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DE1792742A1 - Zytostatische arzneimittel - Google Patents

Zytostatische arzneimittel

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Publication number
DE1792742A1
DE1792742A1 DE19641792742 DE1792742A DE1792742A1 DE 1792742 A1 DE1792742 A1 DE 1792742A1 DE 19641792742 DE19641792742 DE 19641792742 DE 1792742 A DE1792742 A DE 1792742A DE 1792742 A1 DE1792742 A1 DE 1792742A1
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DE
Germany
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ethanol
yes
compounds
cytostatic
wss
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DE19641792742
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DE1792742C3 (de
DE1792742B2 (de
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Paul Anthony Darrett
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of DE1792742A1 publication Critical patent/DE1792742A1/de
Publication of DE1792742B2 publication Critical patent/DE1792742B2/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
    • H01R13/00—Details of coupling devices of the kinds covered by groups H01R12/70 or H01R24/00 - H01R33/00
    • H01R13/648—Protective earth or shield arrangements on coupling devices, e.g. anti-static shielding  
    • H01R13/655—Protective earth or shield arrangements on coupling devices, e.g. anti-static shielding   with earth brace
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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Description

Zytostatische Arzneimittel
bu/he
(0811) 968272 967043 96 33 tO
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zytostatische Arzneimittel. Insbesondere bezieht sie sich auf Derivate des Glyoxaldithiosemicarbazone, und zwar auf Verbindungen der Formel
R1
R2 - O - CH - C = N - NH - CS - NHR3 H-C=N- NH -CS- NUR3
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R2 einen C,-C--Alkylrest, einen Methoxy-, ß-Methoxyäthyl-, Formyl- oder C^-C.-Alkylcarbonylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
Unterlagen (Art 7 S 1 Afcs. 2 Mr. 1 Satz 3 d^ i^-.nng:^. v. 4. 9. 1707).
Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100 TELEX: 05 24 590 BERG d Hypo-Bank München 369 2623
PoM**·* Mönchen «Ott
309827/ 109?
OBtQfNAL
Diese Verbindungen besitzen eine Wirksamkeit gegen bestimmte Formen von Tumoren.
Die erfindungsgemäße O^-Dithiosemicarbazone können durch entsprechende Anwendung einer beliebigen Methode hergestellt werden, welche zur Umwandlung von Verbindungen, die eine Keton- oder Aldehydgruppe enthalten, in ihre Thiosemicarbazonderivate bekannt ist. Zweckmäßig werden sie hergestellt durch Umsetzung von zwei molaren Anteilen eines Thiosemicarbazids der Formel NH2NH-CS-NHR3 mit einem Glyoxal der Formel R2OCH(R1)Co-CHO in einem sauren Medium, wobei R , R und r die obige Bedeutung haben. Die Reaktion kann unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthjanol oder wäßrigem Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Spur Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure als Katalysator, bewirkt werden. Die ii>»bithiosemicarbazone sind im allgemeinen sp&Flich lösliche Substanzen, welche sich aus dem hälften Reaktionsgemlsch abtrennen. Nach Filtrieren und Waschen, beispielsweise mit Äthanol und Wasser, und, wo dies möglich Ist» nach Umkristallisieren werden sie in reinem Zustand erhalten»
Wie oben festgestellt, wurde gefunden, daß die Dithiosemicarbazone der obigen Formel gegen bestimmte Tumoren und andere Carzinomformen bei Versuchstieren wtrksaa sind. Beispielsweise wurden die Verbindungen gegen
— 3 —
303827/1097 sad original
Walker-Carzinom bei Ratten getestet, und zwar sowohl durch oralen Weg als auch durch intraperitoneale Injektion, und die Verbindungen wurden als wirksam betrachtet, wenn sie das Leben der behandelten, tumortragenden Ratten im Vergleich zu unbehandelten, tumortragenden Kontrollratten verlängerten. Alle getesteten Verbindungen der obigen Formel zeigten eine Wirksamkeit gegen das Walker-Carzinom. Gewisse Verbindungen der obigen Formel wurden auch bei Mäusen gegen die resistenteren Tumoren Sarcoma 18O und Bagg Mammary Carcinoma getestet. Die gegen diese Tumoren aktivsten Verbindungen waren nicht notwendigerweise die aktivsten gegen das Walker-Carzimon. Die Verbindungen der obigen Formel mit der größten Wirksamkeit gegen jeden Tumor sind nachstehend abgeführt. Die bevorzugten Verbindungen für die Wirksamkeit, gegen das Walker-Carzinom sind (397C61) «'.-Aeetoxymethyl-, (2l6c62) Propionoxymethyl-, (84OC61) <-Propionoxyäthyl-, (6OC63) oi-n-Butyloxyäthyl- und (6A5C62) (jt -Isobutyroxyäthyl-glyoxaldithiosemicarbazon und (217C62) Propionoxyamethyl-, (841C61) ^.-Propionoxymethyl- und (IO25C62) Isobutyroxymethyl-glyoxal-dK1!- methylthiosemlcarbazon). Diese Verbindungen waren sämtlich wirksam bei der Lebensverlängerung tumortragender Ratten, wenn die Arznei oral mit einer Konzentration von 1J mg oder weniger je Tag pro 100 g
BAD OBJGlNAL
27/ 1 0 97
-H-
Körpergewicht verabreicht wurde. Die bevorzugten Verbindungen für die Wirksamkeit gegen den Tumor Sarcoma 18O sind (216C62) Propionoxymethyl-, (84OC61) x'-Propionoxyäthyl-, (6OC63) <-n-Butyroxyäthyl- und (645C62)Ci-Isöbutyroxyäfchyi-glyoxaldithiosemicarbazon und (492C61) Acetöxymethyl*, (398C6I) ν -Acetoxyäthyl- und (841C61) ι -PropiDnoxyäthyl-glyoxal-di(iJ-methylthiosemicarbazon) . Das Kriterium der Wirksamkeit gegen Sarcom I80 besteht Öarin, daß die Größe der Tumoren bei Mäusen, welche mit diesen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von 8 mg/kg oder weniger in der Kost behandelt werden^ 25 % oder weniger der Größe der Tumoren unbehandelter Kontrolltiere sein sollte. Es wurde auch gefunden, daß einige der Verbindungen wirksam sind, wenn sie durch intraperitoneale Injektion verabreicht werden. Unter Berücksichtigung der gemeinsamen Wirksamkeit gegen das Walker-Carzinom und den Tumor Sarcoma 180, sind die bevorzugten Verbindungen (216062) Propionoxymethyl-, (Bl|0C6l) ΐ -Propionoxyäthyl-, {6OC63)OC -n-Butyroxyäthyl- und (6^5C62)OC-Isobutyroxyäthylglyoxaldithiosemicarbazon und (^92061) Acetoxymethyl-, (398C61) v-Acetoxyäthyl- und (811C61) \1--Propionoxyäthylprlyoxal-di(^-methylthiosemicarbazon) . Die bevorzugten Verbindungen für die Aktivität gegen
'**·■'■· :·^ 3 0 9 8 2 7/1097' BAD ORIGINAL
179774?
das Bagg Mammary Carzinom sind: (217C02) Propionoxymethylglyoxal-di-(4-methylthiosemicarbazon) und (1O24C62) Isobutyroxymethylglyoxal-di-(*1-methylthlosemicarbazon).
Weitere geeignete Verbindungen sind Äthoxymethyl-glyoxal-di-^-methyldithiocarbazon) (2l6c6l) ,.,-Sthoxyäthylglyoxal-dithiosemicarbazon (356C61), . -(2- Methoxyi»thoxy)äthylglyoxal-dithiosemlcarbazon (776C61) und Methoxymethylglyoxal-dithiosemicarbazon
Gegründet auf pharmakologische Versuche, liegt die Dosis im Bereich von 1,5 mg je 100 g des Körpergewichtes, bis zu der Dosierung, wo Betrachtungen über die Toxizität wichtig werden.
Die Verbindungen der obigen Formel werden in einer pharmazeutischen Zubereitung für orale und parenterale Verabreichung dargeboten. Beispielsweise können die oralen Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Granulen, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen sein, welche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Kittel, Schmiermittel, Überzugsstoffe, fieschmacksmittel, Färbemittel, Lösungsmittel, Pickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten können, und diese Zubereitungen können in Form einer Einheitsdosis oder in mehrfacher Dosis oder als Zusatz zum
309827/1097
Putter dargeboten werden. Die injizierbare Form kann eine wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch sein, welches bakteriostatische Mittel, Antioxydantien, Puffer, gelöste Stoffe zur isotonischen Einstellung der Lösung mit dem Blut, Dickungsmittel, Suspendiermittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten kann. Solche Zubereitungen werden dargeboten in Form von Einheitsdosen wie Ampullen oder verfügbaren Injektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosenform wie einer Flasche, aus welcher die passenden Dosen abgezogen werden kennen. Alle derartigen Zubereitungen sollten vorzugsweise sterilisiert sein. Zur Behandlung von Tumoren, insbesondere beim Menschen, ist jede pharmazeutische Standardzubereitung für oralen oder parentalen Gebrauch annehmbar. Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach Jeder Standardmethode der Pharmazie bereitet werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Eine Lösung von 2,5 g ß-Methpxy-Oi-ketopropionaldehyd in 20 ml Äthanol, wird zu einer heißen Lösung von *ί,55 g Thiosemicarbazid mit einem Gemisch aus 10 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt. Man läßt das Ge-
- 7 3 0 9 8 2 7/1097 8A° ORIGINAL
179m?
misch 15 Minuten unter Rückfluß sieden und dann abkühlen. Das Methoxymethylglyoxal-dithiosemicarbazon (B.W. 234C61) wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol besitzt es einen Schmelzpunkt von 22O°C (unter Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt. Alle Verbindungen schmelzen unter Zersetzung. Rl
R2 - 0 - CH - C = NH - CS - NHR3
H - C = NH - CS - NHR3
Bei- Verbin- 2
, _ Schmelz- Lösungsmit-R R punkt,°C tel bei Um-
654C61 CH3 H i-C3H 7 218 kristalli
sation
2 215C61 C2H5 H H 299 wss Äthanol
3 216C61 C2H5 H CH3 205 . Äthanol
4 356C61 C2H5 CH3 H 204 Äthanol
5 283C61 C2H5 CH3 CH3 205 Wasser
6 433C61 C2H5 CH3 i-C3H 7 171 Äthanol
7 991C62 n-C3H7 H H 248 Äthanol
8 992C62 n-C3H7 H CH3 200
9 653C62 H-C3H7 CH3 H 211,5 bis
212 wss		 Äthanol
10 644C62 n~C3H7 CH3 CH3 142-144 . Äthanol
11 Äthanol
309827/1 Ü97
INSPECTED
1O22C62 !-C3H7 H H 17977 47
1.O23C62 !-C3H7 H CH3
Fortsetzung der Tabelle 647C62 !-C3H7 CH H 248
12 648C62 !-C3H7 CH3 CH3 208-209 Äthanol
13 674C6l CH3OCH2CH2 H H 206-207 wss .Äthanol
14 675C61 CH3OCH2CH2 H CH3 148 bis wss
150,5		 .Äthanol
15 776C6I CH3OCH2CH2 CH3 H 216
16 473C61 CH3CO H" H 195
17 liQOcfii PR cn
3		 H CH 218
18 493C61 CH3CO H 1-C3H7 222 wss .Äthanol
19 397C61 CH3CO CH3 H I92 Äthanol
20 398C6I CH3CO CH3 CH 16^ Äthanol
21 2I6C62 C0Hl-CO
2 0 		H H 216 wss .Äthanol
22 2I7C62 C2H CO H ■ CH 186 Äthanol
23 84OC6l C3H5CO CH3 H 219
24 841C61 C0Hj-CO , CH3 CH 179 Äthanol
25 654C62 n-C3H7CO H H 202 wss. ,Äthanol
26 9C63 11-C3H7CO H CH3 179 Äthanol
27 1O24C62 1-C3H7CO H H 216-217
28 1O25C62 !-C3H7CO H CH3 I78-I8O wss. Äthanol
29 645C62 !-C3H7CO CH3 H 215
30 646C62 !-C3H7CO CH3 .CH 175 Äthanol
31 6OC63 n-C^H7CO CH-^ H 205,5 bis
206,5 wss.		 Äthanol
32 6IC63 n-C,H^7CO
: λ,—f. , 		CH,
—^4—		 CH, I68-I7O wss. Äthanol
33 191 Äthanol
34 158 wss. Äthanol
35
3 0 9 8 2 7/1097
INSPECTED
B 179:m2
Beispiel 36
Das Zwischenprodukt ß-Acetoxy--v-ketopropionaldehyd wird in den Beispielen 19, 20 und 21 verwendet. Es ist eine neue Verbindung·, wird hergestellt aus Acrolein und besitzt einen Siedepunkt von 80 - 75°C/15 mm Hg.
Reis£iel_37.
Es werden Tabletten von ftthoxymethylglyoxal-di-C1!- methylthiosemicarbazon) hergestellt, indem man 0,5 g der Verbindung in feinem Pulver mit Gelatine in Alkohol und Wasser granuliert, 0,005 g f'ngnesi umstearat als F-chmi ermittel zusetzt und das Gemisch sofort [■ refit.
Eh t-erden Tabletten von /ithoxymethy lglyoxal -d i - ( Ί-■Riethy l'thiosenii oar'razcin ) her.peste lit, indem man die Ver- bU\f\\m^ mit einem Verdünnungsmittel (Lactorje), einem Γ I st erpiermi tte 1 (f.täHe) und einem ciberf.la'ehenakt i ven ?-it'tei (Polyoxy -'thy len-.·.' rhi tan-moru 1 aurat) mischt.. '■-is '!emiscb wird mit 5 ,'Λ Äifem r.tark:· sohle im granuliert, getrocknet, mit einem /!ehmiermittel (i-.agnesiumstearat) gemineht und gepreßt.
"^t ho χ.ν me thy Iflyoxal-di -('l-methylthiosemicarbazorOO ,25 tf 1,'nctoae 0,25 g
Ptiirke 0,05 g
Poiyoxy'lthylen-sorbitan-Trionolaurat 0,005 g
;'a..~i!ssiumstearat 0,005 g:
■.■■■■ ■■■■.- 10 -
BAD ORIGINAL
Die folgende Tabelle gibt die Anti-Tumoraktivität von einigen Dithioserr.icarbazonen wieder.
Verbindung
Walker Sarcom neu mg/IQOg
Bagg
235C61 271C61 272C61 215C61 216061 "S56c61 2P3C6I 99IC62
CH
CH
653062 Ti-C3H7
6JM1O62 n-C3H7
1O22C62 X-C3H7
1O23C62 X-C-JI7
X-C3F7
6i|8cfi2 !-C3H7
CH3-O-CH2-CH2
'173C6I' CH CO ff-92C61 CH3CO 397C61 CH3CO
H - H ja 2
H- CH3 nein 3
CH H ja 1,5
CH,
3 		CH3 ja 5
H K ja >6
H CH, nein 2
CH, H nein 1,0
Ch3 . CH3 nein >1O
H H ja 13
H CH3 ja 5
CH, L ja 2
CH3 CH ja 10
K H ja >13
H CH ja 3
™3 H ja 1
GH, CH v ja 76
H H ja 6
H
CH7.		 CH-,
J
H		 ja
ja		 10
1,5
H H nein VJl
B CH3 ja 5
CH-, H ja 3
3OS 827/1097
- ίί -
BAD ORIGINAL
792742
Fortsetzung der Tabelle
39.OC61 CH3CO CH3 CH3 ja 5
.216C62 C2H5CO H .H- ja 3
217C62 C2Il5CO H CH3 Ja 3
PM0C61 C2H5CO CH3 H ■ ja 3
.81HC61 C2H5CO CH3 CH3 ja H
654C62 11-C5H7CO H . H ja > 10
?C63 H-C3H7CO H CH3 ja 5
1O2MC62 1-C3H7CO H H ja 6
1O25C62 1-C3H7CO H- CH3 ja 3
645C62 1-C3H7CO. CH3 H ja 3
646C62 3-C3H7CO CH3 CH, .ja 5
6OC63 R-C3H7CO CH3 H ja VjJ
6IC63 H-C3H7CO CH3 CH3 ja 8
- Patentanspruch -
- 12 -
27/1 097
8AD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentanspruc h
    Zytostatisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    ■ R1
    R2 -0- CH -C-N-NH- CS- NHR3
    H-C=N- NH -CS- NHR3
    1 V
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R einen C1-C4-AlKyIrCSt, einen Methoxy-, ß-Methoxyäthyl-, Formyl- oder Ci-C^-Alkylcarbonylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest-be« deutet. .
    Neue Unterlagen (A, 7s 1 At, 2 ^1 Sab3 d2s ^u^
    fc 4. Ä
    309827/1097
DE1792742A 1963-08-10 1964-08-10 Unterstützende Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Ausscheidung aus: 1518205 Expired DE1792742C3 (de)

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US4511550A (en) * 1982-09-07 1985-04-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 1-(p-Substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use
AU561568B2 (en) * 1983-04-19 1987-05-14 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. P-glyoxyloylphenylalkanoic acid bis thiosemicarbazone derivatives

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ES302947A1 (es) 1965-03-16
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