DE1795489B

DE1795489B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4>dioxyds-(2,2). Ausscheidung aus: 1545900

Info

Publication number: DE1795489B
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr. 8941 Memmingerberg Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH

Description

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine ^-Dialkylaminoäthylgruppe bedeutet und R] ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.

Das diesen Verbindungen zugrunde liegende Ringgerüst des 2,3-Benzothiazins war bis jetzt nicht bekannt.

Erfindungsgemäß werden diese l-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyde-(2,2) durch die folgende fünfstufige Synthese hergestellt:

1. Ein o-Toluolcarbonsäureester wird in an sich bekannter Weise entweder durch Einwirkung von elementarem Brom in Gegenwart eines organischen Peroxyds, vorzugsweise von Dibenzoylperoxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt in siedendem Tetrachlorkohlenstoff, oder mittels N-Bromamiden, wie N-Bromsuccinimid, bromiert:

CH₃

COOR₂
CH₂Br

COOR,

In den obigen Formeln II und III hat R₁ die oben angegebene Bedeutung, und R₂ kann eine Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkylgruppe darstellen. Wegen der einfachen Herstellung, des niedrigen Preises und der optimalen Umsetzungsgeschwindigkeit in Schritt 3 der erfindungsgemäßen Synthese ist R₂ vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, besonders bevorzugt ist die Methylgruppe.

2. Der so erhaltene a-Brom-o-toluolcarbonsäureester wird in an sich bekannter Weise mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel bei 60 bis 7O⁰C umgesetzt:

55

60

CH₂Br

COOR,

III

H,N—C—NH,

^snh;

NH,

COOR,

IV

Als für die Reaktion besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich niedere Alkohole.

3. Den so erhaltenen Benzylisothiurcniumbromido-carbonsäureester läßt man in einem niederen Alkohol mit Ammoniak und Wasserstoffperoxyd reagieren:

CH₂-S-C

COOR₂

NH,

IV

NH₃ + H₂O₂

;■

CH₂-S

CONH₂

25

Für diesen Reaktionsschritt wird als Lösungsmittel bevorzugt Methanol eingesetzt.

4. Das erhaltene Bis-o-carbamidobenzyldisulfid wird in einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und ein Lösungsmittel der allgemeinen Formel

H-C

R₃

R₄

VI

35

enthält, worin R₃ und R₄ gleich oder verschieden und Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen sind, bei einer Temperatur von O bis 70⁰C in Suspension, mit elementarem Chlor in das 1 - H - Benzo - 2,3 - thiazinon - (4) - dioxyd - (2,2) übergeführt:' _ R₁ CH₂-S-¹

CONH₂

Cl₂

50

55

60

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Formamid und besonders Dimethylformamid. Das Verhältnis Wasser zu diesem Lösungsmittel hat großen Einfluß auf die Ausbeute an 1 -H-Benzo-2,3-lhiazinop.-(4)-dioxyden-(2,2) der allgemeinen Formel I. So hat sich bei der bevorzugten Verwendung von Dimethylformamid eine Dimethylformamid-Wasser-Mischung im Verhältnis 2:3 als besonders günstig erwiesen. Die Chlorierung wird bevorzugt im Temperaturbereich von 30 bis 50° C durchgeführt.

5. Das so hergestellte 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2) wird in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Stoffes, vorzugsweise eines Alkalicarbonate, mit einem Alkylierungsmittel oder einem /Ϊ-Dialkylaminoäthylierungsmittel bei 80 bis 100° C umgesetzt. Alkylierungsmittel bzw. /f-Dialkylaminoäthylierungsmittel sind beispielsweise Alkylhalogenide bzw. /Ϊ-Dialkylaminoäthylhalogenide oder Dialkylsulfate. Für diese Reaktion besonders geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid.

Die erfindungsgemäß hergestellten N-Alkyl- und N-Dialkylaminoäthylderivate des l-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd <:-(2,?} sind wertvolle Pharmazeutika. Sie zeigen hypoglykämische Aktivität, ohne irgendwelche Nebenwirkungen hervorzurufen, sind deshalb brauchbar zur Behandlung von Diabetes; außerdem sind sie antikonvulsiv und antiphlogistisch wirksam.

Diese Verbindungen können in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen brauchbare Säuren sind beispielsweise Malein-, Fumar-, Benzoe-, Bernstein-, Methylsulfon-, Zitronen-, Wein-, Salicyl-, Äpfel-, Zimt-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphorsäure und Sulfonsäuren. Die Säureadditionssalze können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer Lösung oder Suspension der freien Basen in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und Gewinnung des gebildeten Salzes durch Kristallisationsverfahren.

Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen steilen auch Ausgangsproduktc zur Synthese wertvoller Arzneimittel, wie Antidiabetica und Diuretica dar.

Beispiel 1

l-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)
a) j-Brom-o-toluolcarbonsäuremethylester

Zu der siedenden Lösung von 3,0 kg (20 Mol) o-Toluolcarbonsäuremethylester in 20 1 Tetrachlorkohlenstoff fügt man 100 g Dibenzoylperoxyd und läßt sodann etwa die Hälfte einer Lösung von 3,2 kg (20 Mol) Brom in 4 1 Tetrachlorkohlenstoff ziemlich rasch zulaufen. Anschließend gibt man nochmal 100 g Dibenzoylperoxyd zu und tropft die zweite Hälfte der Bromlösung ein. Man hält noch etwa 15 Minuten unter Rückfluß und destilliert dann den Tetrachlorkohlenstoff ab, wobei man gegen Ende ein leichtes Vakuum anlegt. Der Rückstand besteht auf Grund von Gehaltsbestimmungen zu 90 bis 95% aus a-Brom-o-toluolcarbonsäuremethylester. Er wird direkt weiter verarbeitet.

b) o-Carbmethoxy-benzyl-isothiuroniumbromid

2,5 kg (10 Mol + 10%) a-Brom-o-toluolcarbonsäuremethylester werden in 5 1 Methanol gelöst und mit 0,76 kg (10 MoI) Thioharnstoff unter Rühren versetzt. Man erhitzt 8 Stunden mit Rückfluß, destilliert danach das Methanol ab und schlämmt den Rückstand mit Acetonitril auf. Man erhält 2,49 kg

1 79548S

(81 % der Theorie) an o-Carbmethoxybenzylisothiuroniumbromid als farblose Kristallmasse vom Fp. 160 bis 164°C. Analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisieren aus Acetonitril. Fp. 267 bis 168° C.

c) Bis-(o-carbamidobenzyl)-disulfid

Eine Suspension von 1,35 kg (5 Mol) o-Carbmethoxy-benzylisothiuroniumbromid suspendiert in 71 Methanol wird mit Ammoniakgas gesättigt. Man tropft unter Rühren 150 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zu und läßt über Nacht stehen. Anderntags wird erneut mit Ammoniak gesättigt und die gleiche Menge 30%ige.s Wasserstoffperoxyd zugetropft. Nach 24 Stunden wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Man erhält 0,54 kg (66% der Theorie) farbloses Produkt, welches narh dem Umkristallisieren aus Methanol und etwas Dimethylformamid bei 233⁰C schmilzt

d) l-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)

Durch eine Suspension von 332,4 g (1 Mol) Bis-(o-earbaniidcjbeiizy'O-disulfid in 4,41 40%igeni Dimethylformamid wird bei 30⁰C 5 Stunden lang ein mäßiger Chlorstrom geleitet. Die Temperatur der klaren Lösung beträgt am Ende 50°C. Die Lösung wird durch Einleiten von Luft von überschüssigem Chlor befreit und über Nacht bei 0°C stehengelassen. Der farblose, kristalline Niederschlag ist analysenrein. Fp. 220°C, Ausbeute 131g (33% der Theorie). Aus der Mutterlauge können durch Einengen weitere Mengen weniger reines Produkt gewonnen werden.

e) 3-Methyl-l-H-benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)

19,7 g (0,1 Mol) 1 - H - Benzo - 2,3 - thiazinon - (4)-dioxyd-(2,2) werden in 170 ml Dimethylformamid gelöst, mit 16 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat und 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat versetzt und 14 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in 1 1 Wasser ein und saugt den Niederschlag ab. Er wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 14 g (66% der Theorie), Fp. 145° C.

Beispiel 2
3-Äthyl-1 -H-benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)

19,7 g (0,1 Mol) 1 -H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2), hergestellt nach den Stufen a) bis d) des Beispiels 1, werden mit Diäthylsulfat in Gegenwart von Kalciumcarbonat analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 14,5 g (65% der Theorie), Fp. 160°C.

Beispiel 3
3-n-Butyl-l-H-benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)

19,7g (0,1 Mol) 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2), hergestellt nach den Stufen a) bis d) des Beispiels 1, werden mit n-Butyljodid entsprechend der Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 12 g (48% der Theorie), Fp. 85 bis 86°C.

Beispiel 4

3-(/?-Dimethylaminoäthyl)-l-H-benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)-hydrochlorid

19,7 g (0,1 Mol) 1- H-Benzo- 2,3 - thiazinon - (4)-dioxyd-(2,2), hergestellt nach den Stufen a) bis d) des Beispiels 1, werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst, mit 16 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat und 14,3 g (0,1 Mol) /i-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt und 6 Stunden unter Rühren auf 100'C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in 1 1 Wasser und trennt nach einigem Stehen bei 0°C vom ausgefallenen öl. Die Base wird in eiskalter verdünnter HCl gelöst und das kristalline Hydrochlorid nach Zusatz von Äthanol abgesaugt. Das Produkt kristallisiert man aus Äthanol um. Fp. 250° C (Zers.), Ausbeute: 15,2 g (50% der Theorie).

Beispiel 5

3-(/*-Diäthyiaminoäthyl)-l-H-benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2)-hydrochlorid

19,7 g (0,1 Mol) 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2), hergestellt nach den Stufen a) bis d) des Beispiels 1, werden mit /i-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid analog Beispiel 4 umgesetzt. Hierbei fallt jedoch die Base kristallin an. Ausbeute 21 g (70% der Theorie), Fp. 70° C. Sie wird analog Beispiel 4 in das Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 16 g, Fp. 218°C (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyden-(2,2) der allgemeinen Formel

/VN

R₁-

IO

■5

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine /J-Dialkyiaminoäthylgruppe und R, ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen o-Toluolcarbonsäureester in an sich bekannter Weise entweder durch Einwirkung von elementarem Brom in Gegenwart eines organischen Peroxyds in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mittels N-Bromamiden bromiert, den erhaltenen a-Bromo-toluolcarbonsäureester in an sich bekannter Weise mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 70⁰C umsetzt, den so gewonnenen Benzylisothiuroniumbromid-o-carbonsäureester in einem niederen Alkohol mit Ammoniak und Wasserstoffperoxyd reagieren läßt, das dadurch erhaltene Bis-(o-carbamidobenzyl)-disulfid in einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und ein Lösungsmittel der allgemeinen Formel

enthält, wobei R₃ und R₄ gleich oder verschieden und Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen sind, bei einer Temperatur von O bis 70⁰C in Suspension mit elementarem Chlor behandelt und das so erhaltene 1-H-Benzo-2,3-thiazinon-(4)-dioxyd-(2,2) in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Stoffes mit einem Alkylierungsmittel oder einem /J-Dialkylaminoäthylierungsmittel bei 80 bis 100⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bis-(o-carbamido-benzyl)-disulfid bei einer Temperatur von 30 bis 50⁰C in einem Gemisch aus 2 Teilen Lösungsmittel und 3 Teilen Wasser mit elementarem Chlor behandelt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - H - Benzo - 2,3 - thiazinon - (4) - dioxyden - (2,2)

der ailgemeinen Formel

/VN /

f\

N
O

O
R