DE1929921A1

DE1929921A1 - Neue 1-Alyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsaeureester sowie deren Saeureadditionssalze und quaternaere Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1929921A1
Application number: DE19691929921
Authority: DE
Inventors: Walther Dr Gerhard; Huebner Dr Hans-Hugo; Wick Dr Helmut; Zeile Dr Karl; Stockhaus Dr Klaus
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-06-25
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1970-01-02
Also published as: AT287711B; BE735141A; BR6910094D0; US3627775A; ES374408A1; GB1257960A; NL6909425A; IL32469A0; ES368698A1; ES374407A1; FR2014218A1; CH513164A

Description

Case 1/321
We/ER

Dr. F Zumetein »en. - Dr. E. A·⁹·? Dr.lt Koenlg.berger - Dip«. Phy·· »· Holzhauer

Dr. F. Zumstain |un.

Patentanwalt«

8 Mönchen 2. BräuhouMtraße 4/IU

. C. p. BOEHRINGER SOHIi, Ingelheim/Hh

Neue 1-Alkyl-1,2,5, ö-tetrahydro^-pyridylmethyl-carbonsäureester sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen

Die Erfindung betrifft neue l-Alkyl-l,2,5,6-tetrahydro~3· pyridylmethyl-carbonsäureester der allgemeinen Formel

1 A

CH₉ -O-C-C- IU

^R4 '

UJ

909881/1709

2 -

sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

In dieser Formel bedeuten;

R-, einen gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 2-10 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkenylrest mit 2 --3 Kohlenstoffatomen, einen

* Alkinylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest,

Rg Wasserstoff, Methyl, die Hydroxygruppe oder ein Chloratom,

R, Wasserstoff, den Phenyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5-6 Kohlenstoffatomen oder R₂ und R* zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatisehen Ring und R/. einen Phenylrest, wobei, wenn R_x und R, je einen Phenylring darstellen, diese Ringe gegebenenfalls in o-Stellung zur Verknüpfungsstelle mit dem OC-C-Atom der Essigsäure durch eine direkte Bindung oder über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind.

I.

Die neuen Verbindungen lassen sich darstellen

a) durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel

- X

^Rl 909881/1709 _ ₃ „

1929S21

worin R-. die oben angeführte Bedeutung besitzt und X die Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^K2 \ I!

R₃-G-C-Y III

^S4

worin Rp₅ R·* und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Y die Hydroxy« oder eine Alkoxygruppe oder ein Metall bedeutet bzw_o einem anderen zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Verbindung nach an sich bekannten Verfahr en ₉ wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie„ Band XEE, Seite 508 ff (1952) beschrieben sind,
b) durch Alkylierung eines Esters der allgemeinen Formel

ί? A

O - c - C — IU

LJ

^R4

worin Rp₅ IU raaä R, die -oben angegebene Bedeutung be~ sitzen, am Stickstoffatom äes Tetrahyäropyridinringee nach an sieh "bekannten Terfahren, wi@ si© beispielsweise in Houben-Weyl, Methoäen öer (^anisohen Glaemies Band XI/1

09881/1709

Seite 3 ff (1957) angeführt sind.

Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können anschließend nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze oder die quaternären Ammoniumverbindungen überführt werden.

Die Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines üblichen Veresterungsmittels, beispielsweise eines Acylhalogenids oder -anhydride oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III; als besonders geeignet hat sich ferner die Umsetzung eines Säureesters der Formel III (Y = O-Alkyl) mit einem Carbinol der Formel II (X = OH) erwiesen.

Die beim Verfahren a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalle neu; sie können beispielsweise hergestellt werden durch Alkylierung eines Z^jSie-Tetrahydropyridln-^-carboneäüreaikylesters am Stickstoffatom und anschließender Reduktion de* Esters bei-* spielsweise· mit iifiaiumaluminlumhydrid oder durch Reduktion eines quarbären Pyridylcarbinols der Formel

^^^^ "* ^{w 0H}

I₊ I Hal "

Rn

98 8 1/1*öSr"-^"ife'^-ii-

worin it-, die oben angeführte Bedeutung besitzt, mittels Natriumborhydrid„

Die Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann nach allen üblichen "ethcden der Substitution eines Wasserstoff atoms, das mit einem .Stickstoffatom verbunden ist ₅ in an sich bekannter Weise durchgeführt werder>„

3g kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I? mit einem Alky!halogenid in üblicher V/eise in die am Stickstoffatom substituierte Verbindung überführen,, Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen durch Lmsetsung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel IV mit einem Aide= hyü in Gegenwart von Ameisensäure„

Auch bei den nach Verfahren b) als Ausgangstoffe eiagesetzen 1_S2₉ 5₉6°Setrahydro='3^c-pyridylmethylcarbonsä'areestern der allgemeinen Formel IV handelt es sich um neue Verbindungen; sie können beispielsweise erhalten werden durch Um-= esterung dos l_p2₉5₉6~Ietrahydro«3-pyridylmethylalkohols mit einem Ester, vorzugsweise dem Methylester₈ der gewünschten Säure der allgemeinen Formel III (Y = OH)»

Gewünschtenfalls können die Endprodukte der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammo niumverbindungen überführt werden. Für diese umsetzung kom men solche Säuren infrage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren,

- 6 -399931/1709

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Zitronensäure, V/einsäure, Puraarsäure, Haieinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Methansulfonsäure, Bern steinsäure

Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbiuclangeu kann erfolgen durch die Umsetzung einer Verbindung der For::,.;-! "... mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindun^en, beispielsweise nit'Alkyl- oder Aralkylhalogenid<ü octr cn!.; einem Dialkylsulfat»

liach den oben geschilderten Verfahren können z_o 3_O u.ie folgenden Verbindungen., vorzugsweise in i?orra ihrer Jäure« additioHSBSilze oder qua ternär en Amcioniuicsalze, hergestellt Werdens

1-Äthyl-1 j 2, 5, ö-tetrahydro-S-pyridyliaethjl-bensilsäureester, 1-n-Propyl-1,2,5»6~tetrahydro-3^epyridylmethyl-benzilsäureeeter, 1-Isopropyl«·!, 2,5,6-tetrahydro->3-pyridylmettiylbenzilsäureester, l-n-Butyl-l,2,5»6~tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester, l-n-Amyl
pyridylmethyl-benzilsäureester, l-

dro-3-pyridylraethyl«benzilsäureester, 1-n-Hexyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyriäylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Heptyll,2,5i6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäurees1;er, 1-n-Octyl-1,2,5,e-tetrahydro^-pyridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Nonyl-l,2,5 ₁ e-tetrahyaro.^-pyridylmethyl-benzilsaureester, 1-n-De oyl-l,2,5,6-tβtrahydro-3-pyridylmethyl-benzii-

- 7 -909181/1709

/-V: SADOBJGINAL*

säureester, l-ß-(Cyanoäthyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester, l-ß-(Methoxyäthyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester, 1-Cyclopropyl-1,2,5,6-tetrahydro~3-pyridylmethyl-benzilsäureester,1-Allyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester', l-(3-Chlor-allyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester, 1-Propargyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester, 1-Phenyläthyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-ben zi—lsäureester, 1-Äthyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridy!methyl- « -cyclopentyl- cc -phenylessigsäureester, 1-Äthyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethylot -cyclohexyl- et -phenylessigsäureester, 1-Äthyl-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-l'-phenyl-cyclopentan-carbonsäureester, 1-Äthyl-l,2,5,6-tetrahydro-3~pyridylmethylhexahydro-bQEilsäureester.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen weisen starke pharmakologische, insbesondere spasmolytische und zentral'sedierende Eigenschaften auf. Sie besitzen nicht nur die gleiche Wirkungsstärke wie das bekannte Spasmolytikum AfROPIN, sondern verkörpern einen neuen Typ des Spasmolytikums, da die für solche Substanzen bisher als unabdingbar angesehenen Begleiterscheinungen wie Mydriasis, Tachycardie und, teilweise auch Sekre-r tionshemmung.praktisch gänzlich fehlen. Hervorzuheben ist insbesondere die" außerordentlich. günstige RelaMon, zwischen der erwünschten spasmolytischen Wirkung der der unerwünsch-

90988 1/1.7Q9. ,'. ......

ten mydriatischen Nebenwirkung.

Lacrimation und Salivation blieben im Tierversuch in den angewandten Dosen ebenfalls unbeeinflußt. Da auch keine Tachycardia beobachtet wurde, und bei einigen der neuen Verbindungen auch die aagensaftsekretionshemmende Wirkung des ÄTROPINS praktisch vollständig fehlt, sind, bei den erfindungsgemäSen Verbindungen alle unerwünschten Nebenwirkungen des ATROPINS nahezu ausgeschaltet.

Als besonders wirksam haben sich diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, worin R^ eine Alkylgruppe mit 2 » 6 Kohlenstoffatomen.oder die Allylgruppe, R« die Hydroxygruppe und FU und R^ Phenylrsste bedeuten.

Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel X werden 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis-5 mg/Dosis vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Phan»- zeutika, wie Hypnotika oder Tranquilizern zur Anwendung gelangen. Sie lassen sich in allen pharmazeutischen Zubereitungsformen anwenden und können beispielsweise in Pillen, Tabletten, Dragees, Salben, Suppositories» Lö-

■,■■.■■■■."■ . '■■■ - 9 -

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8AD QRiGWAL

sungen und Injektionslösungen eingearbeitet werden«

Die folgenden Beispiele dienen zur näher.en Erläuterung der Erfindung?

Beispl_el_l

6-=tetrahydro-=3-pyridylmethyl-=benzil-

g_g-ure.eg_t_er (nach Verfahren a) _

19>7 g (O₅IO MoI) 1-n-Hexyl-1,2,5,6-tetrabydro--5-pyridylcarbinol und 26,6 g (0,11 Mol) Benzilsäuremethylester wer·= den nacheinander bei 80 C in 100 ml absolutem n-Heptan gelöst» wach Zugabe von 1 nl Ka-Iiethylatlösung (4?β g Na in 100 ml Methanol) wird das Gemisch 2 Stunden unter Rück-= flufi erhitzt und das abgespaltene Methanol in einen Wasserabscheider aufgefangen., Nach Beendigung der Umesterung wird die etwa 80⁰O warms Lösung über Aktivkohle filtriert und im Wass erstrahl vakuum eingeengt <, Ausbeute an Bass 37 g 73 % dc Thο (au® Isopropyläthsr) ° rom. Fp₀= 57 - 58⁰Oo Hydrobroraid (aus Alkohol)! Fp, ~ 135 O₀ Methansulfonst (aus Alkohol)? Pp. = 141 - 14??⁰C BroEM&thjlmti Fp₃ 205 - 206⁰Go

wird ivie folgt erhalten:

- 10 -

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Mo

a) 22,5 g (0,1 KoI) 1-n-Hexyl-i,2., 5,6-tetrahydronicotinsäuremethylester vorn Kp 0,01 - 90 - 95°C- werden innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung· von 2,1 g (O₅055 Mol) LiAIu₄ in 200 ml absolutem Äther getropfte Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß •wird abgekühlt, mit 10 mi V/asser vorsichtig zersetzt und eine i^eitere Stunde turbinierto Die AtherlösuKR ν-Ί^α filtriert j der Rückstand mehrmals mit -kleinen Ätlierpor tionen nachgewseehen und das- FiI"Grat zum Schluß isL Vakuum bei, aai., 40^uG eingeengte Der aarupöse Ruckstand wird im HoGhvaktimß destilliert _a Kaa erLält Ce.c 1-ii-Hesyl-l, 2, 5»6" üetrah^ciro'»3-py:;.idylt-earl)isiol a2 & ■■^r^.lcr.ss öl ^oia 7--j:.. _c ^ 115 =--■ 120°ί?_β in einer Äusüaute •ψοη 16 j 5 g - 84 ^ g. TIi ο

a) 1OS s 12 g ilHol) 3°-PYrj,^'i2?«iÄ^c^rciaol ü-icl Π ρ .13 g. (1,05- Hol) n-Kexylbromid werden in 400 najletbasol gelöst und 3 Sage is <?Αΐϊ$Μ--§:<£3£ι1α&3$~ύΘΏ Gefäß auf 6C⁰J GL-wärmt₀ In die mit 2...'· Liter Methanol ^eraüaSöe lösiiD.g werden unter Rühren.innerhalb' von-50 Minuten Bei 15⁰C portionsweise 62₉4 g (I»65'Mol) XiaBH eingetragen_o- Me Reaktionslösung wird 75 Minuten gerührt und anschließend, bei einer Badtemperatür von 60⁰C im Vakuum eingeengt» Den Rückstand verteilt man zwisohen 1,5 Liter Äther und 550 ml Viasser und schüttelt die wäßrige Phase nochmals mit 500 ml Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden über Kohle filtriert und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Na₂SO. unter vermin dertem Druck eingeengt. Man erhält 178,3 g = 90,3 # d. Th.

909881/1709 ..-11-

- «* ώ - ÖAO QRIßll^AL

rohes l—ii—¹Irxyl-J , Γ, ^r), (>.- - ·-·■·: rahydro-T-pyridylcarbinol ₉ das ohne weiter*.· Reinigung zum Verestern eingesetzt werden kann«

l-Isoamyl-l,2,5 ?6-tetrahydro~3·

18,4- g (0,1 Mol) l^TgoaEyl-ljSjSf6~t£tra*iydro~5~pyridyicarbinol und 10_s2 .g (O₉I Hol) absolutes Triäthylamin werden in 100 al absolutem Benzol gelöst. Unter Außenkühlung mit Eiswasser und Rühren wird innerhalb von 20 Minuten au dieser Lösung eine Lösung von 26,,5 g (O₅I Mol) α,a-Diphenyl-achloracetylChlorid in 100 ml absolutem Benzol zsuge tropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, von Triäthylammoniumchlorid abgesaugt und die Lösung im Yakuuin eingeengt. Der ölige Rückstand ^ird in 200 ml destilliertem Wasser gekocht, Nach der Bildung einer klaren Lösung (etwa 5 Minuten) wird mit 2 η Salzsäure ein pH-Wert von 5 - 6 eingestellt, abgekühlt und mehrmals mit kleinen Portionen Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wirä salt Ha-bie,arbonat-Lösung alkalisch gestellt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Hach/ffÄ TröJcniii, $ber K^Cp,. *ri5ffl dejr.lther

und mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt (pH 3 - 4). Die alkohalisehe I»8sung des" Hydrochlo·^ rids wird über Kohle filtriert und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Ausbeute: 19 g 1-Isöamyl~l,2,5,6-" te.trahyäro^-pyridyimethylbenEsilsäureester*- 45^d. Th. vom Fp. 151 - 152 ⁰C.
»hydrochlorid 9 09881/1709 - 12 -

Beispiel 3

l-n-Hexyl--l, 2,5 _y 6-tetrahyciro-3-pyridylmethyl~benzilsäureester-methansulfonat (nach Verfahren b) 32,34 g (0,1 Mol) 1,2,S^-Tetrahydro-S-pyridylmethylbenzilsäureester und 18,2 g (0,11 Mol) 1-ri-Bromhexan werden in 75 ml absolutem Benzol in Gegenwart von 11„1 g (0,11 Mol) absolutem Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Vom auskristallisierten Triäthylammoniumbromid wird abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei maximal 50⁰C Außentemperatur weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Alkohol gelöst, mit Methansulfonsäure auf pH 2 gestellt und mit Äther bis zur Trübung versetzt.

Ausbeute: 31 g = 61,5 % d. Th. vom Fp. 141 - 142⁰C. Bromäthylats Fp. 177 - 178⁰C.
Brombutylats Fp. 144 - 145°C

Beispiel 4

1-ß-(Methoxyäthyl)-1_T 2 _f 5 _T6-tetrahydro-3~pyrldylmethyI-benzil~ säureester-hydrochlorid (nach _m yerfahren^ JpJl₁ 32,3 g (0,1 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridyl~methyl-benzilsäureester werden in einem Gemisch von 75 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Dimethylformamid unter Erwärmen auf etwa 50°C gelöst und 16,8 g (0,2 Mol) wasserfreies Natriumbicarbonat zugefügt. Unter Rühren und Rückflußerhitzung werden innerhalb einer halben Stunde 15,3 g (0,11 Mol) 2-ß-(Bromäthyl)-methyläther, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, und 6 ml Dimethyl- ·

- 13 -909881 /1709

formamid zugetropft. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird von anorg^iischem Material abgesaugt und das Filtrat im siedeln Wasserbad unter Wasserstrahlvakuum weitgehend eingeengt., Der Rückstand xtrird in 30 ml Benzol gelöst, über Aktivkohle filtriert und erneut eingeengt« Die Reinigung erfolgt über Alurainumoxid (Aktivitätsstufe III) und anschließend auf einer Kieselgelsäule, jeweils mit Essigester als Laufmittel. Die Eluate werden im Wasserstrahlvakuum bei einer Badteaperatur von 50⁰C eingeengtο Ausbeute an Base ι 2O₅,15 g - 54,4 % d„ Th* Hydrochlorids Fp. 145 - 146⁰C.

l^t^i^

^pJjijg^terj^h^drQcMorid ^Jjiach ¥ejg|hren a)^ Zu einer Lösung von 14„1 g (0_pl Mol) l~Äthyl-l₅2p5p6-=tetrah¥dro-~3-PTriöylcarbinol und 10 _s 2 s absolutem Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 22,3 g (0^1 Mol) ot-Cyclopeatyl-ot-phenylessigsäurechlorid in 100 ml absolutem Benzol zugetropft ο Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt s, vom ausgefallenen Triäthylammoniumchlorid abgesaugt IUId₁ die bengolische Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit 2 η Salzsäure schwach angesäuert und zweimal mit wenig Äther ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird mit NaHCO, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird im Vakuum eingeengt und die Rohbase in üblicher

90988 1/1709·. -14-

Weise in das Hydrochloric! überführt. Durch Umkristallisatxon aus Acetonitril/Äther erhält man 23 g = 63,^ ^ d. Th. des analysenreinen Salzes vom Schmelzpunkt 166 - 168°C.

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-ULs 1929S21

Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:

CH„ - 0

It

R,

C-R-

R/

Beispiel

R/. Salz

CH₂-CH₃ OH C₆H_r C₆H₅ HCl

Fp. ⁰C

163

CH₂-CH₃

OH C₆H₅ Bromäthylat 190-191

CH(CH₃)₂

13 (CH₂)₇CH₃

14 (CH₂)

16 CH₂CH=CH,

17 CH₂CH=CHCl

OH C₆Ii₅

^{0H C}6^H5 ^C6^H5

10	(CH₂)	3^CH3	OH	^C6^H5
11	(CH₂)	4^CH3	OH	^C6^H5
12	(CH₂)	6^CH3	OH	^C6^H3

OH C₆H₅ C₆H₅

OH C^Hk

OH C₆H₅ C₆H₅

OH

HCl	131
HCl	167-168
HCl	143
HCl	150
HCl	140
HBr	125 -
HBr	124
HCl	127
HCl	143-144
HCl	135

0 988-1 /1

Beispiel R₁ ^R2 ^R3 ^R4 Salz Fp. ⁰C

18 CH₂CH₂C₆H₅ OH C₆H₅ C₆H₅ HCl . 172-173

19 CH₂-CH₃ H Cyclohexyl C₆H₅ HCl 203-204

20 CH₂-CH₃ Cyclopentan. C₆H₅ HCl 143-145

21	CH₂-CH₃	Cyclohexan	^C6^H5	^C6^H5	HCl	186-188
22	CH₂-CH₂-CN	OH	C₆H₅	^C6*5	HCl	146-148
23	CHo-CSCH ^v	OH	C₆H₅	^C6^H5	HCl	142-143
24	CH₂-CH₃	OH	^C6^H5	Cyclo hexyl	HCl	210-212
25	(CH₂)^-CH₃	OH	C₆H₅	Cyclo hexyl	HCl	132-135
26	CH₂-CH₃	H	^C6^H5	HCl	198-200

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Pharmazeutische Änwendungsbeispiele

a) Dragejys

1 Drageekern enthält?

1-n-Hexyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-lbeazilsäureester" -. HCl Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiuiastssrat

hex s teilung; ßv

Die. Hiscluing der //irksubstanz mit Illlchzucker und Ilaisütärke wird mit einer IO ','igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Jieb mit 3 mir; I".aschenweite granuliert, bei 40 getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiunstearat gemischt und verpreßte .Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher V/eise nit eir.er Hülle überzogen, die mit Hilfe eir.er v/äßrigen Suspension von Zucker·, Titandioxyd, Talkum "nd Gu.mr;.iarabicum aufgebracht wird_c Lis fertigen Dragees werden mit Bienenwachs polierte iirag'ae - Snd.gewicht; 100 n:g

-i!"Chyj.·=·.! j, 2, 5 · 6-=='üi

lösliche Stärke Kagnesiiimstearat

HCl

J	mg
50	mg
-32	ag
	IBg
1	mg
90	mg

Wirkstoff m;d !'!agnesiuBistear-at werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke graruliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und I;aisstärks vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 90 mg Gewicht verpreßt, die je 3 mg 7/irkstoff enthalten«,

BAD ORIGINAL

9 0 9 8 8' 1 / 1 7 0 S

- 19 ■ -

1 Zajichen enthält;

1-AlIyI-I₅ ?» 5,b-tetrahydro-2-

pyrLdylm«thyl~benzi!säureester „ HCl 5₉O mg

Zäpfchsnma3se 1695 ₉0 mg

170O₉O mg

Herstellung -

Die feinverrulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-liomogenisators in die geschmolzene und 40⁰C abgekühlte Zäpfchenraasse eingerührt. Die Masse wird bei 35 C in leicht vorg.ekühlte Formen gegossen»

_d l_Amjrul 1 en

1-Ii-Hexyl·=·!,£, 5₅ fi=tetrahy-iro-3~pyridylnethyl-benziisä-jr.e· ester _β HCl 2,0 mg

fiatriunichlorid 18,0 ι:ψ -

destilliertes Wasser ad 2,0 ml

Herstellungc

Wirkstoff und Natritimchlorid werden in Wasser gelöst, die lösung frei von suspendie -+sn Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ami-ullen unter &sep "isehen Bedingungen abgefüllt« Zuletzt" werden die Ampu,x~n sterilisiert und ver~ schlossen. Jede Ampulle enthalt 2 mg Wirkstoff,

BAJ) 9 0 9881 /1709"'

Claims

1. Neue 1-AHkyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureester der allgemeinen Formel

O R₀

If / ²

CH₀ -0-C-C-- R,

^R4

worin R₁ einen gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 2-10 Kohlenstoffatomen., einen verzweigten Alkylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkenylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest

Rp Wasserstoff, Methyl, die Hydroxygruppe oder ein ^hloratom, R^ Wasserstoff, den Phenyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5-6 Kohlenstoffatomen oder R₀ und R-, zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring und R^ einen Phenylrest, wobei, wenn R, und R^ je einen Phenylring darstellen, diese Ringe gegebenenfalls in o-Stellung zur Verknüpfungsstelle mit dem <x-C-Atom der Essigsäure durch eine direkte Bindung oder über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, bedeuten sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

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2. Neue-l-Allcyl-1, 2, b, b-tetrahydro-T-pyridylmethylbenzilsäureester der allgemeinen Formel

worin K^ eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder die Alt ίgruppe bedeutet sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen.

3ο l-n-Hexyl-=l_s2j,5_s6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester soi^ie dessen Säureadditionssalze und .quaternär© Ammoniumverbindungen„

ο 1-Äthyl-1₉ 2,5 s, 6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-b.enzilsäureester sowie dessen Säureadditionssalze und qua ternär© Ammoniumverbindungen,,

!,2,5₉ö^-feetrahydro^-pyridylraetliyl-benzil

säureestsr sowie dessen Säureadditionssalze und cpaternäre Ammoniumverbindungen_o

β ο l=Plienylätliyl-=l ₉.2 ₉ 5 ₈ 6-=tetrahydro~3=pyridy!methyl» "bensilsäwreester sox^ie dessen -Saureadcliijioassalss-

7. l-Allyl-l_s2,5i>6-t3trahydro-3-pyridylmethylben2il3äureester sowie dessen Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen*

8. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Alkyl-l,2,5,6-tetrahydro-3~pyridyliaethyl-carbonsäureester der allgemeinen Formel

0 .R₀

CH₀ 0" - C - C — FU

worin R-. eisen gegebensnffells durch elae Cyeac- oder Alk-02sygruppe substituieri;ea -.Ikylrest alt 2-10 Kohlenstoff=· atoasn»; elnea ver^weigtss /rl'rv'l^&sit mit 3-5 Kohlenstoffatomen:-.j. 'einen gegebeii^'nfe.lls durch ein Halagsnato® sub ~ stitulerten Alksaylrest salt 2 - 3 Kohlenstoff atomen, einea Alkiajlrest slit 2-3 KohleBstoffatomen, einen Cycloalkylrest lait 3—6 Kohlenstofratomea oder ©ineia Phsnylalliyl-

f, den Phenyl- oder einen. Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder R₂ und FU zusammen einen 3- oder 6-gliedrigen cycloaliphatisehen Ring und R^ einen Pheaylrest» wobei, wenn R, und R^ ^e einen Phenylring darstellen, diese Ringe gegebenenfalls in

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ß zur Verknüpfunrsstelle mit den; a-G-Atoin der Essigsäure durch eine direkte Bindung oder über ein oauerstofiatom miteinander verbunden sind, be deuten sowie "deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-X

worin R-, die oben angeführte Bedeutung besitzt und X die Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ 0

C-C=Y

worin R? 9 R^ ^un(3 IX. die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y die Hydroxy« oder eine Alkoxygruppe oder ein Metall bedeutet, bsv;₀ einem anderen zur Veresterung ge= eigneten Derivat dieser Verbindung nach an sich bekannten Verfahren verestert, oder daß man

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BAD ORIGINAL

b) einen Ester der allgemeinen Formel ' 929321

V*

0 Air

y 2 Il /

CH₉O - C - C — R*

^R4

N I

■worin Rp,R, und R. die oben angegebene Bedeutung ^ "besitzen, am Stickstoffatom des Tetrahydropyridin-

ringes nach an sich "bekannten Verfahren alkyliert und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz . und quaternären Ammoniumverbindungen überführte

η Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff y ·

eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen in Kombination mit üblichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.

Io. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen

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sowie mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen in einer Dosis von 0,1 - 50 vorzugsweise 1 - 5 mg.

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