DE1922702A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
24. a. 1969
Anw.-Akte: 75/153
PATENTANMELDUNG
Anmelder; Ceskoslovenkso akademie ved#/ Praha 1
Titel: Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
in welcher R ein Glykoeyl, W Wasserstoff oder ein Alkyl mit
3 4
1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,
Wasser stoff atome, Al Icy le mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Azalkyle mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
9008*7/1214
Zwei Substanzen des vorangeführten Typs weisen bedeutsame biologische Wirkungen auf, und zwar das 1-|M)-Ribofuranosyl-4-amino'-7 1/2-dihydro-1/3/5-triazin-2-on
(das 5-Azacytidin) und das l-(2-Desoxy-^-D-Ribofuranosyl)-4-amino-l/2-dihydro-1/3/5-tfiazin-2-on
(das 5-Aza-2 '-desoxycitidin).
Das 5-Azacytidin, ein Pyrimidin-Antimetabollit, verzögert den Wachstumvorgang von Bakterien schon in niedrigen Konzentrationen
und hat bei Mäusen eine hohe antileukamische Wirkung. Im Meristem der V. faba ruft es Inhibitionen der Mitosen und Aberrationen
hervor. Bei Bakterien weist das 5-Azacytidin chromosomale mutagerie
Wirkungen auf* Ferner verzögert es die Bildung von induktiven
Enzymen in Zellen aus Säugetieren und die Regeneration der Rattenleber nach einer Repatektomie, andererseits schützt es
Mäuse vor der Wirkung von Röntgenstrahlen.
Das 5-Aza-2-desoxysitin/ ähnlich wie das 5-Azacytidin, dämpft
die Hervorrufung einer experimentellen Leukämie deutlich ab und besitzt schon in niedrigen Konzentrationen markante bakteriostatische Eigenschaften.
Es kann daher vorausgesetzt werden, daß auch einige weitere l-Glykotyl-5~azacytosine biologisch· Aktivität aufweisen werden«
Die Zubereitung von l-Glykosyl-5-azacytosinen bildet den Gegenstand
der DBR Patentschriften Nr. 1 244 740 und Nr. 1 245 384. Ausgangssubstanzen für diese Verfahren sind hierbei Peracylglykosylieocyanate,
welche durch Addition von O-Alkylischarnstofίώη oder S-Alkylisothieharnstoffen in die entsprechenden Peracylglykosylisobiurete,
909847/ 1214
ORIGINAL
bzw. Peracylglykosylisothiobiurete übergehen. Diese liefern sodann
durch Kondensation mit Orthoestern aliphatischer Säuren 1-Peracylglykosyl-4-alkoxy-(bzw.
-alkylthio-)-1/2-dihydro-l/3/5-triazin-2-one,
die durch Reaktion mit Ammoniak in Alkohol oder Aminen in Alkohol in l-Glykosyl-5-azacytosine umgewandelt werden0 Ein
Nachteil dieser Herstellungsverfahren besteht darin, daß die Ausbeuten an 1-Glykosyl-5-azacytosinen bei der Reaktion des Ammoniks
oder der Amine mit den in Frage kommenden l-Peracylglykosyl-4-akoxy-(bzwo
alkylthio)-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen beträchtlich
schwanken und oft nur sehr geringe Werte erreichen. Dieser Umstand wird durch die Unbeständigkeit der erwähnten Intermediären
unter den benutzten Aminierungsbedingungen hervorgerufen.
Hierbei ist im Vergleich zu Alkozyderivaten die Unbeständigkeit der Älkylthioderivate noch größer und ihre Reaktionsgeschwindigkeit
kleiner, was zusammen zu einem tieferen Zerfall und zur weiteren Verminderung der Aminierungsausbauten führt.
Es wurde festgestellt, daß 1-Peracylglykosy±-4-alkoxy-1,2-
-dihydro-l,3,5-triazine2-one weniger stabil als die freien
l-Glykosyl-4-alkoxy-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one sind. Die
Aminierung der letzterwähnten Verbindungen verläuft sehr rasch und mit nur geringen Verlusten, so daß sie die geeignetesten
Intermediären zur Zubereitung von l-Glykosyl-5-azacytosinen
darstellen. Die l-Glykosyl-4-alkoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-
-2-one sind leicht sowohl durch Alkoholyse der entsprechenden Peracylderivate, als auch durch Alkoholyse von 1-Peracylglykosyl-
-4-alkylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen zugänglich. Bei
der Alkoholyse der letztgenannten Verbindungen kommt es nämlich auch zu einer Substitution der Alkylthiogruppe durch eine
Alkoxygruppe.
9Q9847/12U
Die gegenständliche Erfindung eines Herstellungsverfahrens von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I besteht in
der Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II
II.
in welcher R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel I,
R ein Peracylglykosyl mit einem Acyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen
und X eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-5 Kohlenstoffatomen in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit
Vorteil in Methanoi, unter Bildung von 1-Glykosyl-4-alkoxy-
-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen der allgemeinen Formel III
OR*
III.
1 2
in welcher R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I und R ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und diese Verbindungen werden dann weiter in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in welcher R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I und R ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und diese Verbindungen werden dann weiter in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R3 - NH - R4 IV.
909847/1214
•in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I,
zur Reaktion gebracht.
Die Umsetzung der Alkoxy- bzw. Alkylthiotriazinone der allgemeinen
Formel II in l-Glykosyl-5-azacytosine der allgemeinen Formel I
wird vorteilhaft ohne Isolierung der Alkoxytriazinone der allgemeinen Formel III durchgeführt.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden Alkalimetallalkoholaten wird in einem Alkanol
mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen vorgenommen, mit Vorteil in Methanol
und dies bei Zimmertemperatur. Im Falle der Alkylthioderivate ist es notwendig zur Erzielung einer optimalen Ausbeute 1^2 Mol des
Alkoholats auf 1 Mol der Ausgangsverbindung zu benutzen.
Die Reaktion der Alkoxytriazinoae der allgemeinen Formel III mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Zimmertemperatur in einem Alkanolmit 1-6 Kohlenstoffatomen durchgeführt,
mit Vorteil in Methanol.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die entsprechenden l-Glykosyl-5-azacytesine der allgemeinen Formel I
kann in einer Stufe durch gleichzeitige Einwirkung eines Alkalimetallalkoholate und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in Alkohol vorgenommen werden.
Die nachfolgenden Durchführungsbeispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung
des gegenständlichen Verfahrens, keinesfalls jedoch zur Begrenzung des benutzten Herstellungsvorganges.
9098A7/12U
5-Azacytidin
(l-ß~D-Ribofuranosyl-4-amino-1/2-dihydro-li3/5-triazin-2-on)
(l-ß~D-Ribofuranosyl-4-amino-1/2-dihydro-li3/5-triazin-2-on)
Ein Gemisch aus 0,5875 g 1-(2,3,5-tri-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4—methylthio-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on,
aus 5 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung
t in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetzten
Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr solange gerührt, bis es zur Auflösung der Ausgangssubstanz kommt. Die Lösung bleibt
weitere 45 Minuten bei Zimmertemperatur und wird sodann auf
einer Säule aus 10 ml eines schwach sauren Kationenaustauschers (H ) dekationisiert, der vor Benutzung mit Wasser und Methanol
durchwaschen wurde. Das methanolische Eluat aus der Säule (60 ml)
wird im Vakuum bei 30 C aus einem Bad abgedampft. Der Abdampfrückstand
wird in 20 ml Methanol aufgelöst und neuerlich abgedampft. Das gewonnene rohe kristallische 1-ß-D-Ribofuranosyl-
-4-methoxyl-1/2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on wird ohne weitere
Reinigung in 4 ml einer 10 /6igen Lösung trockenen Ammoniaks in
absolutem Methanol aufgelöst. Die Lösung verbleibt 30 Minuten bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben (die Abscheidung
des Produkts erfolgt bereits nach 5 Minuten) und sodann weitere 12 Stunden bei -10 C im Kühlschrank. Das abgeschiedene
5-Azacytidin wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,216 g, doi. 88,6 % des Produkts;
Smp. 232 - 234 C (Zersetzung)0
909847/1214
Ein Gemisch aus 0,5875 g l-(2,3r5-tri-0-Benzoyl~ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio~l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2~on,
aus 4 ml einer 10 %igen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und
1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird in
einem Kolben mit aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz (3 Minuten) umgaiJhrt0
Die Lösung wird noch weitere 45 Minuten bei Zimmertemperatur belassen (das kristallische Produkt beginnt schon nach 30 Minuten
auszuscheiden) und sodann für weitere 12 Stunden bei
-10 C in den Kühlschrank gelegte Das Produkt wird abgesaugt,
mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknete, Man gewinnt
.162 g,
Setzung),
Setzung),
0,162 g, d.i. 66,4 % an 5-Azacytidin; Smp. 232 - 234°C (Zer-
Ein Gemisch aus 0,5715 g l-(2,3,5-tri-0-Benzoyl-fi-0-ribofuranosyl)-4-methoxyl-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on,aus
5 ml absoluten Methanols und 1 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr
solange umgerührt, bis es zur Auflösung der Ausgangssubstanz kommt (5 Minuten). Die Lösung wird
noch eine Stunde bei Zimmertemperatur belassen und sodann in der gleichen Weise,wie im Beispiel 1 angeführt wurde, verarbeitete
Man gewinnt 0,219 g, d.i. 89,7 % an 5-Äzacytidin; Smp. 232-2340C (Zersetzung).
909847/1214
Ein Gemisch aus 0,5715 g 1-(2,3,5-tri-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on,
aus 4 ml einer 10 ^igen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und 1 ml einer
1 N Natriummethanolatlö'sung in Methanol wird in einem Kolben mit
aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr bei Zimmertemperatur bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz umgerührt (5 Minuten).
Sodann wird das Gemisch in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 angeführt verarbeitet. Man gewinnt 0,174 g, d.i. 71,3 % an
5-Azacytidin; Smp. 232 - 234°C (Zersetzung).
5-Aza-2/'-desoxycitidin (1-(2-Desoxy-ß -D-ribofuranosyl)-4-amino-1,2-dihydro-1/3f 5-
triazin-2-on)
Beispiel 5
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 0,4956 g l-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy-ß-D-
-ribofuranosyl)-4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on;
aus 10 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung
in Methanol wird bei Zimmertemperatur und magnetischen Umrührung in einem Kolben mit aufgesetzten
Kaliumhydroxid-Trocknungarohr für 2 Stunden und 45 Minuten belassen (die Ausgangssubstanz geht nach 2 Stunden in Lösung über)«,
Die Lösung wird sodann auf einer Säule aus 10 ml eines schwach sauren Kationaustauschers (H ) dekationisiert, der vorher mit
wässrigem Methanol durchwaschen wurde. Das methanolische Eluat aus
der Säule (60 ml) wird im Vakuum bei 30 C aus einem Bad abgedampft, der Rest in 10 ml Methanol aufgelöst und neuerlich abgedampft.
Das gewonnene rohe sirupartige 1-(2-Desoxy-J3 ribofuranosyl)-
-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on wird in 2 ml einer
909847/ 12U - 9 -
10 ?Sigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol aufgelöst und
die Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur fUr die Zeit von 30 Minuten belassen (die Abscheidung des kristallischen
Produkts beginnt nach 15 Minuten) und sodann für weitere 12 Stunden bei -10 C in den Kühlschrank gelegt. Das
Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,180 g, d.i, 79 % an 5-Aza-2~desoxyoytidin;
Smp. 196 - 198 C (mit nachfolgender Erstarrung).
Ein Gemisch aus 0,4956 g l-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy=ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio-l,2-dihydro-1,3,5-triasin-2-on,
aus 4 ml einer 10 jSigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und
1,2 ml einer 1 N Natriumalkoholatlösung in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr
magnetisch bis zur Auflösung der Ausgangesubstanz umgerührt (45 Minuten). Die Lösung verbleibt noch eine
Stunde bei Zimmertemperatur (im Laufe dieser Zeit kommt es zur Abscheidung des kristallischen Produkts) und wird nachher für
weitere 12 Stunden bei -10 C in den Kühlschrank gelegt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im
Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,132 g, d.i. 58 % am 5-Aza-2-
-desoxyoytidin; Smp. 196-199 C (mit nachfolgender Erstarrung).
Ein Gemisch aus 0,4796 g 1-(3,5-di-0-p-Teluyl-2-desoxy-ß-D-
-ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, aus
- 10 -
900847/ U j 4
10 ml absoluten Methanols und 1 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung
in Methanol werden bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsronr 4 Stunden magnetisch
umgerührt (die Ausgangssubstanz geht nach 2,5 Stunden in Lösung über). Die weitere Verarbeitung erfolgt in gleicher
Weise, wie im Beispiel 5 angegeben wurde. Man gewinnt 0,176 g, d.i. 77,2 % an 5-Aza-2'-desoxycytidin; Smp. 197 - 198°C (mit
nachfolgender Erstarrung),,
Ein Gemisch aus 0,4796 1-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy-ß-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-1,2,5-triazin-2-on,
aus 4 ml einer 10 ?Sigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und
1,0 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird bei
Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr magnetisch bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz
umgerührt (45 Minuten). Die weitere Verarbeitung ist die gleiche, wie im Beispiel 6 angegeben wurde. Man gewinnt
0,120 g, doi. 52,7 % an 5-Aza-2'-desoxycytidin; Smp, 198-199
C ( mit nachfolgender Erstarrung ).
l-ß-D~Ribofuranosyl-4-methoxy-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 0,5875 g 1-2,3,5-tri-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on,
aus 5 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung
in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit
9 0 9 ü '- 7 / 12 I h
aufgesetztem Kaliumhydroid-Trocknungsrohr bis zur Auflösung der
Ausgangssubstanz umgerührt (5 Minuten). Sodann wird die Lösung noch 40 Minuten bei Zimmertemperatur belassen und nachher gemäß
der in Beispiel 1 beschriebenen Weise verarbeitet. Das gewonnene rohe kristallische Produkt wird aus absolutem Methanol umkristalli—
siert. Man gewinnt 0,210 g, d.i. 81 % an l-Ä-D-Ribofuranosyl-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on;
Smp. 177 - 179 C.
1-ß -D-Ribofuranosyl-4-methylamino-l,2 dihydro-1, 2, 5-triazin-2-on
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 0,259 g 1-ß -D-Ribofuranosyl-4-methoxy-1,2,-dihydro-1
,3,5-triazin-2-on und aus 2 ml einer 7 ?Sigen Lösung
trockenen Methylamins in absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur
5 Minuten in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrphr
umgerührte Dann wird das Gemisch nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur und schließlich weitere 15 Minuten
bei -10 C belassene Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit eiskaltem Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man
gewinnt 0,210 g, d.i. 81f4 % an l-ß-D-Ribofuranosyl-4-methylamino-l,2-dihydro-1
,SfS-triazin^-on; Smp0 148-150 C.
1-ß -D-Ribofuranosyl-4-dimethylamino-1ff2-dihydro-i,3,5-triazin-
-2-on
Ein Gemisch aus 0,259 g l-ß-D-Ribofuranosyl-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3i5-triazin-2-on
und aus 2ml einer 7 $igen Lösung trockenen Dimethylamins in absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur
5 Minuten in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr umgerührt«, Die Lösung verbleibt weitere 15 Minuten bei
90984 7/ 1 2U
- 12 -
Zimmertemperatur und wird nachher im Vakuum bei 3O0C aus
einem Bad abgedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml absoluten Methanols kodestilliert und das sirupartige Produkt in 1 ml
absoluten Aethylalkohols aufgelöst. Die tiefgekühlte Lösung wird dann durch Reibung zum kristallisieren gebracht und das
Gemisch über Nacht im Kühlschrank (-10 C) belassen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Aethylalkohol durchwaschen und im Vakuum
getrocknet. Man gewinnt 0,216 g, d.i. 79,4 % an 1-ß-D-Ribofuranosyl-4-dimethylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on;
Smpo 128 - 13O0C0
- 13 -
9098A7/12U
Claims (3)
- PATENTANSPRUCH :Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinefi der allgemeinen Formel II.1 2in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit3 4 1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden, Wasserstoffatome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß auf Verbindung der allgemeinen Formel IIHo
- 2 Sin welcher R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, R9098A7/12Uein Peracylglykosyl mit einem Acyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen und X eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-6 Kohlenstoffatomen in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, eingewirkt wird und die entstandenen l-Glykosyl-4-alkoxy-1,2-dihydro=l,3j5-triazin-2-on der allgemeinen Formel IIIΙΠ12.
in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, in einem Alkanol mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVR3 - NH - R4 IV - 3 4·in welcher R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I, zur Reaktion gebracht werden.PATENTANWALT7/1214
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Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| US7038038B2 (en) | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
| US7135464B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-11-14 | Supergen, Inc. | Method of administering decitabine |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| US7276228B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-10-02 | Supergen, Inc. | Methods for treating hematological disorders through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US8212021B2 (en) | 2008-08-08 | 2012-07-03 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives |
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| WO2017183217A1 (ja) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | 大原薬品工業株式会社 | ５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体 |
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| US9951098B2 (en) | 2011-03-31 | 2018-04-24 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| US10227374B2 (en) | 2016-04-21 | 2019-03-12 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety |
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2012888C3 (de) * | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| US20060014949A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Supergen Inc. | Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof |
| CL2009001170A1 (es) | 2008-05-15 | 2010-06-04 | Celgene Corp | Composicion farmaceutica para administracion oral que comprende 5-azacitidina de liberacion inmediata sin recubrimiento enterico; y su uso para el tratamiento de una enfermedad asociada a la proliferacion anormal de celulas, tal como sindrome mielodisplasico, leucemia mielogena aguda y cancer de pulmon, entre otros. |
-
1969
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Cited By (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276228B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-10-02 | Supergen, Inc. | Methods for treating hematological disorders through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
| US7135464B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-11-14 | Supergen, Inc. | Method of administering decitabine |
| US7144873B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-12-05 | Supergen, Inc. | Kit for delivering decitabine in vivo |
| US8614313B2 (en) | 2003-03-17 | 2013-12-24 | Pharmion Llc | Pharmaceutical compositions comprising forms of 5-azacytidine |
| US8975392B2 (en) | 2003-03-17 | 2015-03-10 | Pharmion Llc | Methods for isolating crystalline form I of 5-azacytidine |
| US7038038B2 (en) | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
| US7772199B2 (en) | 2003-03-17 | 2010-08-10 | Celgene Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| US8779117B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-07-15 | Pharmion Llc | Pharmaceutical compositions comprising 5-azacytidine monohydrate |
| US7078518B2 (en) | 2003-03-17 | 2006-07-18 | Pharmion Corporation | Forms of 5-Azacytidine |
| US7700770B2 (en) | 2003-03-17 | 2010-04-20 | Celgene Corporation | Methods for isolating crystalline form I of 5-azacytidine |
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US9192620B2 (en) | 2003-03-17 | 2015-11-24 | Pharmion Llc | Pharmaceutical compositions comprising forms of 5-azacytidine |
| US7858774B2 (en) | 2003-03-17 | 2010-12-28 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| US8058424B2 (en) | 2003-03-17 | 2011-11-15 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| US8513406B2 (en) | 2003-03-17 | 2013-08-20 | Pharmion Llc | Pharmaceutical compositions comprising forms of 5-azacytidine |
| US8211862B2 (en) | 2003-03-17 | 2012-07-03 | Pharmion Llc | Pharmaceutical compositions comprising crystal forms of 5-azacytidine |
| US8481715B2 (en) | 2003-03-17 | 2013-07-09 | Pharmion Llc | Methods for isolating crystalline form I of 5-azacytidine |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| US8461123B2 (en) | 2005-09-29 | 2013-06-11 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US9480698B2 (en) | 2005-09-29 | 2016-11-01 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US10456415B2 (en) | 2005-09-29 | 2019-10-29 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US10933079B2 (en) | 2005-09-29 | 2021-03-02 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US9358248B2 (en) | 2005-09-29 | 2016-06-07 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8212021B2 (en) | 2008-08-08 | 2012-07-03 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives |
| US9951098B2 (en) | 2011-03-31 | 2018-04-24 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| US9381207B2 (en) | 2011-08-30 | 2016-07-05 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations |
| US10517886B2 (en) | 2011-08-30 | 2019-12-31 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations |
| US9913856B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-03-13 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations |
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| US9670238B1 (en) | 2015-11-27 | 2017-06-06 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | 5′-dibenzyl phosphates of 5-azacytidine or 2′-deoxy-5-azacytidine |
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| WO2017090275A1 (ja) | 2015-11-27 | 2017-06-01 | 大原薬品工業株式会社 | ５－アザシチジン又は其の２'－デオキシ体の５'位ジベンジル燐酸エステル |
| US10227374B2 (en) | 2016-04-21 | 2019-03-12 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety |
| EP3543249A1 (de) | 2016-04-21 | 2019-09-25 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | Silyletherderivatether mit zuckeranteil von 5-azacytidin |
| WO2017183217A1 (ja) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | 大原薬品工業株式会社 | ５－アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体 |
| US9901641B2 (en) | 2016-04-21 | 2018-02-27 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety |
| US10519190B2 (en) | 2017-08-03 | 2019-12-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR6908600D0 (pt) | 1973-02-22 |
| IT1037009B (it) | 1979-11-10 |
| AT306930B (de) | 1973-04-25 |
| CH527207A (de) | 1972-08-31 |
| JPS4916435B1 (de) | 1974-04-22 |
| BE732268A (de) | 1969-10-01 |
| FR2008048A1 (de) | 1970-01-16 |
| GB1227691A (de) | 1971-04-07 |
| CA921904A (en) | 1973-02-27 |
| ES366910A1 (es) | 1971-03-16 |
| NL6906909A (de) | 1969-11-11 |
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