DE1792346A1

DE1792346A1 - Pharmazeutische Praeparate,enthaltend N-Acylverbindungen von Aminokohlehydraten

Info

Publication number: DE1792346A1
Application number: DE19681792346
Authority: DE
Inventors: Casula Pier Luigi; Sergio Mascherpa; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1968-08-22
Filing date: 1968-08-22
Publication date: 1971-11-11
Also published as: US3697652A; FR2016182B1; DE1792346B2; DE1792346C3; FR2016182A1

Description

Johann Gr.W. Opfermann & Sohn, 507 Bergisch Gladbach, Hauptstr. 1-9

_ JL

Pharmazeutische Präparate, enthaltend H-Acy!verbindungen von Aminokohlehydraten

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen. Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere N-Acylverbindungen von Aminocarbohydraten enthalten.

ΪΤ-Aeylverbindungen von Aminocarbohydraten sind teilweise bekannt. Diese Verbindungen wurden jedoch bisher nicht als Pharmazeutika zur Behandlung des menschlichen Körpers, insbesondere von degenerativen Gelenkerkrankungen verwendet. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die N-Acylverbindungen von Aminocarbohydraten in dieser Beziehung bei niedriger Toxizität auch nach langandauernder Anwendung ausgezeichnete Heilerfolge ergeben.

Bevorzugt enthalten die pharmazeutischen Präparate gemäß

109-846/1753

-2-

der Erfindung N-Acylverbindungen von Hexosaminen, insbesondere von Glucosamin und/oder Galaktosamin. Von den N-Acylverbindungen sind wegen der leichten Zugänglichkeit und der guten Verträglichkeit die iT-Acetylverbindungen bevorzugt.

Neb'en den Wirkstoffen gemäß der Erfindung können die pharmazeutischen Präparate in üblicher Weise noch andere Wirkstoffe oder eine oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Irägerstoffe für pharmazeutische Zubereitungen enthalten. Als weitere Wirkstoffe eignen sich gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere anorganische Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodide von Erdalkali- und/oder Alkalimetallen. Diese Kombination führt zu günstigen pharmakologisehen Ergebnissen. Die gemeinsame

Verwendung der erwähnten Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit anorganischen Salzen ist deshalb bevorzugt. Vorzugsweise werden pro Mol Acylverbindung etwa 0,2-4 Äquivalent bezogen auf den anionischen Bestandteil an anorganischen Salzen verwendet.

Es können bei nicht zu sterilisierenden Präparaten geringe Mengen von Salzen der Aminokohlehydrate bzw. der freien Basen zugesetzt werden.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Bevorzugt ist die Verabreichung in Form von wäßrigen injizierbaren Lösungen, weil sich herausgestellt hat, daß die N-Acylverbindungen von Aminokohlehydraten in wäßriger Lösung

BAD ORIGINAL 1. 09846/1753 - 3 -

auch nach, dem Sterilisieren stabil sind, während dies für Salze dieser Verbindungen nicht zutrifft.

Je nach der Art der Verabreichung und der zu behandelnden Person wird ;jede Dosis in der Regel im Bereich von etwa 100 mg bis 1 g liegen. Als Verabreichungsform können beispielsweise Tabletten', Kapseln, Suppositorien, Dragees oder lösungen verwendet werden. Vorzugsweise werden die Präparate für diese Zwecke in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht. Jede Dosis enthält dabei die bereits erwähnte Menge von etwa 1OQ mg bis 1 g an einer oder mehreren der N-Acylverbindungen von Aminokohlehydraten. Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit etwa 200 bis 750 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 200 bis 500 mg.

Der Ausdruck "Dosiseinheit" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physikalisch -bestimmte Einheit, die eine Einzelmenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Verbindungsmittel hierfür oder in Gemeinschaft mit einem pharmazeutischen Träger enthält. Dabei ist die Menge an aktivem Bestandteil derart, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung benötigt werden, oder daß im Falle von zerteilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten mindestens ein Teil wie die Hälfte oder ein Viertel der teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird.

■ -4-

1098A6/1753

Ein Träger, der als Vehikel, Excipiens oder Verdünnungsmittel für den aktiven therapeutischen Bestandteil dient, kann ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein. Einige Beispiele für Trägerstoffe, die für die pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Laktose, Dextrose, Zucrose, Sorbit, Mannit, Stärke,, Gum acacia, Calciumphosphat, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragakanth, Gelatine, Methylcellulose, Wasser usw. Palls die pharmazeutischen Präparate in Form von Dragees verabreicht werden, können als Überzugsmittel beispielsweise verwendet werden Äthylcelluloseacetatphthalat, niedrigviskose Acetylcelluloseacetat, verschiedene Wachse wie Paraffinwachs, Mineralwachs z.B. Montanwachs, pflanzliches Wachs wie Carnaubawachs oder Insektenwachs wie Schellackwachs. Das Überzugsmittel kann auch ein pflanzliches Harz oder sogar Zucker sein. Solche Überzugsmittel können auch eine gewisse Menge an Weichmacher wie Dioctylphthalat oder Diäthylphthalat enthalten.

Wenn die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung als injizierbare Lösungen verabreicht werden, enthalten diese zweckmäßig noch ein schmerzstillendes Mittel wie Diäthylamino-dimethylazetanilidhydrochlorid.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung haben die Eigenschaft, die Synthese der Mukopolysaccharide als fundamentale Bestandteile des Knorpels zu steigern, die

1098A6/17B3 -5-

Bindung des Schwefels im Knorpelgewebe und die Aufnahme des Kalziums im-Knochengewebe zu verbessern. Daneben begünstigen sie die Viskosität und Abscheidung der Synovialflüssigkeit, welche auch als Gelenkschmiere wirksam ist. Sie wirken in jeder Weise auf die Pathophysiol'ogie und Pathomorphologie der primären und - soweit wie möglich auch der sekundären Arthrosen ein. Entzündungsvorgänge werden gehemmt.

Die Präparate gemäß der Erfindung beeinflussen somit alle regressiven und degenerativen Prozesse für Hartgewebe günstig. Es liegt in der Natur der Sache, daß nachhaltige Erfolge nur durch nachhaltige Theaeapie erreicht v/erden können. Deswegen ist eine genügend langdauernde Behandlung in ausreichender Dosierung Grundvoraussetzung für stabile Erfolge. Der Wirkungseintritt ist um so eher zu erwarten, je höher der Wirkstoffgehalt am Orte der Läsion ist.

Gegenüber der ausschließlichen Verwendung von Salzen von Arainokohlehydraten hat die Verwendung der H-Acetylverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mehrere Vorteile. So sind die'Salze im allgemeinen sehr' hygroskopisch, was ihre Verarbeitung zu tabletten und/oder Dragfees sehr erschwert. Ein weiterer Nachteil der Salze besteht darin, daß sie eine stark saure Reaktion haben. Wenn man den pH-Wert durch Zugabe von Alkali anhebt, so bewirkt dies eine beschleunigte Zersetzung der Salze, was

109846/1753

sich insbesondere beim Sterilisieren stark auswirkt. Es ist praktisch nicht möglich, lösungen von Salzen von Aminokohlehydraten durch Erhitzen zu sterilisieren, da sie sich dabei zersetzen. Auch bei normaler Temperatur ist die Zersetzung der Salze in wäßriger Lösung merklich. Überraschenderweise sind dagegen die gemäß der Erfindung verwendeten N-Acefcylverbindungen außerordentlich stabil. Sie können ohne Schwierigkeit durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert werden. Der wesentliche Vorteil der Ν-Αα·ν1-verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber den entsprechenden Salzen besteht also darin, daß sie sicherer und besser stabilisiert werden können und eine Korrektur des pH-Wertes, der nachteilige Effekte zur Folge haben kann, nicht erforderlich ist.

Beispiel 1;
Suppositorienhersteilung:

N-Acetylglukosamin 200 g

Kakaobutter 800 g

Das N-Acetylglukosamin wird in die auf 45° C erhitzte und geschmolzene Kakaobutter eingerührt, um eine glatte Suspension herzustellen. Das gut gerührte Gemisch wurde dann in Formen gegossen, von denen jede eine Größe von nominal 1 g hatte, um Suppositorien herzustellen.

Beispiel 2$

Intramuskuläre Injektion (lösung in einem wäßrigen Medium): N-Acetylglukosamin . 250 mg

giäthylamino-dimethylazetanilidydrochlorid 5 mg

109846/1753 -7«

BAD ORIGINAL

Wasser, bidestilliext zur Injektion bis auf 5,0 ml Die Wirkstoffe werden im Wasser gelöst, und die Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle kann durch. Erhitzen ■in einem Autoklaven sterilisiert werden. Die Lösung kann auch intravenös oder intraarticulär injiziert werden.

Beispiel 3:
Dragee-Herstellungϊ

N-Acetylglukosamin 250 mg

Zuschlagstoffe für Kern Stearin

Talkum DAB 6
Zuschlagstoffe für Drageedecke

Saceharum album

Talkum DAB 6

Calciumcarbonat DAB 6

Gummi arabicum

Schellack
Dragee-Endgewicht'450 mg

Beispiel 4:

Sirup-Herstellung:

N-Acetylglukosamin 166 g

wird gelöst in 3,5 Liter Aq.ua dest. und zum Kochen gebracht.

Hach dem Erkalten wird hinzugefügt:

Sorbitol 70 #-ig 5060 ml

Äthylalkohol 95 #-ig ' 500 ml

G-eschmackskorrigentien 50 ml.

")ie Lösung wird aufgefüllt mit Aqua dest. auf 10 Liter.

- 7a -1098A6/17 53

2,	5	mg
2,	VJl	mg
95		mg
60		mg
30		mg
8		mg
2		mg

Beispiel 3

Wäßrige Lösung zur intramuskulären, intravenösen und intraarticulären Injektion,

In 8 Ltr. bidestilliertem Wasser werden in der Kälte folgende Bestandteile gelöst:

N-Acetylglukosamin 800 g

Natriumiodid 190 g

Natriumsulfat 120 g

Nach der Lösung werden zugefügt
Diäthylaminodimethylacetanilidhydrochlorid .10 g

Es wird gegebenenfalls auf pH 8.2 bis 8.3 eingestellt und das Volumen wird auf 10 Ltr. mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt, Die Lösung wird in Ampullen von 5 nil abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt bei 100° über 45 Minuten.

Beispiel 6

Wäßrige Lösung zur intramuskulären intravenösen und intraarticulären Injektion.

N-Acetylglukosamin	220	mg
Natriumjodid	70	mg
Natriumsulfat	40	mg
Diäthylaminodimethylacetanilid- hydrochlorid	5	mg
auffüllen mit bidestilliertem Wasser auf	5	ml

Die Wirkstoffe werden in Wasser gelöst und die Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle wird durch. Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert.

10-9846/1753 - 7b -

Beispiel 7 Dragee-Herstellung -

N-Acetylglucosamin Natriumiodid Natriumsulfat Zuschlagstoffe für Kern Stearin

Talkum DAB 6 Zuschlagstoffe Drageedecke Saccharum album Talkum DAB 6 Calciumcarbonat DAB Gummi arabicum

Schellack . 2 mg

Dragee-Endgewicht 550 mg

Beispiel 8

Dragee-Herstellung N-Ac etylglukosamin Glukosaminhydrochlorid Natriumiodid Natriumsulfat Zuschlagstoffe für Kern Stearin
Talkum DAB 6

250	mg
70	mg
40	mg
2.	5 mg
2.	5 mg
95	mg
60	mg
30	mg
8	mg

250	5	mg
50	5	mg
66	mg
42	mg
2.	mg
2.	mg

1 09 846/ 1 7 53 -7c-

95	mg
60	mg
30	mg
8	mg
2	mg

Zuschlagstoffe für Drageedecke Saccharum album

Talkum.ΏΑΒ 6

Calciumcarbonat DuB 6

Gummi arabicum

Schellack

Dragee-Endgewicht 600 mg.

Beispiel 9
Kapsel-Herstellung

K-Acetylglukosamin 220 mg

Natriumiodid 80 mg

Natriumsulfat 30 mg

Füllstoffe q.s.

Die Bestandteile werden gut gemischt in Gelatinekapseln gefüllt.

Patentansprüche:

1098A6/1753

Claims

Patentansprüche:

1. !Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere N-Acylverbindungen von Aminokohlehydraten enthalten.

2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff N-Acylverbindungen von Hexosaminen enthalten. -

5. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als N-Acylverbindungen die N-Acetylverbindungen enthalten.

4· Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff N-Acetylglukosamin enthalten.

5. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff N-Acetylgalaktosamin enthalten.

6. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodhydrate von Aminokohlejiydraten, insbesondere Glukosamin und/oder Galaktosamin enthalten.

■ ' -9-

1 0 9 8 A 6 / 1 7 5 3

7· Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich anorganische Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodide von Alkalimetallen enthalten.

8. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Porm einer wäßrigen, sterilisierten, injizierbaren Lösung vorliegen.

9. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Mol Acylverbindung etwa 0,2 - 4- Äquivalente bezogen auf den anionischen Bestandteil an anor-ganisehen Salzen enthalten.

Dr.T/H

109846/1753