DE1926558A1 - Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue Sulfonamide der allgemeinen Formel I und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- In der obigen Formel 1 bedeuten R1 einen Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Carboxyphenyl- oder einen 2-Methoxy-5-chlorphenylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Rest R1-OO- und dem Stickstoffatom eine Phthalamido- oder Homophthalimidogrupe, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen.
- Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Doses aus, ihre Toxizität ist grerinp.
- Die aerstellung der Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Sulfochlorids der Formel II in der @ R1' einen beliebigen niederen Alkylrest und R21 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R1, und R21 die oben fur R1 und R2 angeführten Bedeutungen aufweisen, und A wie oben definiert ist, mit einem 2-Amino-benzoxazol der Formel III in der R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
- Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Nittels, beispielsweise einer anorganische oder tertiären organischen Base, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen bis zu 100°C. Wird als chlorwasserstoffbindendes mittel eine tertiäre organische Base verwendet, so kann diese in einem entsprechenden Überschuß gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; bevorzugt wird Pyridin als Lösungsmittel verwendet.
- Geht man von einer Verbindung der Pormel II aus, in der die Reste R1 und R2 die für R1 und R2 angeführten Bedeutungen aufweisen, so erhält man direkt die gewünschten Endprodukte. Wird jedoch eine Verbindung der Formel II eingesetzt, in der Rj einen beliebigen niederen Alkylrest bedeutet, so wird das erhaltene Reaktionsprodukt zunächst mittels verdünnter Alkylien verseift und die erhaltene Verbindung der Formel IV in der A und R die eingangs definierten Bedeutungen aufweisen, mit einem 3 reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel V R1-COOH V in der R1 die bei Formel 1 definierten 3edeutungen aufweist, insbesondere einen Ester, einen Säurehalogenid, einem symmetrischen Anbydrid oder einem gemischten Anhydrid mit einem Eohlensäureester, acyliert.
- Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfochloride der Formel II erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Sulfochlorierung der entsprechenden Phenyläthylamide analog dem von E. Miller J. M. Sprague, L. W. Kissinger und L. F. Mc.
- Budney, J. Am. Chem. Soc. 62, 2100 (1940) beschriebenen Verfahren.
- Die 2-Amino-benzoxazole der Formel III sind aus Bull.Soc.Chin.
- Prance 1967 (6) 204 - 43 bekannt, oder können analog dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Falls nach dem beschriebenen Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen der Rest R1 einen 2-Carboxyphenylrest bedeutet, so können diese gewünschtenfalls nachträglich durch Wasserabspaltung in der Schmelze bei 180 - 200°C oder durch Erhitzen in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, wobei das gebildete Wasser zweckmäßig azeotrop abdestilliert wird, in solche Verbindungen überführt werden, in denen der Rest R1-CO- zusammen mit R2 und dem Stickstoffatom einen Phthalimidorest bedeutet. Andererseits können gebildete Phthalimido-Verbindungen gewünschtenfalls nachträglich durch Behandlung mit verdünnten Alkalien bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur in solche Verbindungen überführt werden, in denen R1 den 2-Carboxyphenylrest bedeutet.
- Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach bekannten Methoden in ihre Alkalisalze überfunrt werden.
- Die nachstehend angeführten Beispiele beschreiben die Herstellung der neuen Sulfonamide der Formel I: 1) 2-[4-(2-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol 9,75 g (30mM) 4-(2-Benzamido-äthyl)-benzolsulfochlorid, B. = 127 - 129°C, werden zu einer Lösung von 4,15 g (30mM) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol in 40 ml Pyridin zugesetzt und 30 Minuten am Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert, aus dem Destillationsrückstand wird mit verdünnter Salzsäure das Rohrprodukt ausgefällt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und die Fäl lung aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 5,4 g = 42,4 % der Theorie.
- B. = 216 - 21800 C22H23N3O4S C ber. 62,10 H ber. 5,45 % N ber. 9,87 % C gef. 62,00 % H gef. 5,66 % N gef. 9,71 % 2) 2-[4-(2-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-(1-Benzamido-äthyl)-benzolsulfochlorid, F. = 141°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 43,7 % d.Th.; B. = 205°C (Aceton) C22H23N3O4S C ber. 62,10 % H ber. 5,45 % N ber. 9,87 % C gef. 62,20 H gef. 5,54 % N gef. 9,50 % 3) 2-{4-[2-(4-Chlorobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzoxazol Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid, F. = 128°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-methylbenzoxazol, F. = 104 - 105°C, gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 30 % d.Th.; B. = 16200 (Aceton:Äthanol 8:2) C23H24N3ClO4S#H2O C ber. 56,10 % H ber. 5,43 C,3# N N ber.8,55% C gef. 56,10 % H gef. 5,48 % N gef.8,18% 4) 2-{4-[2-(4-Chlorobenzamido)-äthyl]-benzosulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorobenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid, B. = 12800,und 2-Amino-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 15,5 % d. Th.; F. = 165°C C22H22ClN3O4S C ber. 57,45 % H ber. 4,82 % N ber. 9,15 % C gef. 57,30 ? H gef. 5,02 % N gef. 8,87 % 5) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-metoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid, F. = 105°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 38 % d. Th.; F. = 148°C (Aceton) C23H24N3ClO5S C ber. 56,5 % H ber. 4,95 % g ber. 8,57 % C gef. 56,3 % H gef. 5,11 N gef. 8,44 % 6) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzoxazol Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid, F. = 105°C und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzoxanol, F. = 105°C, Kp0,35= 126°C, gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 22 % d. Th.; F. = 171°C (Aceton) C24H26ClN3O5S C ber. 57,20 % H ber. 5,21 % H ber. 8,35 % C gef. 57,10 % H gef. 5,29 % g gef. 8,14 % 7) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-[1-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid, F. = 134°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 34 % d. Th.; F. = 125°C C23H24N3ClO5S#H2O C ber. 54,40% H ber. 5,16 % N ber. 8,26 % G gef. 54,40% H gef. 4,95% N gef.8,10% 8) 2-[4-(2-Phthalimido-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-(2-Phthalimido-äthyl)-benzolsulfochlorid, f. = 171°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1-, jedoch ohne Umfällung des Reaktionsproduktes aus Natronlauge-Dalzsäure.
- Ausbeute: 30 % d. Th.; F. = 20500 (Aceton) C23H21N3O5S C ber. 61,2 % H ber. 4,68 % N ber. 9,3 % C gef. 61,2 % H gef. 4,82 % N gef. 9,43 % 9) 2-{4-[2-(2-Carboxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-(2-Phthalimido-äthyl)-benzolsulfochlorid, B. = 17100 und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol in Pyridin. Nach Abdestillieren des Pyridins wird das Reaktionsprodukt mit Natronlauge bei Raumtemperatur bis 40°C gelöst, wobei gleichzeitig hydrolytische Aufspaltung des Phthalimidringer erfolgt. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und aus Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute: 24,7 % d. Th.; F. = 195 - 197°C (Aceton) C23H23N3O6S C ber. 58,6 % H ber. 4,92 % N 8,93 % C gef. 58,7 % H gef. 4,91 ;; N gef. 8,63 % 10) 2[4-(2-Phthalimido-äthyl)-benzosulfonamido)-tetrahydrobenzoxazol Hergestellt aus 2-{4-[2-(2-Carboxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol durch Wasserabspaltung in der Schmelze bei 180 - 20000 oder durcn Brhitzen in Xylol und azeotropes Abdestillieren von Wasser.
- Ausbeute: 70 % d. Th.; F. = 205°C.
- 11) 2-{4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzosulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzosulfochlorid, F. = 155°C, und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol gemäß Beispiel 1.
- Ausbeute: 30 % d.Th.; F. = 1800C (Aceton) C24H23N3O5S#H2O C ber. 59,7 % H ber. 5,17 % N ber. 8,72 % o gef. 59,5 % H gef. 5,14 ß N gef. 8,46 % 12) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzosulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol 3,2 g (10mM) 2-[4-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol, F. = 168°C, das beispielsweise durch achtstündige Hydrolyse von 2-[4-(2-Acetaxidoäthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol oder der Verbindung des Beispiels 1 in 2N Natronlauge erhalten wird, werten in einer Lösung von 0,9 g (22,5mM) zatronlauge in 10 ml H2O aufgenommen und mit 2,9 g (12,4mM) 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid, gelöst in 3 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt aus und wird aus Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute: 2,3 g = 42 9'3 d.Th.; F. - 109 - 110°C Entsprechend den Beispiel 12 lassen sich durch Umsetzung mit dem entsprechenaen Säurechlorid auch die in den BeispIelen 1, 4, 8 und 9 beschriebenen Verbindungen herstellen.
- 13) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 2-[4-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol und 5-Chlor-2-methoxy-benzylchlorid-in Chloroform und Triäthylamin.
- Ausbeute: 38 3 d.Th.; B.= 109 - 110°C.
- 14) 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Hergestellt aus 2-[4-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamido]-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol und 5-Chlor-2-methoxy-benzoesäure-methylester in Chloroform.
- Ausbeute: 17 % d. Th.; F. = 109 - 110°C.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen anwendung am Menschen beträgt 1 - 10 mg vorzugsweise 5 mg.
- A) Tebletten mit 5 mg 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol Zusammensetzung: 1 tablette enthält: 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol 5,0 mg Milchzucker 85,0 mg Maisstärke 26,0 ing Polyvinylpyrrolidon 3,9 m Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfaharen: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%-igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm geschlagen, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
- Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe B) Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 244-Z2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzoxazol Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 2-{4-[2-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamidci4, 5, 6, 7-tetrahydro-6-methyl-benzoxazol 5 mg Maisstärke, getrocknet 95,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
- Kapselfüllung: 100 mg
Claims (8)
- Patentansprüche 1. Neue Sulfonamide der allgemeinen Formel I in der R1 einen Phenyl-, 4-Chlorphenyl-2 2-Carboxyphenyl- oder einen 2-Methoxy-5-chlorphenylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Rest R1-CO- und dem Stickstoffatom eine Phthalimido- oder Homoph,'nalimidogruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Aklalisalze.
- 2. 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-benzoxazol und seine Alkalisalze.
- 3. 2-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonamido}-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzoxazol.
- 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 R R3 und A die im Anaspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfochlorid der Formel II in der R1' einen beliebigen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R1 und R2 die für R1 und R2 angeführten Bedeutungen aufweisen, und A wie oben definiert ist, mit einem 2-Amino-benzoxazol der Formel III in der R3 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden umgesetzt und, falls R1' einen beliebigen niederen Alkylrest bedeutet, das Erhaltene Reaktionsprodukt mittels verdUnnter Alkalien zu einer Verbindung der Formel IV in der h und R die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufewisen, verseift und diese mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel 7 R1-COOH V in der R1 die bei der Formel I definierten Bedeutungen aufweist, acyliert wird und, falls eine Verbindung erhalten wird, in der der Rest R1 einen 2-Carboxyphenylrest bedeutet, diese gewünschtenfalls nachträglich durch Wasserabspaltung in eine Verbindung überführt wird, in denen der Rest R,-CO- zusammen mit R2 und dem Stickstoffatom einen Phthalimidorest bedeutet, oder, falls eine Phthalimido-Verbindung erhalten wird, diese gewünschtenfalls nachträglich durch Behandlung mit verdünnten Alkalien in eine Verbindung überführt wird, in der R1 den 2-Carboxyphenylrest bedeutet und/oder die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Alkalisalz überführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem 2-Aminobenzoxazol der Formel III in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen bis zu 100°C, durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als chlorwasserstoffbindendes Mittel und als Lösungemittel Pyridin verwendet wird.
- 7. Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Sulfonamid der Formel I und einem inerten Trägerstoff.
- 8. Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate gemäß Ansprüch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 - 10 mg, vorzugsweise 5 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691926558 DE1926558A1 (de) | 1969-05-23 | 1969-05-23 | Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691926558 DE1926558A1 (de) | 1969-05-23 | 1969-05-23 | Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1926558A1 true DE1926558A1 (de) | 1970-12-03 |
Family
ID=5735089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691926558 Pending DE1926558A1 (de) | 1969-05-23 | 1969-05-23 | Neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1926558A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002004409A3 (en) * | 2000-07-06 | 2002-07-18 | Government Of The United S The | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
-
1969
- 1969-05-23 DE DE19691926558 patent/DE1926558A1/de active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002004409A3 (en) * | 2000-07-06 | 2002-07-18 | Government Of The United S The | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
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