DE175796C

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Publication number: DE175796C
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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

- M 175796 KLASSE XIp. GRUPPE- M 175796 CLASS XIp. GROUP

Zusatz zum Patente 166362 vom 28. Mai 1904.Addendum to patent 166362 of May 28, 1904.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 20. Juli 1904 ab. Längste Dauer: 27. Mai 1919.Patented in the German Empire on July 20, 1904. Longest duration: May 27, 1919.

Durch Patent 166362 ist ein Verfahren zur Darstellung von Bromalkylaten der Morphinalkyläther geschützt, welches in der Einwirkung von Bromalkylen auf die Morphinalkyläther bezw. auf die Alkalisalze von Morphinbromalkylaten oder Morphin selbst besteht. Es wurde nun weiter gefunden, daß die Bromalkylate der Morphinalkyläther auch aus den Dialkylsulfatadditionsprodukten der letzteren gewonnen werden können. Die zuerst von Ullmann (Ber. d. ehem. Ges. 33 [1900] S. 2470 ff., und 34 [1901] S. 43070.) angegebene Methode der Überführung von Dialkylsulf atadditionsprodukten tertiärer Basen in andere leicht lösliche quaternäre Salze durch Umsetzung mit der wäßrigen Lösung solcher Metallsalze, deren basischer Bestandteil ein leicht lösliches Salz der Alkylschwefelsäure liefert, führt zwar 'insbesondere beim Morphinmethyläther (Codein) nicht zum Ziel, da die Bromalkylate dieses Alkaloids in wäßriger Lösung nicht ausgesalzen werden, es wurde aber gefunden, daß auch in diesem Falle eine quantitative Gewinnung des quaternären Salzes- sich erreichen läßt, wenn man die wäßrige Lösung des Dialkylsulfatadditionsproduktes nach Zusatz eines Brommetallsalzes konzentriert bezw. zur Trockne bringt und mit Alkohol, Aceton, Methylalkohol oder anderen organischen Lösungsmitteln extrahiert. ■Patent 166362 discloses a process for the preparation of bromoalkylates of the morphine alkyl ethers protected, which BEZW in the action of bromoalkylenes on the morphine alkyl ethers. on the alkali salts of Morphine bromoalkylates or morphine itself. It has now been found that the bromoalkylates of the morphine alkyl ethers can also be obtained from the dialkyl sulfate addition products of the latter. the first by Ullmann (Ber. d. former Ges. 33 [1900] p. 2470 ff., and 34 [1901] p. 43070.) specified method of converting dialkyl sulfate addition products of tertiary bases into other readily soluble quaternary salts by reaction with the aqueous solution such metal salts, the basic component of which is a readily soluble salt of alkyl sulfuric acid supplies, does not lead to 'especially in the case of morphine methyl ether (codeine) Objective, since the bromoalkylates of this alkaloid are not salted out in aqueous solution, but it has been found that in this case, too, a quantitative recovery of the quaternary Salts can be achieved if the aqueous solution of the dialkyl sulfate addition product concentrated BEZW after the addition of a bromometal salt. brings to dryness and with alcohol, acetone, methyl alcohol or other organic solvents. ■

Auch bei dieser Abänderung der Methode von Ullmann dürfte die Umsetzung in der wäßrigen Lösung bereits erfolgen. Es ist indessen nicht erforderlich , erst die wäßrige Lösung herzustellen, da ferner gefunden wurde, daß eine Umsetzung zwischen den quaternärenalkylschwefelsauren Salzen und den Metallbromiden in der gewünschten Weise auch stattfindet, wenn man die Lösung der quaternären alkylschwefelsauren Salze der Morphinalkyläther in Alkohol, Aceton, Methylalkohol oder anderen organischen Lösungsmitteln mit den in der Lösung suspendierten Bromiden zusammenbringt bezw. mit oder ohne Anwendung von Druck erhitzt.Even with this modification of Ullmann's method, the implementation in the aqueous solution already done. However, it is not necessary to use the aqueous one first Solution to prepare, since it was also found that a reaction between the quaternary alkylsulfuric acid salts and the Metal bromides also takes place in the desired manner when one dissolves the quaternary alkylsulfuric acid salts of the morphine alkyl ethers in alcohol, acetone, methyl alcohol or other organic solvents with the bromides suspended in the solution brings together BEZW. with or heated without applying pressure.

Die für die Herstellung der Bromalkylate erforderlichen Dialkylsulfatadditionsprodukte der Morphinalkyläther können mit Leichtigkeit durch Zusammenbringen molekularer Mengen Morphinalkyläther und Dialkylsulfat mit oder ohne ein indifferentes Lösungsmittel oder durch Einwirkung von zwei oder mehr Molekülen Dialkylsulfat auf die alkoholische Lösung von Morphinalkali oder -erdalkali gewonnen werden.The dialkyl sulfate addition products required for the preparation of the bromo alkylates The morphine alkyl ether can be prepared with ease by bringing together molecular amounts of morphine alkyl ether and dialkyl sulfate with or without an inert solvent or by the action of two or more Molecules of dialkyl sulfate on the alcoholic solution of morphine alkali or alkaline earth be won.

Examples.

i. Codeinbromäthylat.
C₂₀H₂₆NO₈Br + SH₂O
100 g Codein werden in 225 g Chloroi. Codeine bromoethylate.
C ₂₀ H ₂₆ NO ₈ Br + SH ₂ O
100 g of codeine are in 225 g of chloro

form gelöst, die durch das ausgeschiedene Kristallwasser getrübte Lösung mit etwas Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren mit 100 g Diäthylsulfat ver-form dissolved, the solution clouded by the precipitated crystal water with something Dried sodium sulfate and after filtering with 100 g diethyl sulfate

setzt. Sobald die alkalische Reaktion des Gemisches verschwunden ist, wird der größere Teil des Chloroforms abdestilliert, zu dem dickflüssigen Rückstand 200 bis 300 ecm Äther zugefügt, von dem ausgeschiedenen Sirup abgegossen und letzterer mit Äther nachgewaschen. Das in dem Sirup erhaltene quaternäre äthylschwefelsaure Salz wird nach kurzem Trocknen in 200 g Wasser gelöst, das gleiche Volumen gesättigter Bromkaliumlösung hinzugegeben und ohne Rücksicht auf die teilweise schon erfolgende Abscheidung des Bromäthylats auf dem Dampfbade bei mäßiger Wärme eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol, an dessen Stelle auch starker Spiritus oder Methylalkohol verwendet werden kann, ausgekocht, die Lösung von dem anorganischen Rückstand durch Filtration getrennt und durch Konzentrieren, zur Kristallisation gebracht. Durch Umkristallisieren aus wenig heißem Wasser kann das Codeinbromäthylat vollends gereinigt werden. Es besitzt die in der Patentschrift 166362 angegebenen Eigenschäften. puts. Once the alkaline reaction of the mixture is gone, the bigger one becomes Part of the chloroform distilled off, to the viscous residue 200 to 300 ecm Ether added, poured off the excreted syrup and the latter with ether rewashed. The quaternary ethylsulfuric acid salt obtained in the syrup is after brief drying dissolved in 200 g of water, the same volume of saturated potassium bromide solution added and regardless of the partial deposition of the bromoethylate on the steam bath evaporated at moderate heat. The residue is treated with absolute alcohol the place of which strong spirit or methyl alcohol can also be used, boiled, the solution separated from the inorganic residue by filtration and brought to crystallization by concentration. The codeine bromoethylate can be completely purified by recrystallization from a little hot water. It owns the in of patent 166362 specified properties.

In analoger Weise kann das Morphinäthylätherbromäthylat gewonnen werden; zur Extraktion eignen sich in diesem Falle auch Aceton und Chloroform.The morphine ethyl ether bromoethylate can be obtained in an analogous manner; for extraction Acetone and chloroform are also suitable in this case.

2. Codeinbrommethylat.
C₁₉ H_2i NO_S Br. 2. Codeine bromomethylate.
C ₁₉ H _2i NO _S Br.

Die Lösung von 317 g Codein in 100 g Chloroform wird, wie in Beispiel 1 angegeben, vom Kristallwasser getrennt und mit 130 g Dimethylsulfat versetzt. Die Reaktion vollzieht sich sofort unter sehr starker Selbsterwärmung, welche man zweckmäßig durch Kühlen mit Wasser mäßigt. Sobald die alkalische Reaktion verschwunden ist, werden 400 bis 500 g fein gepulvertes Bromkalium (Bromnatrium oder Bromammonium) in die Lösung eingetragen und das Gemisch im geschlossenen Gefäß und unter Erwärmung auf 50 bis 70⁰ mehrere Stunden geschüttelt. Das sich hierbei bildende Codeinbrommethylat ist in Chloroform nur wenig löslich und wird nach Verjagen des Lösungsmittels durch mehrmalige Kristallisation aus heißem Wasser von dem überschüssigen Brommetallsalz und dem bei der Reaktion entstandenen methylschwefelsauren Kalium bezw. Natrium oder Ammonium getrennt. Die Eigenschaften des so gewonnenen Codeinbrommethylats stimmen mit den im Patent 166362 angegebenen überein.The solution of 317 g of codeine in 100 g of chloroform is, as indicated in Example 1, separated from the water of crystallization and mixed with 130 g of dimethyl sulfate. The reaction takes place immediately with very strong self-heating, which is expediently moderated by cooling with water. Once the alkaline reaction has disappeared, 400 to 500 g of finely powdered potassium bromide (sodium bromide or Bromammonium) are added to the solution and the mixture in a closed vessel and heating to 50 to 70 ⁰ shaken for several hours. The codeine bromomethylate formed in this case is only sparingly soluble in chloroform and, after the solvent has been driven off by repeated crystallization from hot water, the excess bromometal salt and the methylsulfuric acid potassium formed in the reaction are removed. Sodium or ammonium separately. The properties of the codeine bromomethylate obtained in this way correspond to those given in patent 166362.

Das Chloroform kann in diesem Beispiel mit dem gleichen Erfolge auch durch Methylalkohol oder Äthylalkohol sowie durch Aceton ersetzt werden.In this example, the chloroform can also be mixed with methyl alcohol with the same effect or ethyl alcohol and acetone.

Claims

Patent-to sayings:

ι. Modification of patent 166362 protected process for the preparation of bromo alkylates of morphine alkyl ethers, characterized in that the aqueous solution of the dialkyl sulfate addition products the morphine alkyl ether, after adding metal bromides, is concentrated or brought to dryness and then with alcohol, acetone, methyl alcohol or other organic solvents extracted.

2. Embodiment of the method according to claim 1, characterized in that that the dialkyl sulfate addition products with metal bromides are directly in alcohol, Acetone, methyl alcohol or other organic solvents, if appropriate in the heat and under pressure.