DE1793775A1

DE1793775A1 - Verfahren zur herstellung von cyclopentanophenanthrenderivaten

Info

Publication number: DE1793775A1
Application number: DE19671793775
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Halpern
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1966-04-25
Filing date: 1967-04-14
Publication date: 1974-07-04
Also published as: GB1184104A; DE1793775B2; DE1618875C3; JPS5526156B1; US3452003A; DE1618875A1; NL6705686A; JPS5611719B1; DE1618875B2; NL7200176A; CH513836A

Description

PATENTANWA ΙΛΕ

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V, SCHMIED-KOWARZIK D!pl.-!ng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 ; FRANKFURT AM MAIN

TELEFON COeil)

287014 (R. ESCHENHEIMER STBASSE 39

PA 159/Div.

20, Juni 1973 SK/Pr.

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

(Auescheidungaanmeldung aus der Anmeldung P 16 18 875.3-42 -Case PA-159-)

Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanophenanthren-

derivaten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 5{<~Brom-6ß-hydroxy-steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe und Zwischenprodukte dafür.

Die erfindungsgemäss hergestellten 5d-Brom-6ß-hydroxy-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung wichtiger pharmakologischer Verbindungen, wie die 19-nor-Steroide. So können die erfindungsgemäss hergestellten 5fl(-Brom-6ß-hydroxysteroide nach bekannten Verfahren, wie sie z.B. in den US-Patentschriften 3 033 862, 3 206 460 und 3 235 574 beschrieben sind, in wertvolle 19-nor-Steroide umgewandelt werden.

Bisher wurden 5tX.-Brom-6ß-hydroxy-steroide hergestellt, indem man ein Δ -Steroid mit unterbromiger Säure oder einem unterbromige Säure liefernden Mittel in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure als Katalysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in einem wässrigen organischen Lösungsmittel-

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medium, wie z.B. wässrigem Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, aliphatisch^ Äther, Äthylacetat, tertiäre Alkohole· usw., umsetzte. Die bekannten Verfahren waren schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Nebenprodukte enthielt. Weiterhin lieferten die bekannten Verfahren eine niedrige Ausbeute an reinem 5#-Brom-6ß-hydroxy-steroid, d.h. etwa 60-65 $>·

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines -neuen Verfahrens zur Herstellung von 5tf-Brom-6ß-hydroxy-steroiden der Androstan-, .Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe und Zwischenprodukten dafür, das die obigen Nachteile tiberwindet. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 53C-Brom-6ß-hydroxy-steroiden kann weiterhin bei Zimmertemperatür durch-

geführt werden,'ist einfach in der Handhabung, liefert eine hohe -Ausbeute des gewünschten 59(-Brom-6ß-hydroxy-steroids und ergibt ein Minimum an Nebenprodukten. Die vorliegende Erfindung schafft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von 5ot-Brom-6ß-hydroxy-8teroiden und Zwischenprodukten dafür," insbesondere die 5ot-Halogen-6ß-acyloxy-zwischenprodukte, in welchem die Mutterlaugen der Reaktion zur Regenerierung der Ausgangsverbindung zwecks Rückführung in das Verfahren behandelt werden.

"Erfindungsgemäss werden die 5oC-Brom-6ß-hydroxy-steroide nach -.einem Verfahren hergestellt, das wie folgt dargestellt werden kann, wobei nur die entscheidenden Ringe A und B des entspre- -chenden Steroidkernes gezeigt werden:

(I) χ OR« (Π)

A09827/10U ·.■«««»«.

IS

In den obigen Teilforraeln steht X for Chlor oder Brom; R steht z.B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acyloxygruppe, und R¹ steht für eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen umfassen Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoat, Cyclopentylpropionat usw. Ist in der 3-Stellung eine Estergruppe anwesend, so kann diese gleich oder von der Estergruppe in der 6-Stellung verschieden sein (II; R¹ = Acyl).

Bei der Durchführung des obigen, neuen Verfahrens besteht die erste Stufe in der Reaktion des Ausgangsmaterials I, einem Δ Steroid der genannten Reihen, mit 1-10 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1-3 molaren Äquivalenten eines positives Brom oder Chlor freisetzenden Mittels in einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 10⁰C oder etwas niedriger bis zu etwa 40⁰C oder mehr, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20-25 C) für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden oder mehr durchgeführt werden. Es können höhere Temperaturen angewendet werden, wasjedoch im allgemeinen keinen Vorteil, mit sich bringt. Gewöhnlich sollten höhere Temperaturen vermieden werden, um die mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern. Die zweckmässigste Temperatur und Reaktionszeit sind vom Fachmann durch übliche Versuche leicht zu bestimmen, wobei das besondere, als Ausgangsmaterial verwendete A -Steroid und die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in Betracht gezogen werden sollen. Diese Reaktion liefert eine Ausbeute von etwa 80-90 # des gewünschten SÄ-Halogen-öß-acyloxy-steroids (II), das leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen oder abgetrennt werden kann.

A 0 9 8 2 7 / 1 0 A A

Die während der obigen Reaktion gebildeten Nebenprodukte, die häuptsächlich aus dem entsprechenden 5öi-,6ß-Dibrom- oder 5oC»6ß-Dichlor-steroid und dem 5&-Acyloxy-6ß-brom- oder -chlor-steroid bestehen, werden durch Behandlung mit Zink in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Buttersäure usw., vorzugsweise Essigsäure, leicht in die ursprüngliche Ausgangsverbindung, d.h. das Δ -Steroid, umgewandelt. Diese Regeneration des Δ -Steroid-Ausgangsmaterials erfolgt zweckmässig, indem man fein zerteiltes Zinkpulver und eine Carbonsäure, z.B. Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, die in der obigen Reaktion erhalten wurden. Auf diese Weise werden bis zu 15 $ des ursprünglichen Δ -Ausgangsina terials zur Rückführung zurückgewonnen» was die durch diese Reaktion erzielbare Gesamtausbeute wirksam erhöht. Diese Rückgewinnung kann gegebenenfalls zur weiteren Erhöhung der Gewinnung an Ausgangsmaterial aus den in den Muterlaugen enthaltenen Nebenprodukten wiederholt werden. Das Verhältnis von Zink zu Muterlauge sollte zwischen etwa 0,5:45 bis 4:45 Gew.-Teilen, vorzugsweise zwischen etwa 0,9:45 bis etwa 1,2:45 liegen. Das Verhältnis von Carbonsäure zu Mutterlaugen sollte zwischen etwa 0,5:9 bis etwa 4:9» vorzugsweise etwa 0,8:9 bis etwa 1,5:9 Gew.-Teilen liegen.

Als positives Halogen freisetzendes Mittel kann unterbromige Säure, N,N-Dichlordimethylhydantoin, N,F-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen Carbonsäureamiden oder -imiden verwendet werden, wie z.B. N-Brom-acetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw.

Das Λ''-Steroid wird mit einem, positives Chlor oder Brom freisetzenden Mittel in einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Als Carbonsäuremedium wird zweckmässig eine niedrige Monocarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben, verwendet; es können jedoch auch andere

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Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden, wie Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Benzoesäure, Cyclopentylpropionsäure usw. Weiterhin kann auch eine Mischung von Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure und Essigsäure, verwendet werden. Die Carbonsäure oder Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasserfrei; es können jedoch auch praktisch wasserfreie, d.h. technisch reine Carbonsäuren, verwendet werden. Falls die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte Carbonsäure Wasser enthält, kann das V/asser vor Beginn der Reaktion entfernt werden, indem man eine entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten Carbonsäureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydrid usw., zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Säure oder Säuren mit Wasser reagiert und dadurch das Reaktionsmedium wasserfrei macht. Daher kann diese Reaktion eine Mischung von 6ß-Estern des Ausgangsmaterials oder einen einzigen 6ß-Ester ergeben. Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium" umfasst Carbonsäuren und Mischungen derselben, die durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydrids wasserfrei gemacht worden sind.

Das Säuremedium kann gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden, das ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan,.Heptan, z.B. eine Mischung aus Chloroform und Hexan, Äther, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und andere, bekannte, organische Lösungsmittel, wie Aceton, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid usw. Die Menge des inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise des wasserfreien organischen Lösungsmittels, kann beträchtlich variieren, sollte jedoch nicht mehr als etwa 60 Yol.-fo des gesamten Reaktionsmediums, vorzugsweise nicht mehr als 30 %, betragen.

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Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion eine geringe Menge einer.starken Säure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung mitverwendet werden. Gewöhnlich sollte der Säurekatalysator nicht mehr als etwa 1 Vol.-jS der gesamten Reaktionsmischung übersteigen. Die Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure ist im Hinblick auf das bereits saure Reaktionsmedium nicht entscheidend oder notwendig.

Die Konzentration der Reaktionsmischung kann beträchtlich variiert werden. Aus praktischen oder wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise die geringstmögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im allgemeinen sollte die Steroidkonzentration zwischen etwa 2-50 Gew.-# der gesamten Reaktionsmischung, vorzugsweise 5-35 $» betragen. Das Steroidausgangsmaterial braucht nicht im Carbonsäuremedium gelöst zu sein, da sich auch eine Suspension des Steroids in befriedigender Weise in der Reaktion verhält.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Umwandlung des 5öl.-ßrom- oder 5ot-Chlor-6ß-acyloxy-steroids (II) in das Epoxyd, d.h. das 5ß,6ß-0xido-steroid (III). Diese Reaktion erfolgt durch Behandlung des 5o(-Halogen-6ß-acyloxy-steroids (II) mit einer Base in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels. Geeignete, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen die niedrigen Alkohole, vorzugsweise einwertigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxanusw., Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. Die Base kann zweckmässig ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -acetat, vorzugsweise eine Alkalimetallbase,.wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder die Bicarbonate, Carbonate oder Acetate derselben sein. Die in dieser Reaktion verwendete Menge an Base sollte zwischen etwa 2-25 molaren Äquivalenten liegen. Gegebenenfalls können auch grössere Mengen an Base verwendet werden, was gewöhnlich jedoch keine Vorteile mit sich bringt. Die in der Reaktionsmischung anwesende Menge an Steroidmaterial sollte zwischen etwa 2-50 Gew.-^, vorzugsweise 20 Gew.-56, bezo-

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zogen auf die gesamte Reaktionsmischung, betragen. Die Reaktionstemperatur kann von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen. Diese Stufe ergibt eine praktisch quantitative Ausbeute der gewünschten 5ß,6ß-Oxido-Verbindung (III).

Ist bei der Durchführung der zweiten Stufe in der 3-Stellung eine Estergruppe anwesend (II; R = Acyloxy), so wird die Estergruppe auf Grund der basischen Reaktionsbedingungen in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. Das erhaltene 3ß-Hydroxy-5ß,6ß-oxidomaterial kann in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet werden; vor der Durchführung der nächsten Stufe wird die Hydroxylgruppe jedoch zweckmässig in eine Estergruppe umgewandelt. Diese Umwandlung oder Veresterung erfolgt in üblicher Weise durch Behandlung des 3ß-Hydroxy-steroids mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, z.B. Benzoylchlorid, oder einem Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Essig-, Proplon-, Butter- oder Capronsäureanhydrid usw., in Anwesenheit von Pyridin, Collidin, Lutidin usw. Es können Mischungen der obigen Lösungsmittel allein oder zusammen mit einem oder mehreren anderen inerten, organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., verwendet werden. Das Acylhalogenid oder Carbonsäureanhydrid sollte in einer Menge von mindestens einem molaren Äquivalent pro Mol des Steroids, vorzugsweise in einem leichten Überschuss anwesend sein. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Pyridin unter Verwendung von Essigsäureanhydrid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur oder darunter bis zur Rückflusstemperatür durchgeführt werden; die Reaktionszeit kann etwa 30 Minuten bis etwa 15 Stunden oder mehr betragen. Die Konzentration des in der Reaktionsmischung anwesenden Steroids kann beträchtlich variiert werden. Gewöhnlich wird eine Konzentration von 2-50 Gew.-^, vorzugsweise etwa 20 Gew.-#, der gesamten Reaktionsmischung verwendet.

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In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 5ß,6ß-0xido-steroid (III) einer Hydrobromierung unterworfen. Diese Stufe erfolgt durch Behandlung des Steroids mit Bromwasserstoff in einem inerten Lösungsmittelmedium zur Umwandlung des Epoxyds in das gewünschte 5ö£-Brom-6ß-hydroxy-steroid (IV). Diese .Reaktion wird durchgeführt, indem man das Steroid in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber trockenem Bromwasserstoff praktisch inert ist, vorzugsweise einem praktisch nicht-polaren organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, z.B. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan oder Heptan, z.B. eine Mischung aus Chloroform und Hexan, einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran usw., sowie Mischungen der obigen Lösungsmittel, wie Toluol und Hexan, löst und die Lösung mit einem molaren Äquivalent oder mehr wasserfreiem Bromwasserstoff behandelt. Der Bromwasserstoff kann als Lösung in einem oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel zugefügt werden; er wird vorzugsweise jedoch in gasförmiger Form in das Reaktionssystem oder -medium eingeführt. Gewöhnlich wird eine Reaktionstemperatur zwischen etwa -1O⁰C oder weniger bis etwa 50⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 15-25⁰C, angewendet; gegebenenfalls können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen verwendet werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit entsprechend beeinflusst wird. Die Reaktion sollte fortgesetzt werden, bis keine weitere Bromwasserst off auf nähme mehr erfolgt. Die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von etwa 15-25⁰C und die Einführung von trockenem Bromwasserstoff bei einer Geschwindigkeit von etwa 0,1-1,0 l/min oder mehr erfordert gewöhnlich eine Reaktionszeit zwischen 10-60 Minuten für einen Ansatz von 100 g Steroid. Die Steroidkonzentration in der Reaktionsmischung liegt zweckmässig zwischen 2-50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 5-20 Gew.-#, der gesamten Reaktionsmischung.

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Die obige Hydrobromierung verläuft mit ausgezeichneter Ausbeute, d.h. etwa 90-95 ^c/° des gewünschten 5a.-Brom-6ß-hydroxy-steroids (IV), das, z.B. durch Filtrieren, leicht gewonnen werden kann. Die Webenprodukte dieser Reaktion, die hauptsächlich das entsprechende 5ß-Hydroxy-6_lx-brom-steroid umfassen, verbleiben in Lösung; durch Behandlung der Lösung (Mutterlauge aus der Hydrobromierung) mit einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol usw., werden die Nebenprodukte zwecks Rückführung in das Verfahren in das 5ß»6ß-Oxido-steroid (III) zurückverwandelt. Die Umwandlung der nebenprodukte erfolgt zweckmässig, indem man die aus der Hydrobromierungsstufe erhaltenen Mutterlaugen konzentriert, dem Konzentrat eine stark basische Lösung, z.B. eine 50-$ige Natriumhydroxidlösung und ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel, wie Methanol, zufügt und für die Dauer von etwa 30 Minuten bis 15 Stunden oder mehr auf eine Temperatur oberhalb Zimmertemperatur erhitzt. Es kann eine Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden. Die Menge der verwendeten, starken Base in Bezug auf die Mutterlauge aus der Hydrobromierung sollte zwischen etwa O,5i15O bis etwa 4:150 Gew.-Teilen, vorzugsweise etwa 1:150, liegen. Im allgemeinen sollte die Menge des mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels in Bezug auf die Mutterlauge aus der Hydrobromierung vor der Konzentration dieser Mutterlauge zwischen etwa 0,5:20 bis etwa 4:20 Gew.-Teile betragen.

Erfindungsgemäss geeignete Ausgangsmaterialien sind die Δ Steroide, d.h. ein mono-ungesättigtesi nicht-konjugiertes Steroid mit einer äthylenisch ungesättigten Bindung zwischen dem Kohlenstoff in 5- und 6-Stellung. Die hier verwendete Bezeichnung "A -Steroid" umfasst solche der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- und Alkaloid-Reihe, z.B. die Acylate, vorzugsweise die Acetate. Typische 3ß-Acyloxy- Λ -steroide sind z.B.

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3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on, 3ßTi7ß-Dihydroxyandrost-5-en-3-acetat-17-benzoat, 3ß>17ß-Diacetoxyandrost-5-en, 3ß-Acetoxypregn-5-en-20-on, das Acylat, vorzugsweise das Acetat von Campesterol, ß-Sitosterol, Clionasteriol, O^-Sitosterol, und die Acylate, vorzugsweise das Acetat, von Δ -Sapogeninen, z.B. Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin, Betogenin usw., und von Λ -Alkaloiden, wie Solanidin, Solasodin, Hubijfervin, Isorubijervin usw. Andere, als erfindungsgemäase Ausgangsmaterialien geeignete Δ -Steroide umfassen die 3-Desoxy- ^r-, 3-Halogen-Δ - und 3-Hydroxy- Λ -steroide, wie 3-Desoxyandrost—5-en-17-on, α 3ß-Chloroandrost-5-en~17-on, 3ß-Hydroxandrost-5-en-17-on, 3-Desoxypregn-5-en-20-on usw.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu 187 g Ameisensäure (90-#ig) wurden 113. g Essigaäureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa 10 Hinuten auf etwa 55-65°C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf etwa 20 C abgekühlt, und unter Rühren wurden 100 g 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on zugefügt. Anschliessend wurden 59 g N-Bromeuccinimid _ zugegeben, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades auf ^ etwa 20-25⁰C gehalten wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 20-25 C gehalten wurde. Anschliessend wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser gegossen, gerührt und filtriert; so wurde eine Mischung des 6ß-Acetates und 6ß-Formiates von 5#--Brom-3ß_p6ß-dihydroxyandrostan-17-on-3-acetat erhalten, die wie folgt gereinigt wurde. Die rohen gemischten Ester wurden mit Wasser gewaschen und dann in 700 ecm Methylenchlorid gelöst; die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 600 ecm Methanol aufgenommen und die Lösung unter verminderten Druck destilliert,

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Ms das Volumen auf 400 ecm verringert war. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 15-20⁰C abgekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit 150 ecm Methanol gewaschen und lieferte eine reine Mischung des 6ß-Acetates und 6ß-Formiates des 50i-Brom-3ß,6ß-dihydroxyandrostan-17-on-3-acetates. Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid wurden die entsprechenden 5öC-Chlorverbindungen erhalten.

Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus der obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes Piltrat und Waschwasser) , 5 g Zinkpulver und 50 g Essigsäure wurden auf etwa 85-90⁰C erhitzt. Dann wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und die Reaktionsmischung etwa eine Stunde auf einem Wasserdampfbad (85-95°C) erhitzt. Der grösste Teil des restlichen Lösungsmittels wurde dann abgedampft und 100 ecm Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt (auf etwa 20⁰C), und es wurden 100 g Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung filtriert, und das zurückgewonnene Zink wuide mit etwa 50 ecm Benzol gewaschen. Die wässrige Phase wurde vom FiItrat abgetrennt und verworfen. Die verbleibende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Das kleine Volumen des Konzentrates wurde dann in 100 ecm Methanol aufgenommen und die erhaltene Mischung auf ein kleines Volumen eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde anschliessend in etwa 80 ecm Methanol gelöst, die erhaltene Lösung bis zur Sättigung konzentriert, auf etwa 2O⁰C gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Produkt wurde mit Methanol gewaschen und lieferte 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on mit einem

ο 5

F. von 168,5-170 C. eine zweite Ausbeute des obigen Δ -Steroids wurde erhalten, indem die Mutterlauge eingedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen wurde; diese Ausbeute hatte einen F. von 164,5-167⁰C.

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Beispiel

Eine Mischung aus 10Og 3ß,17ß-Diacetoxyandrost-5-en, 60 g N-Bromsuccinimid und 300 ecm wasserfreier Essigsäure wurde unter Rühren etwa 70 Minuten bei Zimmertemperatur (20-25°C) gehalten. Dann wurde die Reaktioncmischung in 1 1 Wasser, das etwa 12 g Natriumb'isulfit enthielt, gegossen und die erhaltene Mischung filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, und die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockne konzentriert. So wurde 5«^ Brom-3ß>6ß,17ß-triacetoxyandrostan erhalten, das gegebenenfalls wie in Beispiel 1 weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 3

Durch Wiederholung von Beispiel 1 unter Verwendung von 3ß-Acetoxy-17ß-benzoxyandrost-5-en, 3ß-Acetoxypregn-5-en und 3ß-Acetoxypregn-5-en-20-on als Ausgangsmaterial wurde eine Mischung des entsprechenden 5«l-Brom-6ß-<fonniates und 6ß-Acetates jedes der oben genannten Λ -Steroide erhalten.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 10 g 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on und ecm 97-/ßiger Ameisensäure wurden 6,24 g H-Bromsuccinimid, in 20 ecm Methylenchlorid suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mischung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15-2O⁰C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwa 1 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser zugefügt, die dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde 3ß-Acetoxy-5o(-brom-6ß-formoxyandrostan-17-on mit einem F. von 210-212⁰C erhalten.

Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 500 ecm Methanol und den in Beispiel 1 erhaltenen, gemischten Estern (6ß-Pormiat und 6ß-Acetat von

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ORIQiWIt

5ö<.-Brom-3ß,6ß-dihydroxyandrostan-17-on-5-acetat) wurden 100 g wässrige Hatriumhydroxidlösung (50-?iig) zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 34-45 C gehalten wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung etwa 30 Minuten auf 30-45 C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von verdünnter wässriger Essigsäure neutralisiert und bis zu einer inneren Temperatur von 90⁰G destilliert, worauf 300 ecm Toluol zugefügt wurden. Dann wurde die Mischung unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis keine ungelösten Feststoffe zurückblieben und sich die organischen und wässrigen Schichten trennten. Die organische, 3ß-Hydroxy-5ß,6ß-oxidoandrostan-17-on enthaltende Schicht wurde dann auf etwa 250-300 ecm konzentriert, und es wurden 50 g Pyridin und 75 g Sssigsäureanhydrid zugefügt. Die Temperatur wurde eine Stunde auf 85-95 C gehalten, dann wurden 600 ecm Toluol zugegeben und die Mischung auf etwa 20 G abgekühlt. Die Mischung wurde dann mit v/asser,.verdünnter wässriger Essigsäure (50 ecm Essigsäure : 350 ecm Wasser) und Wasser zur Entfernung des Pyridins gewaschen, und die organische Phase wurde auf ein Gesamtvolumen von etwa^700 ecm konzentriert. Zu dieser 3ß-Acetoxy-5ß,6ß-oxidoandrostan-17-on (P. 187-188°) enthaltenden Lösung wurden 100 ecm Toluol und 500 ecm Hexan zugegeben und die erhaltene Mischung auf 15-18⁰C abgekühlt. Während die Temperatur ■auf -45-18⁰C gehalten-wurde, wurden 21,5 g-trockener Bromv/asserstoff langsam über der Lösung unter Rühren eingeführt, bis ein leichter überschuss vorlag. Die Bromwasserstoffzugabe erforderte etwa 45-60 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das feste Produkt mit einer Mischung aus 100 ecm Toluol und 100 ecm Hexan und dann zweimal mit 200 ecm -Anteilen Hexan gewaschen; das Produkt wurde bei etwa 25 C getrocknet. So wurde das 3ß-Acetoxy-5ft-brom-6ß-hydroxyandrostan-17-on mit einem i¹. von 180,5-181⁰C erhalten.

Die Mutterlauge (Piltrat und Waschwasser aus dem Endprodukt) wurden dann mit 100 g Wasser, das 5 g Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen und die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde auf ein kleines Volumen eingedampft.

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-H-

Etwa 60 ecm Methanol wurden zum Konzentrat zugefügt, dann wurden 12 g'Natriumhydroxidlösurig (50 ^rß> Gew./Gew.) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 35-45 C gehalten wurde. Diese Temperatur wurde etwa 30 Minuten aufrechterhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, durch Zugabe von wässriger Essigsäure neutralisiert, der neutralisierten Mischung wurde dann Toluol zugefügt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 3ß-Hydroxy-5ß,6ß-oxidoandrostan-17-on, das durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in oben beschriebener Weise in das entsprechende 3-Acetat umgewandelt werden kann.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1 g 3-Desoxyandrost-5~en-17-on, 2 molaren Äquivalenten N-Bromsuccinimid und 50 ecm wasserfreier Essigsäure wurde 1,3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 20⁰C gehalten wurde. Dann wurden 15 ecm Wasser, die 1 g Natriumbisulfit enthielten, zugegeben und die Reaktionsmischung in 150 ecm Wasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet; er lieferte das 3-Desoxy-5öC-brom -oß-acetoxyandrostan-IT-on.

Eine Mischung de» oben hergestellten 5t<-Brom-6ß-acetoxy-verbindung, 50 ecm Methanol und 10 g wässriger Kaliumhydroxidlösung (50-^ig) wurde 35 Minuten auf etwa 35^ gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von verdünnter wässriger Essigsäure neutralisiert, die erhaltene Mischung wurde in 100 ecm Wasser gegossen,und der organische Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet; so wurde das^-Desoxy-Sßjößoxidoandrostan-17-on erhalten.

Das oben erhaltene Epoxyd wurde in 1 5 ecm Toluol gelöst und die Lösung auf etwa 15-18⁰C abgekühlt; unter Aufrechterhaltung

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dieser Temperatur wurden 1,5 molare Äquivalente trockener Bromwasserstoff langsam über der Lösung unter Rühren, eingeführt, bis ein leichter Überschuss anwesend war. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das gesammelte feste Produkt mit einer 1:1 Mischung aus Toluol und Hexan und dann mit Hexan gewaschen und das Produkt unter vermindertem Druck getrocknet. So wurde 3-Desoxy-5c£-brom-6ß-hydroxy-androstan-17-on erhalten.

Beispiel 7

Zu einer Mischung aus 1 g 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on und 15 ecm wasserfreier Essigsäure wurden 1,2 molare Äquivalente N-Chloracetamid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden bei 20⁰C gerührt, dann in 50 ecm Wasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf 3ß,6ß-Diacetoxy-5ot-chlorandrostan-17-on erhalten wurde.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

T. Verfahren zur Herstellung von ioC-Halogen-öß-hydroxysteroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe, da-

5 durch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Δ -Steroid mit mindestens einem molaren Äquivalent eines positives Chlor oderBrom freisetzenden Mittels in einem praktisch wasserfreien Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium, wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt, das erhaltene SoC-Halogen-öß-acyloxysteroid mit einer Base in; einem mit Wasser mischbaren organischen lösungsmittelmedium behandelt und das erhaltene 5ß,6ß-Oxidoderivat dee 5qC-Halogen-6ßacyloxysteroids mit trochenem Bromwasserstoff in einem organischen Lösungsmittelmedium in an sich bekannter Weise umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurereaktionsmedium wasserfrei ist und dass man als Base ein Hydroxyd, Carbonat, Bicarbonat oder Acetat von Natrium und Kalium und als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel einen niedrigen einwertigen Alkohol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus der Hydrobromierung erhaltene 5oC-Bromo-6ß-hydroxysteroid vom inerten organischen Lösungsmittelmedium abtrennt, die so erhaltene Mutterlauge auf ein kleines Volumen konzentriert und in Anwesenheit eines niedrigen einwertigen Alkohols zwecks Regenerierung des 5ß_f6ß-0xidoderivates mit einer starken Base behandelt.
4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als positives Chlor oder Brom freisetzendes Mittel N-Brom-acetämid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N,N-Dibromdimethylhydantoin oder Ν,Ν-Dichlordimethylhydantoin verwendet wird.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Säurereaktionsmedium Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säurereaktionsmedium eine Mischung aus einer Hauptmenge Ameisensäure und einer geringeren Menge Essigsäure verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktiönsmedium mit bis zu 60 Vol.-$, bezogen auf -das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein wasserfreies, organisches Lösungsmittel verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on, 3ß-Acetoxypregn-5-en~ 20-on oder 3ß-Acetoxyspirost-5-en als Ausgangsverbindungen verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 9> dadurch gekennzeichnet, -dass das positives Halogen freisetzende Mittel in einer Menge von 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis 3» molaren Äquivalenten pro Mol des Δ -Steroids anwesend ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das & -Steroid in einer Menge -von etwa 2-50 (Jew.^ der gesamten Reaktionsmischung anwesend ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 10 bis

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40 C für die Dauer von etwa 15 Minuten bis zu etwa 120 Minuten, vorzugsweise 60 bis 120 Minuten, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 12, dadurch gekenn- · zeichnet, dass man die aus dem Verfahren erhaltene Mutter-

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lauge zur Regenerierung des Δ -Steroids in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit Zink behandelt.

Der Patentanwalt:

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