durchgeführt, befriedigende Ausbeuten können jedoch auch mit längeren oder kürzeren Reaktionszeiten erzielt werden.

Das 5-(2-0arboxyanilino)chroman v/ird von der lieaktionsmischung durch übliche Maßnahmen abgetrennt und wird vorteilhafterweise ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Reaktionafolge eingesetzt..

Das 5-(2-Carboxyanilino)chromän wird durch intramolekulare Zykliaierung entsprechend folgender Gleichung in ein Pyranoacridinon übergeführt.

Formel IV

Formel 7

Die Zyklisierung erfolgt durch Erv/ärmen des 5-(2-Carboxyanilino)-chromans unter sauren Bedingungen auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150° C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform v/ird das 5-(2-Carboxyanilino)chroraan durch 2 Stunden langes Erwärmen , mit Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 50 bis 150 C in das 6-Alkoxy-3i3-dialkyl-2,3-dihydro-7(12H)-1H-pyrano-/j>,3-jC^-acridinon übergeführt. )

12 ¹^ a

Wenn R und R* Methylreste, R^ eine Methoxy-Gruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom bedeuten, ist die Verbindung der Formel V Des-N-methyldihydroacronycin, das folgendermaßen in Acronycin

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übergeführt werden kann: Iies-K-niethyläihydroacronycin wird dureh Umsetzung mit Methyljodid in Aceton unter Rückfluß in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat entsprechend den Angaben von R.D.Brown und Mitarbeiter, Australian J. Sei. Research, A2_, 622 (1949) zu Dihydroacronycin alkyliert. Die 0-Demethylierung in Stellung 6 von Dihydroacronycin durch Erwärmen des Hydrochloridsiijzes von Dihydroacronycin ergibt Nordihydroacronycin. Die Umsetzung von iioräihydroacronycin mit 2,3-Dichlor-5f6-dicyanchinon (I)Di) in Toluol unter Rückfluß liefert Noracronycin wie in der Patentanmeldung P 17 70 898.4 der gleichen Anmelderin von 17. Juli 1968 beschrieben ist. Bei Behandlung von Noracronycin mit Dimethylsulfat in Aceton unter Rückfluß erfolgt- O-Jiethyliening der ß-Hydroxyl-Grupp.e unter Bildung von Acronycin«

Wenn R und R andere Gruppen als >Ie thy !-Gruppen, oder wenn R' eine andere Gruppe als eine Xerhoxy-Gruppe darstellt oder wenn R ein anderer Rest als ein «saserstoffatom ist, kann die Verbindung V durch die gleiche Folge von Umsetzungen in die entsprechenden Analogen von Acronycir. "hergeführt werden« Das erfindungsgemäße Verfahren stellt daher eine wertvolle Methode zur Herstellung von Analogen des bekannten Antitumor-Mittels Aoronycin, sowie von Acronycin selbst dar.

Die neuen 5-(2-Carboxyanilino)chroEane sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Pyranoacridinone nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.· Die Pyranoacridinone der Formel V sind zusätzlich zu ihrer Brauchbarkeit für die Herstellung von Acronycin und dessen Analogen vorteilhafte Zwischenprodukte zur Herstellung von Anthrachinon-Küpenfarbstoffen. Beispielsweise können die Pyranoacridinone mit Phthalsäureanhydrid unter milden i*rledel*-erafts-Bedingungen zu den 2-Garboxybenzoyl-Deriva- ■ tenUteon&ensiert werden, welche in Gegenwart eines sauren Kata-

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lysators, z.B. von Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, zu den acridinonsubstituierten Anthraohinonen zyklisiert werden können.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Herstellung von Ausgangsstoffen 7-MethOxy-2,2-dimethyl-4-chromanon

100 g 7-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon werden 4 Stunden mit 150 ml Methyljodid in 1 Liter Aceton in Gegenwart von 75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rückfluß erwärmt. Nach Filtrieren der Reaktionsmischung und Eindampfen des Piltrats im . Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der "bei der Umsetzung gebildetes 7-Kethoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon enthält. Der Rückstand wird mit 1000 ml Äther extrahiert und der Extrakt wird mit 250 ml 2n Katriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man kristallines 7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon mit einem Schmelzpunkt von etwa 82° C.

Analyse:.	G	69,88 H 6,84
ber. :	C	70,08 H 6,94
gef,:
Methode A	2,	2-dimethyl-2H-chromen
7-Methoxy-

Eine Lösung von 90 g 7-Methoxy-2,2-dimethy1-4-chromanon in 1 wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 26 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 mlwasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmiechung wird über.Nacht bei Rückfluß-r

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r 1) -

temperatur gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird vorsichtig Äthylacetat zugegeben, bi3 die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dann werden langsam 500 ml Wasser zugefügt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 85 g 7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanol als viskoses Öl erhalten werden. Das so erhaltene 4-Chromanol wird in 500 ml Benzol gelöst und die Lösung wird zu einer Mischung aus 42 ml Phosphoroxychlorid, 250 ml Pyridin und 300 ml Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 85° C erwärmt, in Eis/Wasser gegossen und mit 800 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 200 ml 6n Salzsäure, 500 ml 10 $iger. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet undyeingedampft. Man erhält 67 g 7-Methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen als farbloses Öl. Siedepunkt 85-88° C/0,5 mm Hg; n^5 1,5541.

Analyse:

ber.: 0 75,76 H 7,42
gef.: C 75,97 H 7,37

7-Methoxy-2,2-dimethylchroman

48 g 7-Methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen werden in 150 ml Äthanol gelöst und· über 10 g Raney-Nickel-Katalysator unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 3,5 kg/cm (50 p.s.i.) bei einer Temperatur von etwa 25° C hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist in 1 Stunde beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird, das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch 7-Methoxy-2,2-dimethylchroman als Öl erhalten wird. Die Vakuumdestillation des Öls ergibt 40 g gereinigtes Produkt. Siedepunkt 72° C/0,3 mm Hg.

Methode B

7-Methoxy-2,2-dimethylohroman

80 g 7-Methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon und 35 g· Kupferehromit-

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Hydrierungskatalysator werden in einen 500 ml Hochdruckschüttelaut oklaven gegeben, der nach der Beschickung mit Wasserstoffgas auf einen Druck Von 210 kg/cm (3000 p.s.i.) gebracht wird. Der Autoklav und sein Inhalt werden auf 200° G erwärmt und 45 Minuten unter ständigen Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird der Autoklav auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, entspannt und geöffnet. Das Rohprodukt und der Katalysator werden mit 200 ml Äthanol aus dem Autoklaven herausgewaschen. Nach Abfiltrieren des Katalysa-tors wird das ?iltrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck von Äthanol befreit. Durch Destillation des Rückstands im Vakuum erhält man 50 g gereinigtes 7-Methoxy-2,2-dimethylchroman, Siedepunkt 72° C/0,3 mm Kg;

45 1	,53	ρ	1	2.	e	74	,96	1	H	8,	38
Analyse	• •				75	,07		H	8,	40
ber.	•		C		1
ge f.	• ■		0
B e i s	i

Herstellung von 6-Brom-7-methoxy-2,2-dimethylchromaTi

Eine lösung von 20,8 g Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird langsara bei einer Temperatur von etwa 0° G unter Rühren zu einer Lösung von 25 g 7-Methoxy-2,2-diüiethylchroman in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 25° C stehen gelassen und anschliessend mit 200 ml 20 foiger wässriger Natriumcarbonat lösung gewaschen. Die gewaschene Reaktionsmischung wird getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Vakuumdestillation des Öls erhält man 33 g ö-Brom^-methoxy^ja-dimethylehroman, Siedepunkt 104° 0/0,3 mm Hg. Das destillierte Öl wird beim Stehen fest und schmilzt bei etwa 39-41° C.
Analyse;

'ber.: Br 29,47
gef. : Br 29,74 . ■" \ ■

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Herstellung von 5-ATnino-7~methoxy-2_t2-dimeth.ylchroman

75,4 g 6-Brom-7-tnethoxy-2,2-dimethylcliroiiian werden 4 Stunden mit 25 g Hatriumamid in 750 ml flüssigem Ammoniak gerührt. Man versetzt die Reaktionsniisellung zur Zersetzung des Natriumamids anteilweise mit 34 g festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen« Nach Zugabe von 1 1 Benzol zu.dem Rückstand wird zur Entfernung von restlichem Ammoniak im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 1 Äther extrahiert. In den. Extrakt wird gasförmiger Chlorwasserstoff zur Abscheidung des Hydrochloride von 5-Amino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman eingeleitet. Das abgeschiedene Salz wird abfiltriert und aus Äthanol/Xther zu 40 g farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 255-258°- G umkristallisiert. Durch Umsetzung des Salzes mit wäßriger Natriumhydroxydlösung wird 5-Araino-7-methoxy-2,2-dimethyIchroman als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 67-68° 0 nach Umkristallisieren aus Hexan erhalten.

Analyse;

ber.: N 6,76
gef.: K 6,98

Herstellung von Des-ft-isethyldihydroaeror.ycin

Eine Mischung von 38 g S-38 g'o-Jodbenzoesäure, 13 g Kaliumcarbonat, 9 g schwammigem Kupfer und 3,2 g Kupfercarbonat in einem Liter η-Amy!alkohol wird unter Rühren 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmiöchung wird abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Der η-Amylalkohol wird durch "Wasserdampfdestillation entfernt. Die verbleibende Mischung wurde heiß filtriert, abgekühlt und zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther gewäs chen. Die wäSrige His chung wird mi t 150 ml 6n SaI ζa äur e angesäuert und mit 600 ml Chloroform extrahiert. Der GhIoroformextrakt wird getrocknet und im Vakuum zu rohem 5-(2-Garb-

BAD ORIGINAL 00 980 9/17 2 1

oxyanilino)-7-methoxy-2,2-dimetbylchroman als braunem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Polyphosphorsäure 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 90° C erwärmt und dann auf gestoßenes Eis gegossen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Des-N-methyldihydroacronycin wird dreimal aus Aceton umkristallisiert, wodurch 3,5 g blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 297-299° C erhalten werden.

Analyse s	C	73	,77	H	6	,19	W	4,	53
ber. :	C	74	,06	H	6	,19	K	4,	57.
gef. :

Das Infrarot-, Ultraviolett- und Kernresonanzspektrum stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 7-Äthoxy-2-äthyl-2-methylchroman mit Brom- 6-Brom-7-äthoxy-2-äthyl-2-methylchroman erhalten. Die Aminierung des 6-Brom-Derivats mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak liefert 5-Amino-7-äthoxy-2-äthyl-2-methylchroman, das bei Kondensation mit 2-Brom-5-nitrobenzoesäure 5-(4-Nitro-2-carboxyanilino)-7-äthoxy-2-äthyl-2-methylchroman ergibt. Durch Erwärmen des Anilino-Derivats in Gegenwart von Polyphosphorsäure wird 6-Äthoxy-3-äthyl-3-methyl-2,3-dihydro-10-nitro-7(12H)-1H-pyrano-/2,3-_<p7-acridinon erhalten.

B e i 3 ν i e 1 3

llach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 7-Methoxy-2,2-diäthylchroman mit Brom 6-Brom-7-methoxy-2,2-diäthylehroman hergestellt* Die Aminierung des 6-Brom-Derivats mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak liefert 5-Amino-7-methoxy- .■

009809/172T

2,2-diäthyIchroman, dessen Kondensation mit 5-Chlor-2-jodbenzoesäure zu 5-(4-Chlor-2-carboxyanilino)-7-methoxy-2,2-diäthylchroman führt. Durch Srv/ärmen des Anilino-Derivats in Gegenwart von Polyphosphorsäure erhält man 6-Methoxy-IO-chlor-3,3-diäthyl-2,3-dihydro-7(12H)-iH-pyrano/2,3-c7-acridinon.

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   1 2
   worin R und R Viaäserstoff atome oder Cj-C.-Alkylreate., R^ einen G^-C.-Alkoxyre3t oder Benzyioxyrest und R einen C-j-C.-Alkylrest, einen Cj-C.-Alkoxyrest, ein Wasserstoffatom, eine Nitro-Gruppe, ein Fluoratom, ein ChIoral;öm, ein Bromatom oder einen Trifluormethylrest bedeuten.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Des-2J-methyldihydroacronycin.
3. 3. Verbindungen der Formel

   Z t

   1 2
   worin R und R Wag3eratoffatome oder Cj-CL-Alkylreete,

   R* einen C-j-O^-Alkoxyreat oder einen Benzyioxyrest, X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom und Z »in Wasserstoffatom, eine Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

   009809/1721

   ftf * · » t

   - 19 -

   COOH

   worin IT ein Wasserstoffaton, einen Cj-Q.-Alkylrest, einen Cj-C.-Alkoxyrest, ein Flu orators, ein eiiloratorn, ein BroraatOQ, eine Nitro-Gruppe oder einen l'rifluoniiethylrest darstellt, mit der Maßgabe, äa3 X einChloratom oder ein Bromatorn ist, wenn 2 ein Wasserst of fat ora bedeutet, und daß Z

   eine Aiiiiiio-Gruppe oder eiue Gruppe

   COCIi

   darstellt, wenn X ein Wasserstoffaton bedeutet, nut der Maßgabe, daß einer der Reste X oder Z ein '.,'asserstoffatom sein muß, bedeuten. ' ' "" - ' '
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der .-Formel V, dadurch gekennzeichnet, daS man., " "' (a) ein Chroiaan der Pox'sel

   ■ -ΛίΟΓάη. R ■;und H² Wasaerstoffatonie oder C^-G^^Alkylreste und R^ einen Cj-C^-Alkoxyrest oder einen Benzyloxyrest

   0 0 9 8 -Q -9 / 1 72 1

   BAD ORIGINAL

   . - 20 -

   bedeuten, zu einem 6-Halogenchroman der Formel

   Formel II

   12
   worin X Chlor oder Brom bedeutet und R , R und

   oben definiert sind, halogeniert,

   (b) das 6-Halogenchroman mit einemAlkaliamid in flüssigem Ammoniak zu einem 6-Aminochroman der Formel

   Formel III

   12 "5
   worin R , R und R^ wie oben definiert sind, aminiert,

   (c) das 5-Aminoehroman durch Erwärmen mit einer o-Halogenbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über etwa 75° 0 in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators in ein 5-(2-Carboxyanilino)-chroman der Formel

   Formel IV

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   1 O ' *X A

   worin R , R und R wie oben definiert sind, und R ein Wasserstoffatom, einen C-i-C.-Alkylrest, einen G₁-O,-Alkoxyreat, eine.. Nitro-Gruppe, ein Fluoratom, ein Chlor-' atom, ein Bromatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet, überführt und

   (d) durch Erwärmen des 5-(2-Carboxyanilino)ehromans in Gegen- - wart von Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150° 0 das gewünschte Produkt der Formel V erzeugt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Verfahrensstufe, daß man das 6-Halogenchroman mit einem Alkaliamid¹ in flüssigem Ammoniak zu einem 5-Aminochroman aminiert.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Verfahrensstufe, daß man das 5-Aminochroman durch Erwärmen mit einer o-Halogenbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über etwa 75° 0 in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators in ein 5-(2-Carboxyanilino)chroman überführt.

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