DE1795023A1

DE1795023A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795023A1
Application number: DE19681795023
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr Guttmann; Hartmut Dr Hauth; Albert Dr Hofmann; Paul Dr Stadler; Peter Dr Stuetz; Gernot Dr Wersin; Hans Willems
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-08-02
Filing date: 1968-07-30
Publication date: 1972-01-13
Also published as: FR1588541A; SE344749B; ES356675A1; GB1230614A; BE718858A; CH541563A; DE1795023C2; CH541564A; JPS5138696B1; ES373968A1

Description

Patentanwälte

DtpUng. G. Dannonberg Dr. V. Schmied-Kowarzilc Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel Sandoz AG. *Frankfurt/M.,Gr.hchenheimarSir.3»

CaselOO-2728

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft die bisher unbekannten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Isopropyl-, die Isobutyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und X für das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure steht sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Als Anion einer starken organischen Säure kommen beispielsweise dasjenige der Oxalsäure und der Methansulfonsäure, als Anion einer organischen Säure dasjenige der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure oder der Schwefelsäure in Frage.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der | allgemeinen Formel I, indem man ein Säureazid der allgemeinen Formel II, worin R obi^e Dodeutung hat, entweder direkt in eLrictn Lnerten Löfjun^srnLt.tfil :rut annüherrid dor theoretischen Mon^e Wncscr und Salzsäure erhitzt oder abor mit Benzylalkohol rea^Uifon 1ä:-.:;fc und au.·» thm ;o ■ ."haH-urien (K'cthatien der allße- ;:!'■! tu·!! !-utcu·! JiL, '..'.'Γ In !'. ');·!)' M'.i'-ulunf: h.'J , ei i ι Ιίτι:¹/ Ι ;>\/-

Ul-Ii] n't I J f /;, BAD ORK3INAL

ί-

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carbonylgruppe in saurer Lösung hydrogenolytisch abspaltet..

Das Verfahren wird vorzugsweise wie folgt ausgeführt; Man erhitzt ein Säureazid der allgemeinen Formel "fI , worin R obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die SaAe von Verbindungen der allgemeinen Formel I schwer löslich sind* z.B. Diraethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, mit annähernd der theoretischen B) Menge Mineralsäure und Wasser während kurzer Zeit auf 30° bis 90°.

Man kann aber auch das Säureazid der allgemeinen Formel II mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel bei der Rückflusstemperatur der Lösung zu den Urethanen der allgemeinen Formel III umsetzen. Anschliessend wird die Benzyloxycarbonylgruppe z.B. durch Hydrierung mit Palladium-Aktivkohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck in saurer Lösung abgespalten. Die Urethane der allgemeinen Formel III können gegebenenfalls vor der Weiterbearbeitung in die Stereoisomeren aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie an Silicagel, wobei als Eiutlonsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste leistet.

I)Lg Synthese der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Li.t voi¹ aLLem Ln HLriMLok auf die Tot.alsynthene von Peptid-

HllnloLtlon (lon flutt*··i l.orii:. vqr.i Boilnut ung. Diea wird durch clic tu :Ιΐ!;ί'ίΐ! il··;) Π·.:! :;ρι ■· I :· > Ι>1,; ;) vi::'^;ui:..:haül L'iht.

BAD

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Auch die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, sind neuj ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Man gelangt zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, indem man 2-ÖenzyloxymalonsUurediäthylester isopropyliert resp. 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäuredi_täthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-'2-isopropylmalon:5äurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy~2-isopropylmalon3äuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester (Formel IV) überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin - wie auch in den allge~ meinen Formeln VI bis IX-R obige Bedeutung hat, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII stattfindet, diese zu den Verbin- ä düngen der allgemeinen Formel VIII verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in die Verbindungen der allgemeinen Formel IX überführt, worin Y für Chlor oder Brom steht, und diese durch Reaktion mit Matriumazid zu den Säureaziden der allgemeinen Formel II umsetzt.

Die Isopropylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z.B. Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholate^

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BAD

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• _>t */''- ;'" ;* f ·^: 100-2728

vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Reagentien, wie Diisopropylsulfat, Isopropyljodid oder Isopropylbromld durchgeführt. Die Benzylierung des 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholate^ in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie P DimethyIacetamid oder Dimethylsulfoxid, mit Hilfe vä Benzylierungsmitteln, wie Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester, m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester usw. Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-lsopropylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxide in einem niederen aliphatischen Alkohol zum entsprechenden Malonsäuremonoäthylester verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z.B. mit Pseudoephedrin, in ein Diastereomerengemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Bcnzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester gewonnen werden können. 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester wird, eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organisehen Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-di(nieder)alkyl-

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BAD ÖRI0?NAL

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substituierten Säureamides einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, mit Chlorierungsmitteln zur Reaktion gebracht . Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder aber das N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.

Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-lsopropylmalonsäurehalogenidmonoäthylester (Formel IV) wird nun in Anwesenheit eines tertiären Amines, wie Pyridin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 5-70° mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V kondensiert. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel VI wird die Benzylgruppe hydrogenolytisch, z.B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck unter Verwendung von Palladium/ Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII stattfindet."

Eine Auftrennung in Stereoisomere kann weiters auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste lei.sV.et,

Die Y orb indungen d«r all Kern" inen Formel V¹C wurd-n :uB, mil

bei Zimriiorteinporatur -, u <<-n freien Sümv'ü

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BAD ORIGINAL

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der allgemeinen Formel VII verseift, die rait frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel, wie Aether oder Petroläther-Aether-Gemischen, in die Säurechloride der allgemeinen Formel IX übergeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden auf an sich be- ^ kannte V/eise mit Natriumazid -zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Smp. wurden im offenen Röhrchen auf einer Apparatur nach TOTTOLI bestimmt und sind korrigiert. Die IR-Spektren wurden, sofern kein Lösungsmittel speziell erwähnt ist, in Kujol-Suspension aufgenommen. Die Aufnahme der UV-Spektren erfolgte in Methanollösung. Die pK-Bestimmungen wurden im System Müthylcellosolve/Wasser im Volumenverhältnis 80 : 20 ausgeführt. Die Aufnahme der Nf4R-Spektren wurde mit Tetramethylsilan als interne Referenz, Angaben in & -Werten, durchgeführt.

DLf Ausi;angsvcrbindungen sind entv/eder bekannt oder können ü.v.ii an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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H' R

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Ψ OHl I I i_r H I λ

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H' R III

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C₂H₅OOC

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IV

BAD ORIGINAL

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V-

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CH₂ O

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VI

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10 10a

VII	A =	-C-O-C₂H
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VIII	A =	-C-OH I
IX	A =	-C-Y A

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BAD ORfGINAL

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Beispiel 1: (2R,5S,10aS,10bS)~2~Amlno-5-benzyl-3,6-dloxo-10b hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[ J>, 2-a] -pyrrolo[2,l-c]pyrazln-hydrochlorid

a) (2R,5S,10aS₁10bS2-5-Benzyl~2-benzyloxycarbonylamlno-3_i6~ dioxo-10b-hydroxy~2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3>2-a]-

11,1 g (27 Millimol) rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-]5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[;5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin v/erden in 100 ml abs. Chloroform gelöst, mit 5*8 g Benzylalkohol und einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend v/erden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren de« Rückstandes aus Essigsäureäthylester/Isopropyläther erhält man das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3i2-a]pyrro-

lo[2,l-c]pyrazin vom Smp. 207-209°, [a]^° = 15° (c = 2 in " Pyridin). IR-Spektrum: ^ OH 3225 cm ,y CO 1723, I963, cm" , NMR-Spekfcrum in CDCl,: Dublett O,91/j5H/J7/, Dubletb 1,0ViH/JT/, Multiplett 1,6-2,4/5H/, KultipLett 3, >'3,85 Triplett H,70/1Ii/j6/, Singlett 5,12/2H/, öinglett 5,96/ Düblet U 6,53/lH/J2,5/, vcrachwlndet bei Z i^abo vo·: > .,0, f-;:UL-plett 7,15-7,6/10H/.

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^b)

2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3>2-a}pyrrolo[2,l-e]pyrazin~

hydrochlorid
5 g (10 Millimol) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino~3,6-dioxo-10b-hydroxy-2~isopropyloetahydro-8ll·- oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in einem Gemisch

^ von 50 ml Methanol, 400 ml Salzsäure und 50 ml Tetrahydrofuran mit 2,5 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Innerhalb von 50 Minuten werden 135 ml Wasserstoff aufgenommen, worauf keine weitere Wasserstoffaufnähme erfolgt. Nach Entfernen des Katalysators wird im Vakuum bei Zimmertemperatur stark eingeengt, der ölige Rückstand mit 15 ml Tetrahydrofuran und 5 *nl Aether verdünnt, worauf nach Kratzen Kristallisation des (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropylocta-

" hydro-8H~oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydroehlorids erfolgt. Man lässt bei 0° auskristallisieren, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Tetrahydrofuran, trocknet im Hochvakuum bei 20° und erhält schräg abgeschnittene, farblose Prismen vom Smp. 123-12^° (Zers.·), welche ein Molekül Kristall -Te trahydrofnran enthalten.

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V;*3\ ■- ' ^:- xoo-2728

Das.als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,IQaS,10bS)-2-Azidocarbonyl-^-ben23^rl-^,6-dloxo-10b-hydroxy-2--lsopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c3pyrazin wird wie folgt hergestellt;

a) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester

135 g (0,5 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 110 g (0,6.MoI) Diisopropylsulfat werden vorgelegt und innerhalb von 90 Minuten eine aus 15 g Natrium und 500 ml abs. Aethanol be- % reiteto Natriumalkoholatlösung unter Rühren und leichtem Kühlen (etwa auf 35-45°) zugetropft. Man rührt anschliessend 2 Stunden bei ^5° und dann 1 Stunde bei 60°. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatür abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und 1,5 1 Wasser zugesetzt. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Aether, wäscht die vereinigten ätherischen Phasen mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser. Die ätherischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das rückbleibende gelbe OeI wird zur Reinigung bei 0,1 mm Hg und einer Badtemperatur von 200° destilliert.

2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester kann auch wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5,75 g (0,25 Mol) Natrium in 125 ml abs. Aethanol wird bei 45° unter Ueberleiten von Stickstoff und kräftigem

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- .'" ^: ;' 'I IOO-2728

Rühren innerhalb von 2,5 Stunden langsam zu einem Gemisch von 53*2 g (0,2 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 51*0 g (0,3 Mol) Isopropyljodid getropft und die goldgelbe, dickflüssige Reaktionslösung anschliessend 2,5 Stunden bei 45° gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden ca. 50 ml Eiswasser zugesetzt, mit 10 N Phosphorsäure auf pH 5 gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Jk lösung neutral gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand ergibt nach Destillation im Hochvakuum unter Abtrennung eines geringen Vorlaufs ein farbloses OeI vom Sdp. 125-127°/0,03 mm Hg, n^¹.= 1,4827. Das OeI ist gaschromatographisch rein, das NT-IR.-Spektrum sichert die Struktur.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester verläuft wie folgt? 6,3 g (1,3 Mol) einer 50 #igen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl werden vorgelegt und unter Kühlen auf 20-30° 218 g (1 Mol) 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester_t zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch auf 70° erwärmt und 205 g (1*2 Mol) Benzylbromid unter schwacher Kühlung (70-75°) tropfenweise zugesetzt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 75°* setzt 130 ml abs. Alkohol zu und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf 75°. Nach Ab-

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kühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, 4 1 Wasser zugesetzt, mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Aether abdestilliert und der Rückstand am Hochvakuum bei einer Badtemperatur von l80° destilliert. Man erhält so reinen 2-Benzyloxy~2-isopropylmalonsäuredläthylester vom Kochpunkt 12O-l4o°/O,2 mm Hg. m

b) Racemiseher 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäur^m^noäthylester 106 g (0,3¹Ih Mol) 2-Benzyloxy~2-isopropylmalonsäurediäthylester werden in 200 ml abs. Aethanol gelöst, auf 5^Ö abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 19O S (0,3^4 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml abs. Aethanol zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das Kaliumsalz des Halbestcrs teilweise auskristallisiert. Anschliessend wird das Aethanol unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 20-30° ₂um Grossteil abdestilliert, der Rückstand mit eiskalter Kaliumhydrogencarbonatlösymg verdünnt und zur Entfernung den nicht verseiften Teils zweimal mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 30 ^c/> einkalter Phosphorsäure auf pH 2 gestellt und tlraimal mit Melhylenchlortrl extrahiert, DLe vereinigten Methylenchlorid-

Hl i; β Vi 3 / t 7 7 i.
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j"; .ν'ί: 100-2728

extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel schonend am Vakuum entfernt, wobei 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester als zähes, fast farb-

22 "

loses OeI anfällt, il. = 1,4991, A equivalent ge wicht 277» NMR-Spektrum in CDCl : Dublett 1,O9/6H/J7/, Dublett 1 Multiplett/-'2,54/lH/J7A Quadruplett 4,^5/2H/J7/, Multiplett 4,68-4,92/2H/, Multiplett 7,25-7,55/5H/, Singlett 11,1/lH/.

»c) Racemischer 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthy_lester

63*5 g (0,226 Mol) racemischer 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester v/erden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst, auf 0° abgekühlt und unter gutem Rühren erst 18,2 g (0,25 Mol) abs. Dimethylformamid und dann. 18*1 nil (-29,8 g, 0,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und entfernt die flüchtigen Reaktionsbestandteile zuerst am Wasserstrahl-, darauf am Hochvakuum bei einer Badtemperatür von max. 70°.

22 ι.

Man erhält das Säurechlorid als gelbes OeI vom nZ =* 1,4990,

welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. · d) Gemisch_der_Diastereomeren des

g (0,2 Mol) roher racemischer 2-BenzylQxy.-2-isopropylmalonr säurechloridmonoäthyleatcr werden bei 5? unter JRÜhren zu einer

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JAt-II
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Suspension von 6l g (0,25 Mol) (3S,8aS)->-Benzyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin in 25 ml abs. Dioxan und 15,8 g (0,2 MoI) abs. Pyridin innerhalb von 10 Minuten zugetropft.

Anschliessend rührt man zuerst 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei 70°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Aether verdünnt und mit eiskalter 2 N Salzsäure, mit Eiswasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Eiswasser extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum schonend entfernt. Man erhält ein öliges Produkt, welches nach der dünnschichtchromatographischen Analyse im wesentlichen aus den beiden Diastereomeren (bezüglich des a-C-Atoms) besteht und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. . "

¹^ e) i^L^S^qaS^qbSl^^cthoxic&vbony^^z^^llz^L^Z^^zl^L· hydroxy-g-isopropyloctahydro-SH^oxazoloC^g-^gyrrolotg^l-c]-pyrazin

17 6 (?3Λ Millimol) rohes Gemisch der beiden diastereomeren Formen des (3S,8aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a~benzyloxy-ß-methylbutyryl)-3-benzyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazins werden in einem Gemisch von l40 ml Eisessig und 60 ml V/asser bei Zimmertemperatur und Normaldruck mit 8 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Pd) hydriert. Nach 20 Stunden sind 600 ml Wasserstoff absorbiert, es findet keine Wasserstoffauf-

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nähme mehr statt. Der nach Abfiltrieren des" Katalysators und dem Entfernen der Lösungsmittel am Vakuum verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zur Entfernung von noch anhaftenden Resten von Essigsäure zweimal mit verdünnter Kaliurnhydrogencarbonat lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Rohprodukt an 36Ο g Silleagel chromatographisch in seine Komponenten aufgetrennt. Mit Methylenchlorid,

^ das 0,5 # Methanol enthält, wird das (2R,5S,10aS,10bS)-2-

Aethoxycarbonyl-5~benzyl~3>6-dioxo-10b-hydr9xy-2~isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3#2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin von der Säule gewaschen. Nach Kristallisation aus Essigester/Isopropyl-

20

äther erhält man farblose Stäbchen vom Smp. 154-156°, ia]_D ~

-16,5° (c = 1,5 in Aethanol), IR-Spektrutn.· 0 CO 1742, l64o cm"¹,

-V¹ OH 315Ο-35ΟΟ cm"¹, breit. UV-Spektrum: X » 252 (2,29),

max

258 (2,32) und 264 (2,21) ntu. Minima bei 250, 255,5 und 262,5 nju, Extinktion bei 220 ιψ, 7300. NMR-Spektrum in DeuterjD-Chloroform: Dublett O,82/3H/J7A Dublett 0,93/3H/J7A Triplett 1,33/3H/J7A Multiplett ca. 1,75-2,5/4H/, Quadruplett 2,62/lH/J7/, Multiplett 3,3~3.85/2+3HA Multiplett 4,15-4,55/3HA Triplett 4,76/lH/j6/, Singlett 7,21/5H/. P^₁₀₃ = 11,1.

Mit Methylenchlorid, das 0,6 bis 1 % Methanol enthält, wird das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5»benzyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin von der Säule eluiert. Durch Kristallisation aus Essig-

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BAD ORlfiNWeiHO U.P.U

• ^:-, ψ - .' 100-2728

ester/lsopropyläther erhält man farblose Nadeln vom Smp. 166-

168°, [α]* = -81° (c = 1,5 in Aethanol). IR-Spektrutn: Ό OH um 32ΟΟ cm"¹, breit, ") CO 1755, I620 cm"¹, pK

NMR-Spektrum in CDCl : Dublett O,77/3H/J7/> Dublett O,89/3H/J7/, Triplett 1,29/^11^7/, Multiplett ca. 1,8-2, VlH/, Quadruplett 2,58/lH/J7/, Singlett 3>,l6/lH/, verschwindet auf Zugabe von D₂O, komplizierte Multiplette von 3,>4,5/total 7H/, Triplett 6/, Singlett 7

2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

18,0 g (¹O Millimol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5-ben2yl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazoϊo-[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden bei Zimmertemperatur 5 Stunden in 45 ml 2 N Natriumhydroxid stehen gelassen. Die trübe Reaktionslösung wird auf pH 7*5 gestellt und zur Entfernung des Neutralteils zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. I Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand, der bei 149-151° schmilzt, besteht nach den Dünnschichtchromatogrammen und dem Mischschmelzpunkt mit Ausgangsmaterial (keine Depression) im wesentlichen aus Aungangsmaterial. Zur Isolierung des sauren Teils

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- aüB;-! >ϊί ,' : · 100-2728 /" · . ί \,·

wird die vom nicht verseiften Ausgangsmaterial befreite, wässrige Phase mit 4 N Salzsäure auf pH 1,5 gestellt und auf 0° abgekühlt, wobei das (2R,53,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-^,6-dioxo-lOb-hydroxy-S-isopropyloctahydro-eH-oxazolotiJfS-alpyrrolo-[2,l-c]pyrazin fast quantitativ auskristallielert» Mach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhftlt so farblose, ein Mol Kristallwasser enthaltende Platten Vom Smp. 133~ 134° (Zers.), [a)*° « -10,5° (c . 1,5 in Pyridin), pKj^« ^,OS.IR-Spektrumj^OH 3500, 3^20 cm*"¹, 3 CO 1705, l6#0 era"*¹.

5 g (70 Millimol) fein pulverisiertes, frisch Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 110 ml abs» ' Aether und 110 ml abs. Petroläther 1 Stunde bei giajmer tempera tür gerührt, wobei der Grossteil allmählich in Lösung geht. Anschliessend wird dieses Gemisch auf 10· abgekühlt und 13,6 g (35 Millimol) bei Zimmertemperatur am Hochvakuum getrocknetes, fein pulverisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-5-Ben2yl-a-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxassolo[3,2-a)- pyrrolo[2,l-c]pyrazin zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20° gerührt, der Niederschlag des auskristallisierten (2R,53,

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- ''ψ - ·' ' ; . 100-2728

10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloetahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazins abfiltriert, rait Petroläther-Aether (1:1) gewaschen und bei getrocknet. Das so erhaltene rohe Säurechlorid schmilzt bei

pn
.140-141° (Zers.), [a3_D = 44,5° (c = 1, Methylenchlorid). . ..·

pyrazin

Eine auf 0° abgekühlte Lösung von 12,8 g (31 Milllmol) (2R, 5S,10aS,10bS)~5-Benzyl~2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3>2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 120 ml abs. Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 5 K Natriumazid in 15 ml Wasser versetzt und die Mischung mit dem Vibromischer während k Minuten gut durchgemischt. Dann I^ werden 30 ml einer 20 $igen Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bei einer. Badtemperatur von 20-25° wird der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält kristallines (2R,5S₅IOaS,lObS)~2~Azidocarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b"hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[j5,2-a] -

20 pyrrolo[2,l-c]pyrazln vorn Zersetzungspunkt von ca, 90% [a]„ -21,5° (c = 1,3 in Methylenchlorid).

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1798023

Beispiel 2t (2R,5S, IQaS, 10bS)-2-Amino-5-ben2yl-3j6~dloxo-10b-

hydroxy-2-isopropyloctahydro-6H»-oxazolol3t 2-a3 -pyrrolo [ 2 , 1 -c 3 pyrazin-hydrochlorid

5 e rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-t>öaz3rl-

P 3,6-dioxo-10b-hydroxy*-2-isopropyloctahydro-^^-oxazolbt3/ 2-a3 pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden In 150 ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform gelöst, 21,6 g (200 mM) Benzylalkohol zugesetzt, 90 Minuten am Rückfluss erhitzt, eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther/petroläther (1»1) kristallisiert. Man erhält so (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-3,6-diöxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahy.dro~8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin vom Smp. 20^° Ca3 1 in Pyridin).

hydrochlorid . ■

49,3 g (100 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxy<jarbonyla«ino-3#6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro~8H-oxazolo-[3,2-a3pyrrolo[2,l-c3pyrazin werden in einem Gemisch von 400 ml Dimethylformamid und 400 ml Dioxan gelöst,. 26 ral einer 4" N Salzsäurelösung in Dioxan und 10 g 10 #ige Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff-

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BAD ORI&AL

• - al - .. 100-2728

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1 * »4.

aufnahme wird abfiltriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 150 ml Tetrahydrofuran erhält man (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amlno-5-benzyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c]- pyrazin-hydrochlorid, das ein Mol Kristalltetrahydrofuran enthält, vom Smp. 127⁰ (Zers.), [a]_ß = -l6° (c » 1,5 in Methylenchlorid). _

Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azido- "^Q carbonyl~5"benzyl-^,6-dioxo-lQb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3«2-alpyrrolo[2,l-o]pyrazin kann wie folgt hergestellt werden: ·

a) ^Benz^loxy^-isoprogyJLmalonsäuremonoäth^rlester 924 g (3,0 mM) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester (nach Beispiel 1, Stufe a) hergestellt) werden in 2400 ml Aethanol gelöst, unter Rühren 4400 ml (6,15 mM) einer 1,40 f N Lösung von Kaiiumhydroxid in Aethanol zugegeben und das Reaktionsgemisch l6 Stunden bei 25° gerührt. Nach Zusatz von 3000 g Eis wird mittels ca. 120 ml konz. Phosphorsäure auf pH 8,0 gestellt und das Aethanol bei 30-40° im Vakuum entfernt. Nach Zusatz von 3000 ml destilliertem V/asser wird mit ca. I80 ml 4 N Natronlauge auf pH 8-9 gestellt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wird mit 3 χ 1000 ml Aether extrahiert, wobei der ätherische Extrakt jedesmal mit je 60 ml einer 10 jtflgen

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NatriujTibicarbonatlösung gegenextrahiert wird und die vereinigtön Natriumbicarbonatextrakte der wässrigen Lösung zugegeben werdej*. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 3 χ 500 ml einer 30 #igen Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die alkalische wässrige Lösung wird auf «5^Θ gekühlt, mit 3000 ml Aether Uberschichtet und ansohlltasend unter starkem Rühren mit ca. 840 ml kons. Phosphorsäure langsam auf pH 2 angesäuert. Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch mit 2 χ 600 ral Aether extrahiert. ■ 10 Die vereinigten Aetherlösungen werden solange mit Je 600 ml Wasser gewaschen (4-5 mal), bis das Wasehwasser den pH-Wert 4 erreicht hat, wobei das Wasehwasser jedesmal mit JLOO ml Aether zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 χ 600 ml 30 Jfclger Katriumohlorldiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum-zur Gewichtskonstanz getrocknet. Bs hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches OeI* das sich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel)« Fliessmittelt Methanol und Chloroform/Methanol (7t3) als homogen erweist. n?° « 1,4988.

Zu einer Lösung von 2330 g (8,32 Mol) d, t -a-Benayloxy-S-iso-' propylraalonsäuremonoäthylester in 15 1 üb$r Natriumdraht ate- ^F hendem Aether werden unter heftigem Rühren und Feuohtlgkeits-

■ ■ \- 109883/177S \

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ausschluss l46O g (8,85 MoI) l6 Stunden bei 50° im Hochvakuum getrocknetes ß-Pseudoephedrin zugegeben, mit 1 g des aus €-Pseudoephedrin und £-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremono~ äthylester gebildeten Diastereomeren angeimpft und zwei Tage bei 0°. stehen gelassen. Es bildet sich eine Kristallkruste, die abdekantiert und mit 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird mit 3OOO g Eis versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz. Phosphorsäure angesäuert. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase noch mit je 5 χ 1000 ml Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden nun mit je 5 x 2000 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser jedesmal mit je 500 ml Aether, die der vereinigten Aetherphase zugegeben vr«?r^.en, extrahiert. Das pH des letzten Waschwassers soll ca. h betragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 2000 ml 30 #iger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne gebracht. Es verbleibt ein dickflüssig-öliger Rückstand, der bei 50° im Hochvakuum während l6 Stunden im Rotationsverdampfer unter langsamen Drehen zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Das rückbleibende, an d^-Benzyloxy^-isopropylmalonsäurermonoäthylester angereicherte OeI wird in 12 1 über Natriumdraht stehendem Aether gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss und heftigem Rühren II27 g (6,81 Mol) l6 Stunden bei 50° im Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin zugegeben. Nach Auflösung

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2H

(2-3 Minuten) und Impfen mit dem aus d-Pseudoephedrin und d-2- · Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureäthylester gebildeten Diastereonieren wird die Lösung während 2 Tagen bei 0° stehen gelassen. Die Kristallkruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 x 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen. Das so erhaltene, aus d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester und d-Pseudoephedrin gebildete Diastereomere wird in 5000 ml Aether suspen-

P diert, unter Rühren 3000 g Eis und 685 ml konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit je 3 χ 1000 ml Aether extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen mit je 5 x 1000 ml Wasser gewaschen, die jedesmal mit je 300 ml Aether gegengewaschen werden. Das pH des letzten V/aschwassers soll 4 betragen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 1000 ml 30 #iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und im Hochvakuum unter langsamen Drehen in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Der Rückstand ist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel in Chloroform/Methanol (7:3) (Entwicklung mit

Kallumpermanganat) homogen. [α]_β = 8,2° (c = 5,0 in Aethanol).

c) d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester

981 g (3,5 mM) d-a-Benzyloxy-S-isopropylmalonsäuremonöäthylester werden in ][300 ml Methylenchlorid gelöst, auf -20° ab-1, eine Lörunf, von 560 ml O,8'j mM) Dimethylformamid

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BAD ORMENNM?

. 100-2728

in 5J5O ml Methylenchlorid zugegeben, anschliessend unter. · . ·· kräftigem Rühren eine Lösung von j528 ml (4,55 mM) Thionylchlorid in J528 ml Methylenchlorid zugetropft, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch während l6 Stunden bei 25° gerührt. Das Methylenchlorid wird bei J>0° bei Wasserstrahl-Vakuum abgedampft und die Badtemperatur anschliessend von 30° auf 70° erhöht. Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 5 weiteren Stunden bei 70° Eadtemperatur fortgesetzt, •wobei ein weisses Nebenprodukt, das mit V/asser sehr heftig reagiert, sublimiert. Es bleibt eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht bei -15° aufbewahrt v/ird. Eine dunkle kristalline Masse scheidet sich aus. Die Flüssigkeit v/ird unter Peuchtigkeitsausschluss abdekantiert und unter Feuchtigkeit sausschluss im Hochvakuum zweimal ohne Fraktionierung bei einer Badtemperatur von 1^0° destilliert, wobei jede Destillation nicht 5 Stunden überschreiten soll (Destillationstemperatur 120°/0,3 mm Hg und 1O5°/O,O5 mm Hg). Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit. n£^u = 1,5008, [a]^ = 51,3° (c = 5,0 in Benzol).

d) (2R, 5S, 1OaS, ^

2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3»2-a]Dyrrolo[2_JLl-c2-gyrazin

Ein« .'UiSp(Mi;:ion von >\<J r (i?O0 n.M) (.5ii,8ui5)~3-Betr,y 1 -1, 'l-clloxo-

0 <) 8 m / 1 / 7 5
BADOBIQtNAL

,. 100-2728

octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin in 60 ml N-Methylmorpholin wird mit 6l,5 g (205 mM) d-2~Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester versetzt und während 2 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt. Die erhaltene dicke Masse wird in ml Dimethylformamid gelöst, das ausgeschiedene N-Methylmorpholin hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat in Anwesenheit von 15 g 10 #iger Palladium-Kohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme werden noch 5 g Katalysator zugesetzt und weiter hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung bei zur Trockne gedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das erhaltene (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxy-carbonyl-5-benzyl-3»6~dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolot3,2ra]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird in 250 ml 2 N Natronlauge gelöst und Ψ Stunden bei 25° aufbewahrt. Nach Abkühlen auf 0° wird mit 4 N Schwefelsäure auf pH 2 gestellt, die ausgeschiedene kristalline Masse abfiltriert, mit V/asser neutral gewaschen P und aus Methanol/V/asser (3:1) kristallisiert. Man erhält so (2R,5S, 1OaS, lObS) -S-Benzyl-^-carboxy^ordioxo-lOb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin, das 1 Mol Kristallwasser enthält, vom Smp. 146° (Zers.),

pn

= -11° Cc =1, Pyridin).

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100-2728

Eine Suspension von kl,6 g (200 mM) Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 550 ml wasserfreiem Diäthyläther und 350 ml Petroläther wird 60 Minuten bei 25° gerührt, auf 10° abgekühlt, mit 38,8 g (10OmM) (2R,5S,10aSjl0bS)^:-5-Ben2yl-2-carboxy-3>6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H--oXazolo[3,2-a]-M pyrrolo[2,l-c]pyrazin versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Std. bei 25° gerührt. Nach Filtration wird die kristalline Masse mit Aether/Petroläther (1:1) getiaschen und im Valcuum unter •Feuchtigkeitsausschluss getrocknet. Man erhält (2R,5S,10aS,10bS)-5"Benzyl-2-chloroformyl-3>6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2_Jl-c]pyrazin vom Smp.

ΡΩ

15V(ZePS.)* [α]ρ = Λθ° (c = 1 in Methylenchlorid), das unbeständig ist und so rasch wie möglich für die weiteren Syntheseschritte verwendet wird. · " . . · ·

^f) i?5i5§ii2^§ii2^§ll2;;Azid^

!}y££2?y::?i!52Pr2£yi°2i:5^
pyrazin

Zu einer Mischung von 350 ml M-nthylenchlorid, 50 ml V/asser und 17/3 g (250.mM) Natriumazid werden allmählich bei -5° und sehr kräftigem Rühren 40,7 g (100 mM) '(2R,5S, 1OaS₅ i.0bS)-5-Ben7yl 2-chl-oroförmyl-3,6-dioxo~10b-hydroxy-2-isopröpyl-üctähy'lro-i⁾.H-

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■ · ' ■ ' ' '.' ': : 100-2728

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Oxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,l-c.]pyraz.in gegeben und 6 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen . mit 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natrium-. sulfat getrocknet und das rohe Azid zur Trockne gedampft.

Beispiel J5; (2R,5S,10aS,IQbS)-g-
^ •isopropyl^-fS-methylpropyl-^octahydro-SH-oxazolo

[3>2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorld

42,1 g rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azido~3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3i2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird in 575 ml v/asser- und alkoholfreiem

Chloroform gelöst,' 20,6 g (1Q2 mM) Benzylalkohol zugesetzt,' 90 Minuten am Rückfluss erhitzt, eingedampft und der Rückstand aus Dibutyläther kristallisiert. Man erhält so das (2R,5S 10bS)-2-Benzyloxycarbonylaraino-3i6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2~methylpropy1-1)octahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrrolo-

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2Π
[2,l-c]pyrazin vom Smp. 216°, [uL· = 24° (c = 1. in Pyridin).

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·| *: 100-2728

b) (2R₁5S,1OaS,1ObS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2~isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydror8H-oxazolo[5_i2-a]pyrrolo[2,l-clpyrazin-hydrochlorid

2J5 g (50 mM); (2R,5S₁IOaS, 10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)oGtahydro- 8H-oxazo.lol5,2-a3pyrro-Io[2,l-c]pyrazin vjerden in einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid und 200 ml Dioxan gelöst, IJ ml', \ N Salzsäurelösung in Dioxan und 5 g 10 Joige Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck hydriert. Mach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird filtriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockne gebracht. Nach

Kristallisieren des Rückstandes aus 75 ml Tetrahydrofuran » wird das (2R,5S_/10aS_J10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[ >, 2~a]-pyrrole[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid vom Smp. 1J7° (Zers.), [α]]" = -12° (c = 1,5 in Methylenchlorid) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verv/endete (2R,5S, 1OaS)IObS)-2-Azido~ 3ⁱ/6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-rnethylpropyl-l)oo.tahydro-8H-oxazolo[^,2-a]pyrrolo[2,1-cipyrazin viird wie folgt hergestellt:

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. * : 100-2728

propyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3j2-a]-

42 g (200 itiM) (3S,8aS)-l,4-Dioxo-3-(2-methylpropyl-l)oetahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin werden in 6o ml N-Methylmorpholin suspendiert, 6l,5 g (205 mM) d-2-Benzyloxy-2~isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester zugegeben und während 3 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt. Die erhaltene dicke Masse v/ird in 300 ml Dimethylformamid gelöst, das ausgeschiedene N-Methylmorpholin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat in Anwesenheit von 15 g 10 ^iger Palladium-Kohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme werden nochmals 5 g Katalysator zugegeben und weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bei 40° zur Trockne gebracht und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das erhaltene (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H"Oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin v/ird in 250 ml 2 N Natronlauge gelöst und 4 Stunden bei 25° aufbewahrt. Nach Abkühlen auf 0° wird mit 4 N Schwefelsäure auf pH 2 gestellt, die ausgeschiedene Masse abfiltriert, mit V/asser neutral gewaschen und aus Aceton kristallisiert. Das so erhaltene (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-

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. ,*'', ;ioo-2?28

azin schmilzt b
(c =1, Pyridin).

Ort

pyrrolo[2,l-c]pyrazin schmilzt bei l65° (Zers.), Ca]";« -18°

-l^ pyrrolo[2,l-c3pyrazin

^O g (192 mM) Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 250 ml wasserfreiem Diäthyläther und 250 ml Petroläther suspendiert, 60 Minuten bei 25° gerührt, auf 10° abgekühlt, ^ g (96 mM) (2R,5S_i10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dloxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5"(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3i2-a]- pyrrolo[2,lrc]pyrazin zugegeben und die Suspension während Stunden bei 25° gerührt. Nach Filtration wird die kristalline Masse mit" Aether/Fetroläther (lsi) gewaschen und im Vakuum unter Feuchtigkeitsausschluss getrocknet. Man erhält so das (2R,5S_i10aS,10bS)-2-Chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-iiiethylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[5,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin vom Smp. 130⁰ (Zers.), das unbeständig ist und so rasch wie möglich für den folgenden Syntheseschritt verwendet wird. .

c) (2R^SjIOaSiIObS)-S-Azido-^jö-dioxo-lOb-hydroxy-^-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l^octahydro-8H~oxazolo[3_i2--a]pyrrolo-

Zu einer Mischung von 250 ml Methylenehlorid, 50 ml VJasser und

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'■■ :· \ · ;'*; j 100-2728

• ♦ *

17*3 g (250 mM) Natriumazid werden al-lmählich bei -5° unter sehr kräftigem Rühren 35,4 g (95 mM) {2B,55,10aS,10bS)--2·- Chloroforniyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methyl-

zugegeben und noch-6 Minuten gerührt. Nach Trennen der Phasen wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert,, die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydrogen-P carbonatlösung geviaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das rohe Azid zur Trockne gedampft.

Beispiel K·. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydröxy-

_i 2_>5-diisopropyloctahydro-*8H-oxazolo[^_v2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid

1. Verfahren

a) (2R,5S, 10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylarnino-3₁6-dioxo-10bhydroxy-2,5-diisopropyloctahydrö-8H-oxazQlo[5,2-,a]pyrrplo-

111 g rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2,5.-düsopropy loctahydro-8H-oxazolo[5j2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin werden in 1000 ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform gelöst, 59 g (5^6 mM) Benzylalkohol zugegeben,

90 Minuten am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Dibutyläther bei -15° kristallisiert. Das so erhaltene (2R,5S,10aS,10br))-?-Bonzyloxycarbonylamino-

1098 8 3/1775 BAD

ir

r j. 1100-2728

1735023

3/6-dioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloetahydro-8H-oxazolo[;2,2-a] pyrrolp[2,l-c]pyrazin schmilzt bei 198-205°, Ca]^⁰ - 89⁰ (c = 1 in Pyridin). .

_ζ2_ζ^^

hydrochlorid

Eine Lösung von 22,5 g {50 mM) (2R,5S,10aS,10b3)-2-Benzyl- ^ oxycarbonylamino-^jö-dioxo-lOb-hydroxy·^,5-dii5opropyloctahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrroloi2j,l~c3pyrazin in einem Gemisch von 100 ml Dimethylformamid und 200 ml Dioxan wird mit IJ ml einer h N Salzsäurelösung in Dioxan und 5 g 10 %±ger Palladium-Kohle versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird filtriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zur Trockne gebracht,

15* Umkristallisieren .des Rückstandes in 50 ml Tetrahydrofuran

■■ ^: - · *

liefert das (2R^SiIOaS,10bS)-2-Amino-5,6-dioxo-10b-hydroxy- ' ™ 2,5-diisopropyloctahydro-8H-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin-

2(

2Ω hydrochlorid vom Smp.-174°:(Zers.)* ^3^ = 52° (c = 1,5 in

Dimethylformamid).
2.' Verfahren

propyloctahydro-SH-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2^1-cIgyrazln^hydro-Chlorid

Man trocknet 132 g rohes (2\\,^lji\,1OaG₁ XObS)-2-Azidocarbonyl-

10 98 83/1775

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^,o-dioxo-lOb-hydroxy-^S-diisopropyloctahydro-SH-oxazolo-[j5,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin bei 25° im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz, die nach ca. 2k Stunden erreicht wird. Hier-

-1 bei verschwindet im IR-Spektrum die Ν,,-Bande (2110 cm ), die quantitativ durch die Isocyanat-Bande (2210.cm" ) ersetzt wird. Die so erhaltene Verbindung wird bei 30° in 650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, anschliessend 7,2 ml

£ Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran/HCl h N zugegeben, bei 50° bis zur vollständigen Auflösung gerührt, mit einigen (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino--3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloctahydro-SH-oxazolot^^-älpyrrolo^l-clpyrazin-hydrochlorid-Kristallen geimpft und während l6 Stunden bei 30° stehen gelassen. Das Endprodukt scheidet sich in eine Kristallkruste aus, während sich die Mutterlauge hell- bis dunkelgelb verfärbt. Nach 6 Stunden bei 0° giesst man die Mutterlauge ab, verarbeitet die Kristallkruste in 500 ml auf 0° gekühltem',

P wasserfreiem Tetrahydrofuran, filtriert, wäscht 2x mit je 1000 ml wasserfreiem Aether und trocknet im Hochvakuum bei 30°. Man erhält (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10bhydroxy-2,5-diisopropyloctahydrQ-8H~oxazolo[j5,2-a3pyrrolo[2,l-c]-

20

pyrazin-hydrochlorid vom Smp. 200-202°, [α]_β = +58,8° (c = 1 in Dimethylformamid).

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Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,lOaS,lObS)-2~Azido-Garbonyl-3y6-dioxo~10b-hydroxy»2,5-diisoproDyloGtahydro-8H-· " oxazolo[j?>2-a]pyrrolo[2,1-cIpyrazln kann wie folgt hergestellt werdenj

Eine Suspension von 99,8 g (509 mM) (3S,SaS)-I,4-Dioxo-> isopropyloctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin in 155 ml N-Methylmorpho,lin wird mit 155 g (520 mM) d-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester versetzt und während 2 1/2 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt. Die erhaltene dicke Masse wird in 1000 ml Methanol gelöst und in Anwesenheit von 50 g 10 #iger Palladium-Kohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme werden noch 25 g Katalysator zugegeben und weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bei 4o° zur Trockne gedampft und der Rückstand mit '■Wasser gewaschen. Das erhaltene (2R,53,10aS>10bS)-2-Aethoxycarboriyl-Jiö-dioxo-lOb-hydroxy^iS-diisQpropyloctahydro-SH-oxazoloEj^-a]pyrrolo[2,1-cIpyrazin v/ird in 500 ml 2 N Natronlauge gelöst und K Stunden bei 25° aufbewahrt. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt, mit A N Schwefölsäure auf pH 2 gestellt, die ausgeschiedene kristalline Masse abfiltriert, mit Wasser

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3&

neutral gewaschen und .im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene. (2R_i5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-d.ioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloctahydro-8H"OxazoloC3*2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin, das 1/2 Mol Kristallwasser enthält, schmilzt bei 147-149° (Zers.b ° = -15° (o = 1, Pyridin).

_Ä diisopropyloctahydro-8H-pxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Eine Suspension von 135 g (644 mM) Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 800 ml wasserfreiem Diäthyläther und 800 ml Petroläther wird 60 Minuten bei 25° gerührt, auf 10° abgekühlt, 109,6 g (322 mM) (2R,58,1OaSjIObS)-^-Carboxy^ö-dioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloctahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin zugegeben und die Suspension während 3 Stunden bei 25° gerührt. Filtration, Waschen der kristallinen Masse mit Aether/Petroläther (1:1) und Trocknen im Vakuum unter P Feuchtigkeitsausschluss liefert das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformy1-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2,S-diisopropyloctahydro-SH-,oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin vom Smp. I50⁰ (Zers.)* das unbeständig ist und so rasch wie möglich für die weiteren Syntheseschritte verwendet wird.

c) (2R₁IS,10aS_i10bS)-2-Azidocarbonyl~3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c3-

β· ■· M ·· β^· ·· β^Ρ ·* ^Bi H^ V^ W^ β^ *^· *^i ^^^ ·β ^r^ ^*· ^^ ·■· HV ^Vb ·· W ·· ^^* ^^ «4B Vw ^^· ^^V V^ ^l· ^^P VlP ^PS ■■· Bt ^V VB VA ί·· M ."* ·* ·Α MM^ ^^ W ^^ VM ββ· V^ ^H W

gjrazin

Eine Mischung von 1000 ml Methylenchlorid, 160 ml Wasser und.

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BAD ORtGINAt

;;·\ .·';■ : 100-2728

57 g (870 mM) Natriumazid wird allmählich bei ~5° unter sehr" kräftigem Rühren mit 111,6 g (51I mM) (2R,5S,10aS,lÖbS)-2~ Chloroformyl-3,6-dlaxo-10b-hydroxy~2,5-diisopropyloctahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2;,l-c]pyrazin versetzt und anschlies.-send noeh β Minuten gerührt, Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das rohe Azid zur Trockne eingedampft,

Beispiel 5t ErKOcristin

5*57 g (7,2 Millimol) (2R,5S,10aS,10bS)-S-Amino-S-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolö[5i2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin, das ein Mol Kristall-Tetrahydrofuran enthält, und 4,8 g (14,8 Millimol) d-Lysergsäurechloridhydrochlorid werden in 40 ml abs. Methylenchlorid auf -10° abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise Tnit 6,0 ml abs, Pyridin versetzt. Anschliessend wird zuerst 1/2 Std. bei 0°, darauf h Std. bei 20° gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin verdünnt, gut aufgerührt und dann mit 50 ml 2 N Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach 20-minütigem Rühren dieses Gemisches entsteht eine praktisch homogene Lösung, die dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen am Hochvakuum verbleibt ein Rück-

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j 100-2728 1795023

stand, der nach den dünnschichtchromatographischen Analysen fast nur aus Ergocristin und Ergocristinin besteht. Das Rohbasengemisch wird in Methanol aufgenommen und mit einer Spur von authentischen Ergocristinin angeimpft, worauf sofort Kristallisation dieses Alkaloids einsetzt. Man erhäl^ so fast reines Material vom Smp. 223-224° (Zers.). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man daraus das reine Alkaloid in Form von langen, dünnen Prismen, welche bei 226-227⁰ (Zers.) schmelzen; beim Mischschmelzpunkt mit natürlichem Ergocristinin ist keine Schmelzpunktdepression . zu beobachten, [α)" = 370° (c = 0,4, Chloroform), [α]_β =

(c = 0,35, Pyridin). Keller¹sehe Farbreaktion: blau, wird innerhalb, von ca. 10 Sek. olivgrün. UV-Spektrum·X =

; I IUdX

313 mu (logE=-3*9ö)i Minimum bei 271,^ m^ (in Methanol/ Methylenchlorid, lsi). NMR-Spektrum in CDCl,: Dublett 0,90/3H/ J7/, Dublett !,13/3H/J7/, Multiplett 1,6-2,4/6h/, Singlett 2,6l/3H/, Multiplett '2,7-3^9/10H/, Triplett H,6k/1H/J6/, Dublett, unscharf 6,5-6,65/lH/, Singlett 6,86/lH/, Multiplett 7jO-7,35/8H/, Multiplett um 7*WW»· verschwindet bei Zugabe von D₂O, Singlett 8,36/lH/, Singlett 9,69/lH/. IR-Spektrum identisch mit demjenigen des natürlichen Ergocristinins.

Die vereinigten Mutterlaugen werden an der 70-fachen Menge Aluminiumoxid Merck, Aktivität I, chromatographiert. Mit Methylenchlorid und 0,1 % Methanol wird weiteres Ergocristi-

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BAD ORJGINAt

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nin von der Säule eluiert, welches anschließend durch Kristallisation aus. Methanol weiter gereinigt wird. Mit Methylenchlorid, das 0,2 % Methanol enthält, wird das Ergocristin von der Säule gewaschen und durch Kristallisation aus Aceton gereinigt: Smp. unscharf 160-170°, der Mischschmelzpunkt mit natürlichem Ergocristin zeigt keine Depression. Schräg abgeschnittene, lange Prismen von typischer Form. Keller¹ sehe Farbreaktion: blau, j wird rasch olivgrün. Die Kristalle enthalten 1 Molekül Kristall- j Aceton, welches sie beim Trocknen bei 80° im Hochvakuum sehr langsam abgeben. Deshalb wurden die folgenden Daten anhand I von Ergocristin, das 1 Molekül Kristall-Aceton enthält, bestimmt, I

20 *

wie es nach kürzerem Trocknen bei. 80° anfällt: ία]-. =-173° (c = 0,7, Chloroform), [al^⁰ = -101° (c = 0,8, ■./ricJtn). UV-Spektrum: A ■ = 312 imi (log£ = 3#91)» Minimum bei 270 tnu*

Beispiel 6: 9»10-Dihydroergocristin 6,50 g (20 UM) ^,lO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid und 4,7 g (10 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl->,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3j2~a3-pyrrolo[2,l-clpyrazin-hydrochlorid werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei ^-10° gerührt. Innerhalb von 15 Min. werden 20 ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei . die Suspension allmählich in Lösung geht, und noch 90 Min. bei 25° gerührt* Während dieser Zeit scheidet sich ein' kristalliner Niederschlag aus. Nach Zugabe von 20 ml Wasser

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•wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,'der Rückstand in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 50 ml 1 N Salzsäure aufgelöst, die Phasen getrennt und die organische Phase mit 2 χ 50 ml 1 N Salzsäure gewaschen.. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit K χ 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8;2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml % N Natriumcarbonatlösung gewaschen*- über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml heissem Aceton und lässt bei O° kristallisieren. Nach Filtration und Trocknen erhält man ^lO-DitivcLro-

20 ergocristin vom Smp. 192⁰ (Zers.), [α]^ = -53° (c = 1 in

Pyridin). .

Beispiel 7t 9, IQ-DihydroerRokryptin

6/5 g (20 mM) 9ilO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid und 3,6 g (10 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dipxp-10b~ hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo-[35,2-a]pyrrolo[2,.l-c]pyrazin-hydrochlorid v/erden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und bei -10° gerührt. Innerhalb von 15 Min. werden 2 ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei 'die Suspension allmählich in Lösung geht. Man rührt noch 90 Min. bei 25°, wobei sich ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. Mach Zusatz von 10 ml h N Matriumcarbonatlösung

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bad ORi^iNÄkra αν

dämpft man unter vermindertem Druck bei 30° zur Trockne ab, löst den Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Methylen- - chlorld/Methanol (8:2) und 20 ml 4 N Natriumcarbonatlösung auf und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 3x 20 ml 4 N Natriumcarbonatlösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 χ 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml heissem Aethanol gelöst, Aether bis zur Trübe zugegeben und kristallisieren gelassen. Man ■ erhält so 9,10-Dihydroergokryptin vom Smp.„2^6° (Zers.), . _: Ca]^ = -41° (c= 1 inPyridin).

Unter den gleichen Bedingungen erhält man aus Lysergsäure und (2R/5S,10aSj 10b.S.)-2-Araino-3, ö-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-3H-oxazolo[j5i2-a]pyrro- lo[2,l-c]pyrazin~hydrochlorid ein Gemisch von Ergokryptin-Ergokryptinin, aus welchem nach an sich bekannten Methoden (| kristallisiertes Ergokryptin isoliert wird, das in jeder · Hinsicht mit dem natürlichen Produkt identisch ist.

Beispiel 8; 9»10-Dlhydroergocornln

6,5 g (20 mM) 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid und 3,5 g (10 mM) (.2R,5S,10aS,10b's)-2-Amino-3,6-dioxo-10bhydroxy-2_J5-diiso.propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a}pyrrolo-[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid werden in 50'ml Dimethylformamid suspendiert und bei -10° gerührt. Innerhalb von 15 Minuten

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Γ j' ιφο-2728

werden 2-ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei die Suspension allmählich in Lösung geht. Nach 1-stündigem Rühren bei . -10° bis 0° werden noch 10 ml h N Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 3O⁰ zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 20 ml ty N Natriumcarbonatlösung auf, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit 3 χ 20 ml 4 N Natriumcarbonatlösung, extrahiert die vereinigten wässrigen Phasen mit ty χ 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2), trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Tierkohle und dampft zur Trockne ab. Der Rückstand wird in 20 ml heissem Aethanol gelöst, rait Aether bis zur Trübe versetzt und kristallisieren gelassen. Man erhält so 9,10-Dihydroergocornin vom Smp. 185⁰ (Zers.), [a]p = -47° (c = 1 in Pyridin).

Unter den gleichen Bedingungen erhält man aus Lysergsäure und (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5-diisopropyloctahydro-8H-uxazolo[3,2-a]pyrröloC2,l-c]pyrazin-hydrochlorid ein Ergocornin-Ergocorninin-Gemisch, aus welchem nach an sich bekannten Methoden kristallisiertes Ergoeornln isoliert wird, das in jeder Hinsicht mit dem natürlichen Produkt identisch ist.

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Claims

Patentansprüche:

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I,· worin R die Isopropyl-, die Isobutyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und X für das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureazid der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, entweder direkt in einem inerten Lösungsmittel mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Salzsäure erhitzt oder aber mit Benzylalkohol reagieren lässt und aus den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, die Benzyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls nach chromatographischer Auftrennung in die Stereoisomeren mit Hilfe einer optisch aktiven Base, in saurer Lösung hydrogenolytisch abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, durch Erhitzen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit annähernd der theoretischen Menge Salzsäure und Wasser direkt in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und X obige Bedeutung besitzen, in Form ihrer Hydrochloride überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel verwendet, in dem Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und X obige Bedeutung haben, schwer

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.löslich sind.

h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureazid der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel bei der Rückflusstemperatur der Lösung zu den Urethanen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung hat, umsetzt.

^ 5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Urethane der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, durch katalytische Hydrierung in saurer Lösung bei Normaldruck und Zimmertemperatur in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und X obige Bedeutung haben, umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5/ dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-Aktivkohle verwendet.

|P-5 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester isopropyliert resp. 2-*Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmono'äthylester (Formel IV) überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin

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BADORIQiNAi"

\ ;;^ftr.#5""₄. '.'-j.·: 100-2728

- wie auch in den allgemeinen Formeln VI bis IX - R obige Bedeutung hat, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu? den Verbindungen der allgemeinen Formel VII stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in die Verbindungen der allgemeinen Formel IX überführt, worin Y für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureazi&en der allgemeinen Formel II umsetzt, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-BeHZyIoXy^-IsOPrOPyImalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe " einer optisch aktiven Base durch Chromatographie oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI oder VII

auftrennt. ,

8. Verfahren nach Anspruch 1 und 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester in Anwesenheit von starken Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Diisopropyisulfat, Isopropyljodid oder Isopropylbromid isopropyliert.

9."Verfahren nach Anspruch 1 und 7> dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester in Gegenwart von starken Basen in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel mit Benzy!halogeniden, p-

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Toluolsulfonsaurebenzylester oder m-Nitroberizolsulfonsäurebenzylester benzyliert.

.10. Verfahren nach Anspruch 1, 7, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide oder Alkalimetallalkoholate verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, 7 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester verseift.

. Verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet,-P 15 dass man 2-Ben:zyloxy-2-isopropylrnalonsäuremonoäthylester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis Jf C-Atomen mit Chlorierungsmitteln zur Reaktion bringt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 und J, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzylo:xy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester in Anwesenheit eines tertiären Amins mit den Verbindun-

BADORKS^t ^^

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gen der allgemeinen Formel V, vrorin R obige Bedeutung hat, kondensiert.

15» Verfahren nach Anspruch 1 und 7» dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel VI, vrorin R obige Bedeutung hat, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck abspaltet.

16. Verfahren nach Anspruch 1, 7 und 15, dadurch gekennzeich- ^ net, dass man bei der katalytischen Hydrierung Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch 1 und J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R obige Bedeutung hat, mit Alkalimetallhydroxid bei Zimmertemperatur zu den Säuren der allgemeinen Formel VIII, worin R obige Bedeutung hat, verseift.

18. Verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, | dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Y für Chlor steht und R obige Bedeutung hat, überführt.

. Verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R obige Bedeutung besitzt, in Form ihrer Natriumsalze durch

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Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Y für Chlor steht und R obige Bedeutung besitzt, überführt.

20. Verfahren nach Anspruch 1 und' 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R obige Bedeutung besitzt und Y für Chlor oder Brom steht, in einem

W unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt,

21. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Isopropyl-, die Isobutyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und X für das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure steht.

• 22. (2R,5S,10aS,10bS)-2-.Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-lsopropyloctahydro-8H~oxazoloC^, 2-a]pyrroloC2,1-c3pyrasin in Form seiner Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren.

25. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(2-methylpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin in Form seiner Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren.

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24. (2R,5S^lOaS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2/5-diisopropyloctahydro-8H-oxazoloC3i2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin in Form seiner Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren.

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