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DE1795193A1 - Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten

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Publication number
DE1795193A1
DE1795193A1 DE19681795193 DE1795193A DE1795193A1 DE 1795193 A1 DE1795193 A1 DE 1795193A1 DE 19681795193 DE19681795193 DE 19681795193 DE 1795193 A DE1795193 A DE 1795193A DE 1795193 A1 DE1795193 A1 DE 1795193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl group
lower alkyl
aryl radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19681795193
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English (en)
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DE1795193C2 (de
Inventor
Willy Leimgruber
Ernest Mohacsi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1795193A1 publication Critical patent/DE1795193A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1795193C2 publication Critical patent/DE1795193C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
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    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Or. Ing. A. van d Wft PATENTANWÄLTE München, 20. August 1968
RAN ^001/8.5
F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Morphinanderlvaten
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass bestimmte neue Morphinanderivate, welche bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven Morphinanverbindungen verwendet werden können, durch Säure-katalysierte Cyclisierung in höheren Ausbeuten und unter Anwendung wesentlich milderer Bedingungen, als dies bisher .möglich war, gewonnen werden können. Diet, ir.;·; erfindungsgemäss dadurch möglich, dass man als Ausgangsrnaterialien Octahydroisochinolinverbindungen oder Decahydrolßochinolinolverbindungen verwendet, welche am Stickstoffatom eine electronegative Gruppe tr eigen, d.h. eine Gruppe, welche die Daslzität des ,ntiokisboffatoirr; iieu'craliv.iert. Re-
Vortroter von Veroi.n lun^on, wc] c:1:ü clclirronogative
1098S3/ 1831
BAD ORIGINAL
Gruppen enthalten und welche dejngemäss für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet sind, können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
>R
|R
OR
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Ia
Ib
Ic
In jeder der obigen Formeln Ia, Ib und Ic bedeutet
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Acy!gruppe oder
1 Ϊ 2 4
eine Aroylgruppe; R bedeutet -C-R , -CN, -NO2, -NO, -SOgR ;
2
R bedeutet Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Aryloxy, -NKFr oder NR R ; Br bedeutet Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl und R bedeutet niederes Alkyl oder Aryl.
Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl. Unter "Aroyl" sind substituierte und unsubstituierte Qenzoyl- und Naphthoylgruppen zu verstehen. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls substituiertes Naphthyl. Unter der Bezeichnung "Acyl" sind niedere Allcanoylgruppen mit bis zu ό Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Acetyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einer der Formeln Ia, Ib und Ic mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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II
worin R und R die obige Bedeutung haben,
erhält und dass man gewUnsohtenfallß die erhaltene Verbindung der Formel II in das N-Methyl- oder N-Aethylderivat oder in ein Salz davon überführt.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Io können als optisch aktive Verbindungen auftreten und es eignen sich für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowohl die Racemate als auch die rechtsdrehenden und linksdrehenden optischen Antipoden.
Die Verbindungen der Formel Ia sind neue Substanzen mit
Ausnahme derjenigen Verbindung der Formel Ia, worin R Methyl
2
und R Wasserstoff bedeutet.
Alle Verbindungen der Formeln Ib und Ic sind neue Substanzen.
Alle Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ie eignen sich 109853/1831
Aryl, -SOp- nieder Alkyl oder -SOp-Aryl bedeutet, sind im
für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die-
1 P 8
jenigen Verbindungen jedoch, worin R -C-H, -C- nieder Alkyl,
Hinblick auf hohe Ausbeuten und milde Reaktionsbedingungen
besonders geeignet und daher bevorzugt.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic sind die M-Formyl- und N-Acetylderivate, da bei deren Cyclisierung Ausbeuten von.etwa 90# erzielt werden können. Ferner lassen sich die Formylgruppe und die
Acetylgruppe leicht und unter milden Bedingungen vom Cyclisierungs-
produkt abspalten.
Die Verbindungen, welche bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic erhalten werden, sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von bekannten Verbindungen mit pharmakologisehen Eigenschaften verwendbar. So kann beispielsweise Dextromethorphan durch Abspaltung der elektronegativen Gruppe und Methylierung des Stickstoffatoms erhalten werden.
Diese Cyclisierungsprodukte können durch die oben
angegebene Formel II dargestellt werden, worin R und R die
oben angegebene Bedeutung haben.
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Die Verbindungen der Formel II sind neue Substanzen mit Ausnahme derjenigen Verbindung, worin R Wasserstoff und R die Cyanogruppe darstellt. .
Ebenso wie die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic können auch die Verbindungen der Formel II in optisch aktiven Formen auftreten und es umfasst daher die Formel II sowohl die Racemate als auch die rechtsdrehenden und linksdrehenden optischen Antipoden.
Die erfindungsgemässe Cyclisierung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden, worin beispielsweise die Cyclisierung von Verbindungen der Formel Ia gezeigt ist.
Schema I
0 98 5 3^1831
Eine spezifische Darstellung dieses Verfahrens zeigt das Schema II, worin die Synthese von Dextromethorphan unter Verwendung von linksdrehendem l-(p-Methoxybenzyl)-l>2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisochinolin dargestellt ist.
Schema II
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Die bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic anzuwendenden Verfahrensbedingungen hängen von der jeweiligen Art der elektronegativen Gruppe R , von .der Temperatur, von der Zeit und von der Menge und Art des sauren Cyclisierungsmittels ab.
Im allgemeinen liegen die Temperaturen, bei welchen die
φ Cyclisierung durchgeführt werden kann, in einem Bereich zwischen etwa 00C und etwa IbO0C. Die besten Ergebnisse werden jedoch, je nach der verwendeten Säure, je nach der im Molekül vorhandenen elektronegativen Gruppe und je nach der Reaktionszeit, bei Temperaturen zwischen etwa 500C und etwa 1000C erzielt.
Die Reaktionszeiten sind variabel und können in Abhängigkeit von der Menge und der Art des sauren Cyclisierungsmittels, sowie in Abhängigkeit von der Art der elektronegativen W Gruppe und der Temperatur geändert werden. Beispielsweise kann bei Verwendung von Phosphorsäure als saures Cyclisierungsmittel und bei einer unterhalb Raumtemperatur liegenden Temperatur die Durchführung der Cyclisierung bis zu 24 Stunden dauern, während bei Verwendung von Schwefelsäure als saures Cyclisierungsmittel bei Raumtemperatur, je nach Art der elektronegativen Gruppe, zur vollständigen Durchführung der Reaktion nur einige Minuten genügen. Höhere Reaktionstemperaturen, beispielsweise 100-l60°C, senken die Reaktionszeit entsprechend. Die Menge des bei der Cyclisierung zu verwendenden sauren Cyclisierungsmittels
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ist nicht kritisch, da sogar kleinste Mengen (beispielsweise Mengen von weniger als einem Mol) zur Durchführung der Reaktion ausreichen. Dadurch jedoch, dass man mehr als 1 Mol saures Cyclisierungsmittel verwendet, wird die Reaktionszeit auf praktische Werte gesenkt.
Die Säuren, welche zur Katalyse der Cyclisierungsreaktion verwendet werden können, können sowohl organische als auch anorganische Säuren und auch Gemische mehrerer Säuren sein. Diese Säuren können in Gegenwart von Lösungsmitteln verwendet werden, jedoch^ist die Verwendung von Lösungsmitteln nicht unbedingt erforderlich. Die Konzentration der Säuren ist nicht kritisch, jedoch werden im allgemeinen der Einfachheit halber die im Handel erhältlichen konzentrierten Säuren verwendet. Geeignete Säuren sind beispielsweise HCl, HBr, HJ, HP, H H^PO2., PSO-,H, Polyphosphorsäure, veresterte Polyphosporsäure, POCl,, Lewis-Säuren, HCOOH, CH3COOH, C1,CCOOH, P CCOOH, p-Toluolsulfonsaure und dergleichen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Phosphorsäure, Salzsäure, Polyphosphorsäure und von Gemischen, welche diese Säuren enthalten.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verhalten sich die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic äquivalent, insofern als man immer die entsprechende Verbindung
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der Formel II erhält, ohne Rücksicht darauf, ob man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic verwendet. Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic werden zusammen mit der Säure vermischt und das Gemisch wird solange erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Hierauf kann das Cyclisierungsprodukt, beispielsweise durch Extraktion, aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Das Cyclisierungsprodukt kann dann zwecks Abspaltung der elektronegativen Gruppe entweder mit einem Alkalimetallhydroxyd in Methanol oder mit einer Säure in Methanol weiter behandelt werden. Das dabei erhaltene, am Stickstoff unsubstituierte Produkt kann z.B. in üblicher W*ise methyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Formaldehyd und Hydrierung mit Raney-NLckel, wobei man pharmakologisch verwendbare Verbindungen, beispielsweise Analgetica und Antitussiva erhält.
In ähnlicher V/eise kann ein Cyclisierungsprodukt, worin R Formyl oder Acetyl bedeutet, in das entsprechende N-Methylderlvat, bzw. in das entsprechende N-Aethy!derivat übergeführt werden, und zwar durch Reduktion, beispielsweise mit Lithiurnaluminiumhydrid.
Falls man als Endprodukt nicht das Raoemat, sondern einen optischen Antipoden wünscht, können entweder die Zwischenprodukte oder die Endprodukte in bekannter Weise, z.B. über
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ein Brucinsalz, aufgespalten werden. Vorzugsweise jedoch sollten bereits die Ausgangsmaterialien gespalten werden.
Die Art des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen, welche die elektronegative Gruppe enthalten, hängt von der Art dieser elektronegativen Gruppe ab; beispielsweise kann ein Pormylsubstituent am Stickstoff dadurch eingeführt werden, dass man 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5*6,7,8-octahydrolsochinolin mit Ameisensäure-Methylester umsetzt. Ferner kann l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,JJi2^SiO,7,8-octahydroisochinolin mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert oder mit Chlorameisensäureäthylester äthoxycarbonyliert oder mit Harnstoff carbamoyliert oder mit Benzoylchlorid benzoyliert werden, wobei es sich bei all diesen Reaktionen um bekannte Umsetzungen handelt.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in 0C angegeben. Schmelzpunkte und Siedepunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
Ueberführung von (-J-l-Cp-Kethoxybenzyl^-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in (-)-3-Methoxy-N-methylmorphinan über (-)-3-Methoxy-N-formylmorphinan.
a) 11,5 g (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2,3,4,5J6,
7,8-octahydroisochinolin werden unter Rühren in 80 g 99
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Phosphorsäure eingebracht und das erhaltene Geraisch wird 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in einem Eisbad gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die wässrige Suspension wird mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1:1; 2 χ 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 12,1 g rohes (-)-3-Methoxy-N-formylmorphinan.
b) 3,4 g rohes (-)-3-Methoxy-N-formylmorphinan in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden einer Suspension von 0,444 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf zuerst Aethylacetat und dann Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Die Suspension wird getrocknet, filtriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird destilliert (Siedepunkt ΐ4θ-ΐ4γ°/θ,Ο25 mm) und aus Pentan kristallisiert, wobei man 2,3 g (-)-3-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 82-84° erhält.
' Das bei Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
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Eine Lösung von 4 g (i)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisochinolin [0. Schnider und J. Hellerbaoh, HeIv. 33, 1437 (1950)] in 20 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird 7° Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Ameisensäuremethylester unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Aethylacetat gelöst, die Lösung wird nacheinander mit 1-n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man in 92#iger Ausbeute (4,1 g) rohes (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin erhält. Eine Probe dieser Substanz wird
destilliert (Siedepunkt 190-220°/θ,25 mm) und aus Aether kristallisiert, Schmelzpunkt 59-61°.
Beispiel 2
Ueberführung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1*2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in (i)-3-Methoxymorphinan über (-)-3-Methoxy-N-formylmorphinan.
a) Ein Gemisch von 11,1 g (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin und 77 g Polyphos· phorsäure wird 18 Stunden lang unter Stickstoff auf 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit einem Gemisch von Benzol und Butanol (1:1; 2 χ 500 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser
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gewaschen, getrocknet und eingedampft, Wobei ifläü iö;§ g rohes (t)-3-Methoxy-N-förmylmorphihan erhält.
b) 10,7 g rohes (^)-5-Methoxy-M-föi^1Jiörpliiiiaii herden in 210 ml Methanol gelöst, worauf zur iÜcHtiig ÜÖ ml li^-ri wässriges Natriumhydroxyd zugesetzt werä'Siu Möf-äÜf" wlrll das Gemisch 16 Stunden läng am Rückfluss iritÜzfci dä§ iefciiähöi unter vermindertem Druck abgedampft ürid tÜ8 SrtiäitSiiÖ wässrige Suspension mit Chloroform (3 χ 150 ml) ÜfcriiiiiSrt. Määii Wdtfernung des Lösungsmittels unter vermiriäSrteli Örücife ÖrhMii man 9,26 g rohes (t)-3-Methoxymorphirian. DiöSä Substanz iii bei 14O-145°/O,O5 mm.
Ueberfühfung von (-)-3-Methoxyiridt*pMittÜi iH {Ί j-J-Methoxy-N-mfethylmorphiiiäh.
9,26 g (t)-3-Methoxymorphiriati we^ii iii ^50 ii gelöst, worauf der Lösung 7 ml wässrig^ föriÄMi^rd zugesetzt werden. Nach Zugabe von 7 g Räney-iiickei und 150 ml Methanol wird das Gemisch bei Räumtemperatui» während 8 Stünden hydriert. Der Katalysator wird äbfiltrierfc, Alt Methahol gewaschen und das Piltrat wird unter verrriiiiderteiö Druck eihge^ . dEimpft. Durch Kristallisation aus Petroiäther erhält mäh 6,27 g (-)-3-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 81-83°.
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- I5 .-·
Beispiel 4
Cyclisierung von (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
78,8 g (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin werden unter Rühren einem Gemisch von 600 g Phosphorsäure und 12 g konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 20 Stunden lang unter Stickstoff auf 70° erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, mit I500 ml Eiswasser verdünnt und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1:1; 2 χ 2000 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 78,5 g rohes (+)-3-Methoxy-N-formylmorphinan. Eine Probe dieser Substanz wird destilliert und siedet bei 206-210°/0,25 mm) und verfestigt sich in kristalliner Form, Schmelzpunkt 106-109°, [a]p5 + 182,0° (c = 1 in Methylalkohol).
Das beim obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 75,0 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,2,4,5, 6,7,8-octahydroisochinolin IA. Brossi und 0. Schnider, HeIv. 39, 1376 (1956)] in 275 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird in einem Glasgefäss unter Stickstoff (18,9 kg/cm )
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179019-i
24 Stunden lang auf 50-65° erhitzt, ttiferätil1 Üirii dir ÜbörscMssige Ameisensäuremethylester unter verniihdertfei Üriiök afegetiäinpffc> wobei man 70,8 g rohes (+J-l-Cp-MethöxybfeH^li-g-^örttyl-i^iJi^, 5,6,7i8~octahydroisochiholih erhält. ßiHi ^rofa^ diöse'r' Subistänz wird destilliert und siedet bei l90-22Ö«»/8iÖ§ mttti ίά\ψ 4- 23,4*» (c = 1 in Methylalkohol).
Cyclisierung von (tj-ll*2,3,4,5,6,7iÖ-octahydroisoetiinöiitt.
Ein Gemisch von 6,0 g (i5-3--1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochiriolin urid ku.| t»olyf>hbßphofsäure wird 18 Stunden lang unter Stickstoff äüf 80b erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit konz. Ammoniumhydroxd alkalisch gemacht und mit feinen Öfetaiseh von Bubanol und Benzol (1:1* 2 χ 200 ml) exfcfrlhieri;. Öie organischen Phasen werden unter vermindertem Drück Mtti&aariipfti wobei man 5,5 g rohes (i)-3-Methoxy-N-acetylfflOrphinÄtt &it eittera Schmelzpunkt von 137-139° erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete kann wie folgt erhalten werdöttt
120 ml Acetanhydrid werden tropfenweise einer
von 30 g (t5-l-(p-Methoxyben2yl)-l,2i3^i§iS|fiÖ-öifeattydrö
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isochinolln in 300 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird nacheinander mit 1-n Salzsäure (2 χ 250 ml) und 2#igem wässrigen Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus η-Hexan erhält man 26,6 g (i)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-acetyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 102-103°·
Beispiel 6 Reduktion von (-)-3-Methoxy-N-acetylmorphinan.
Einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 800 ml rohes (-)-3-Methoxy-N-acetylmorphlnan in 5 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden zuerst 10 ml Aethylacetat und dann 5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 662 mg rohes ("£)-3-Methoxy-N-äthyl-morphinan erhält, welches nach Behandlung mit 48#iger Bromwasserstoffsäure (i)-3-Methoxy-N-äthylrnorphinan-hydrobromid liefert. Diese Verbindung schmilzt nach mehreren Umkristallisationen aus einem Gemisch von Aethanol
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und Aether bei 258-240°C.
Beispiel 7
Cyclisierung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-3i4,5,6,7,8-hexahydro-2(IH)-isochinolincarbonsäure~äthylester.
Ein Gemisch von 3 g (i)-l-(p-Methoxyttenzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro~2(lH)-isochinolincarbonsäureäthylester und 21 g Polyphosphorsäure wird unter Stickstoff 15 Stunden lang auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 20 ml Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (IjI; 2 χ 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 2,5 g eines rohen Rückstandes erhält, dessen gaschromatographische Analyse anzeigt, dass er 24,2# (t)-3-Methoxy-N-äthoxycarbonylmorphinan enthält.
Das beim obigen Verfahren verwendete Ausgangematerial kann wie folgt erhalten werden:
Einer Lösung von 20 g (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4f5, 6,7,8-octahydroisochinolin in 200 ml trockenem Pyridln werden tropfenweise 75 ml Chlorameisensäureäthylester im Zeitraum von einer Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird hierauf bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel
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unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die Lösung zuerst mit 1-n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 25,5 g rohej? (i)-l-(p-Methoxybenzyl)~j5,4,5,6,7,8-hexahydro~2(lH)-isochinolincarbonsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 187-192°/O,O75 mm.erhält.
Beispiel 8
Cyclisierung von (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-3,4,5,6,7*8-hexahydro-2 (IH) -isochinolir.carboxamid.
Ein Gemisch von 3 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-isochinolincarboxamid und 21 g Polyphosphorsäure wird 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxd neutralisiert und mit einem Gemisch von Benzol-Butanol (1:1) extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 2,92 g eines rohen Rückstandes erhält. Diese Substanz wird an neutralem Aluminiumoxyd (55 g» Aktivität IV) chromatographiert. Aus den Benzoleluaten erhält man nach Eindampfen zur Trockene und Kristallisation aus Aceton 158 mg (-)-j5-Methoxy-N-carbamoylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 188-190°.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial 109853/1831
kann wie folgt erhalten werden:
1 ml Essigsäure und 13 g Harnstoff werden einer.Lösung von 5*6 g (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3*4,5#6,7#8-octahydroisochinolin-hydroohlorid in 75 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das sich dabei abscheidende OeI wird von der wässrigen Schicht getrennt. Der ölige Rückstand wird mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen und in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei man 3,7 g rohes C-)-l-(p-Methoxybenzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-
UC
2(lH)-isochlnol(6arboxamid erhält, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aether und Petroläther bei 96-98° schmilzt.
Beispiel 9
Cyclisierung von (i)-l-(p-Methoxyb©nzyl)-2-benzoyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
3 g (i)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-benzoyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin und 21 g Polyphosphorsäure werden unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser hydrolysiert, mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (1:1) extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 2,7 g eines Rückstandes erhält, dessen Analyse
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(Dampfphasenchromatographie) die Anwesenheit von (-)-3-Methoxy-N-benzoylmorphinan.anzeigt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
EinerLösung von JO g (i)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6, 7,8-ootahydroisochinolin inff 600 ml trockenem Methylenchlorid und 100 ml Triäthylamin werden 15 ml Benzoylchlorid in 200 ml Methylenchlorid tropfenweise (während 25 Minuten) zugesetzt und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff 10 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit 1-n Salzsäure (3 x 200 ml), 2#igem wässrigen Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Heptan erhält man 31,8 g (i)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-benzoyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolln mit einem Schmelzpunkt von 118-120°.
Beispiel 10
Ueberführung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-'forniyldecahydro-4a-isochinolinol in (-)-j5-methoxy-N-formylmorphinan.
2 g (t)-l-(p-Methoxybenzyl)-^-2-formyldecahydro-4a-isochinolinol werden unter Rühren zu einem Gemisch von 15 ß Phosphor-
109853/1831
■ - 22 -
säure (99,3$) und 3500 rag konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 70° erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die erhaltene wässrige Suspension wird mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (IiIj 2 χ 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 1,8 g eines rohen Rückstands, dessen Analyse (Dampfphasenchromatographie) einen Gehalt von 88,3$ (-)-3-Methoxy-N-formylmorphinan anzeigt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Suspension von 2 g (-)-l-(p~Methoxybenzyl)~decahydro-4a-lsochinolinol [Henecka, Ann. 582, 110 (1953)1 in 30 ml frisch destilliertem Ameisensäuremethylester wird in einem geschlossenen Rohr 3 Tage lang auf 60-70° erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Ameisensäuremethylester unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 1,66 g rohes (-)-l-(P-Methoxybenzyl)-2-formyldecahydro-4a-isochinolinol mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C erhält.
1098S3/1831

Claims (11)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
(la)
(Ib)
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl oder Aroyl und R eine elektronegative Gruppe bedeutet,
mit einem sauren Cyclisierungsmittel behandelt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
109853/1831
II
worin R und R die obige Bedeutung haben,
erhält und dass man gevrtinschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel II in das N-Methyl-derivat oder in das N-Aethylderivat bzw. in ein Salz davon überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial der Formel Ia, Ib oder Ic eine
1 9 2 ■ ' 4» Verbindung verwendet, worin R -C-R , -CN, -MO^/oder -SOpR j
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, -NHR oder
4 4 3
NR R j R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder einen
4
Arylrest und R eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» dass man als Ausgangsmaterial der Formel Ia, Ib oder Ic eine Verbindung verwendet, worin R die Förtnylgruppe ist.
109863/1831
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder j5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-2-formyl-l,2,3,4,5i6,7i8-octahydroisochinolin verwendet .
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 1000C durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Cyclisierungsmittel ein Gemisch von Phosphorsäure und Schwefelsäure verwendet.
109853/1831
7. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine
1 8 2 Acylgruppe oder eine Aroy!gruppe, R -C-R , -CN, -
oder -SOgR j R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe
einen Arylrest, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy,
ü3 4 S
-NHR oder -N(R )·, Br Wasserstoff, eine niedere
4 Alkylgruppe oder einen Arylrest; R eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R von Methyl verschieden 1st, Wenn R die Pormy!gruppe bedeutet.
109853/1831
8. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder einen Aroylrest bedeutet und R eine elektronegative Gruppe darstellt.
4 2 oder -SOpR , worin R Wasserstoff, eine niedere
9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R -C-R , -CN, -1
Alkylgruppe, einen Arylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine
oxy "'i 4 3 Arylgruppe, -NHR^ oder -N(R )pj R Wasserstoff, eine niedere
4 Alkylgruppe oder einen Arylrest und R eine niedere Alkylgruppe
oder einen Arylrest bedeutet.
109853/1831
10. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine
1 2 2 Acylgruppe oder eine Aroylgruppe, R -C-R , -CN,
Γ*10 4 2
-NOg/oder -SO3R > R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, einen Arylrest, eine niedere Alkoxygruppe, Aryloxy, -NHR oder -N(R )2; R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylrest j R1, eine niedere Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R von -CN verschieden ist, wenn R Wasserstoff bedeutet.
i 1
11. Verbindungen gemäss Anspruch ^e, worin R die
Formylgruppe bedeutet. «
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