DE1695074A1 - Verfahren zur Herstellung von Antibiotika - Google Patents

Description

. Zumstein - Dr. Έ. AssmoAA

Dr. R. Koenigsberger 1 CM) r η Τ /

Dipl. Phys. R. Holzhauer 1 O » D U7 4

ruf&nfonwcMic

München 2, Bräuhaussfcöfc* 4/M LABQRAfORZES LIHXSED₉ GROSSBRITAHHIEN . Verfahren ζυχ Heretellung rcn Antibiotika» Zusatz 2U Patent ■.-,,- CPatent&ameldiu:g 0 34- 984 IY1/12p)

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei Derivaten der 7-Aminocepnalosporansäure (7-Α0Λ). Die hior epozifiach geoffenbarten Verbindungen sind unter Beaugrifthae auf dae Gephamringsyßtem benannt (siehe J.A.C.S. 1962, itf, 3400)·

2 ϋ % H I a / 1 1 δ 7

Y,

dem Hamptpatent ».. ·» (i&tent&iameldting; S 34 934 T?l/I2j) s:lnd neue Derivate der 7-ACA beschrieben, die unter anderem die allgemeine Formel

(susammen mit deren Salzen) haben» worin R ein Wasseretcffatom und Ir eix.e Acylgrappe bedauteiio Diese Azlödsrivate Silben im allgemeinen &m. wichtigen Torteil von ver^eesert er Stabilität gegenüber Abbau in vivo (wie beispielsweise dvrdh Üüerrersizche au>fgQ2öigt) im Yergleieh mit den entarpreehex.den Aoetoxanre^bindixngen, so\fie Aktivität gegen penicillinresi et ent e Organismen.

Ee vrorde nun gefunden» daß bestimmt Aside» die unter die allgemeine vorstehende Formel X fallen, die wichtige Eigenschaft besiteen, gegen grasp^oeitiTe Organismen bei ozmler Yarabreichung besonders aktir au sein» wie durch TierrerEuche offensichtlich wird» sowie nach der oralen Yerabreiohung

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in vivo stabiler «χ sein als die entsprechenden 3-Acetoxymethylverbin .ngen.

der vorliegenden Erfindung ergibt sich ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A
- R - CO.NH.

II

COOH
(worin R eine Pnenylthio-, Halogenophenyl-, Aminophenyl-, Halogenophenoxy··, niedrig-Alkylphenoxy-, niedrig-AJiylptienyl-, niedrig-Alifanoylozyplienyl-, Di-niedrig-Alkosyphonyl-, Fhenoxy-, niedrig-Alkoxycaxbonamidophonyl-niedrig-alkylthio-, Diphenylamino-, Cycloalkylthio-, niedrig-Alkoiyphenyl-niedrig-^allcjlthio-, niedrig~Alkylpheiiyl-niedrig--alkylthio-, Kitrophenylniedrig-aliylthio-, Amlnophonjl-niedrig-aliylthio-, ITapathji-- oder Haphtnylthiogruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und H eine Alken- oder Alkenylengruppe ist; oder R eine Phenyl-, niedrig-Aliylthio- oder Thieny!gruppe bedeutet und
R eine Alken- oder Alkenylengruppe mit mindestens 2 Kohlen«

209833/1 ¹

stoffatomen bedeutet) und deren Salzen, das dadurch gekenn» zeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

III CH₂QAc

oder ein wasserlösliches Salz davon, worin Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit der Formel bedeutet:

R² - R - 00 - U

(worin R eine Phenylthio-, Halogenophenyl» Tritilaminophenyl-,

Di-Halogenophenoxy~, niedrig-Alkylphenoxy- j niedrig-Alkylphenyl-, niedrig-Alianoyloxyphenyl·«, Phenoxy-, niedrig-Alkoiycarbonamidopheiiyl-niedrig-alkylthio^. Di-Piienylamiiio-, Cycloalkylthio-, niedrig<>^Alko3Qrphenyl-'niedrig«al]{yl·· thio-, niedrig-Al^lphenylHaiedrig<--alicylthio--_t Nitrophenylniedrig-alkylthio, Haphthyl- oder Haphthylthiogruppe oder eine OycloaUkylgruppe m.tt 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alken- oder Alkenylengruppa bedeutet; oder R eine 3?henyl~,ZLLedrigMlkyltnio~ oder Thienylgruppe bedeutet und R eine Alken- oder Alkesylengruppe mit mindestens 2 Eohlen-

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st off at Oden bedeutet) mit einem Metallasid oder Ammoniumaeld in einem stark polaren Medium ungesetzt wird, daß die sich, ergebende Verbindung, worin Z Wasserstoff ist, in an und 'für sieb üblicher Weise mit. einem aoyllerenden Agens, das die Gruppe IT enthält, acyliert wird, und daß danach die Tritylgruppe aus der Xrltylaminophenylgruppe entfernt wird, oder daß gewUnschtenfalls die niedrig-Alkoxycarbonylgruppe I aus der niedrig-Alkcucycarüonamidophenyl-'niedrig-all^lthlo-· gruppe entfernt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel II au ergeben, worin R und R die oben angeführten Bedeutungen besitzen, und daß gewünscht onfalls diese Verbindung der Formel II in ein Sale überführt wird.

Sie Gruppe R ist voreugcweise eine geradkettig;» Gruppe und enthält vorzugsweise auch 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatom«. Der Ausdruck "niedrig" bei den Alkyl- und Alkozygruppen bedeutet ä Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl¹* bei den Cycloalkyl- und Cycloalkylthiogruppen bedeutet Gruppen mit 5t 6 oder 7, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen.

Die substituierte Phenylgruppe kann mehr als einen der angeführten Reste enthalten, awo.i oder mehr Halogen usw.

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Der Ausdruck "Halogen" bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom und der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet vorzugsweise Methosy.

Wenn R eine reaktive Aminogruppe enthält, so 1st ersichtlich, daß eine solche Gruppe geschützt werden, muß. Beispiele für Schutzgruppen sind die Tritylgruppe and niedrig-Alktoycarbonylgruppe vie die tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Sohutssgruppe kann auf übliche Weise durch saure Hydrolyse entfernt werden» beispielsweise unter Verwendung wäßriger Essigsäure oder wäßriger Tr ifluor essigsäure. R¹-Gruppen, die einen Schutz erforderlich machen» sind die Aminophenyl« und Amittophenyl-niedrig-alkylthiogruppen.

Das bevorzugte Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der formel

R¹ - R - CO - HH

(worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) oder ein wasserlösliches Salz davon mit einem Metallasid in einem stark polaren Medium.

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Als Metallazide sind die Alkalimetallazida, insbesondere liatrlumazid bevorzugt.

Wo Salze der Verbindungen der formel III verwendet werden» sind geeignete Salze beispielsweise Hatrium-, Kalium- oder Ammoninmsalse. Wasser ist das allgemein geeignetste Reaktionswedium, aber es kann ein mit Wasser mischbares organisches I lösungsmittel wife K^F-Dlmetnyl-formamid oder Aoeton zugefügt werden, obwohl dies daeu neigt, die Ausbeute su Terringern.

Die Reaktionstemperatur liegt pass end bei mindestens 15⁰C und im allgemeines bis su dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, aber unterhall» dem ZersetsungspumJct der Reagentien. Mit wäßrigen Medien können. Temperaturen bis im ca. 100⁰C -verwendet werden.

Me Zeit, wehrend der die Reaktion fortschreiten gelassen werden sollte, nftngt τοη der verwendeten temperatur ab, aber kann durch Yorverauch bestimmt werden.

Me Reaktionspartner werden vorteilhaft in einem Terhaltnis τοη ca. 1 KoI Äquivalent der Verbindung γ auf 1 bis 10 Mol Äquivalente an AsId verwendet. Der pH der Lösung wird vorteilhaft innerhalb der Grenzen 3 bis 8, vorjsugsweise 6 bis 7,

209833/1 167 _BAD

.»■ 8

Vifem siotwendig* sollt® der pH dor Xt9mmg auf dsn

Wert dursh Zugabe «Ines Puffers wi© Ammonium» &»etat _f odes? bei Yersra&du&g eines Al&alinetallsaXses der Verhiiuti&ag der allgemeinen Pore©! Y durch Zugabe von ■beispielsweise* Essigsäure eingestellt werden.

|l Das Reefctleneprodnkt feaa ron der RoaktioasiPiachimg, die

l)9iepj.9lswei£f© imver^iderte Yerbindung der Pormel T void, andere Sufcst&nzen ontlmlta». 'ktmn_t nach üblichen Terfahrea eiasclO-iaßlicife. Kristallisation, Elektrophorese* Ghromto« graphi© ρ Bete'jpdlmig mit einem Xonenauetauschnarii oder durch ein G©g0S,ßtrom~Terteiliings-9'erfahren wie das von liueh und Benson beechviebeae (l3sal_e0feem. 1948,, 20, 121) abgetrennt v/Orden*

E:ln g&eignetcj£ lierf^hren besteht darin» tLbersohüoelges Aeid mit d©r ?6rbindung der !formel T in Waeee? umausetaen, bis eine optimale Apßlteuta der Terbindung XI erhalten wird. Die gewOnsoht© Tert^indung II kann dasnsit einem organieohen Löaungeoittel, beisplelßv;eise Sss.1^3äureäthylest@r_r 035.-t37ah.ierl; werden» das Extrakt: li&wi mit Wasser gewaschen _t getrooknei und bis ssur Trockne destilliert werden. Das sich ergebende Rohmaterial kann ciazra dmrch eine uegenstrozmrertoilung Bwisohen Eesig-

unü. einem PtiosphatpxUT.for gereinigt werden

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and kann schließlich durch Ausfällen» beispielsweise aus einer Seelga&nreäthyleetexVPetroleusilöinäng gereinigt werden.

Die Verbindungen der oben angegebenen Pormel V können durch umsetzung von 7-AOA mit einam geeigneten Aoylierangeagens hergestellt werden* Geeignete Aoylierungsagentlen sind.la

allgemeinen derart, wie sie für die Acylierung von Amino- ^ amiden, beispielsweise Peptiden, geeignet sind und umfassen besondere Aoylhalogenide, besonders Ohlorid oder Bromid, und gemischte Anhydride, die beispielsweise von der entsprechenden Säure und einem HalogenamelsensSurealkyleeter st&aart. Si« Acylierung wird geelgneterv/eiee in einem wäßrigen Medina durchgeführt, beispielsweise in einem mit Wasser Mischbaren Keton wie Aceton oder in wäßrigem Tetrahydrofuran« voreuge«- welse auch in Gegenwart eines säurebindendexi Agens» beispielsweise Hatriumblcarbonat. Der pH wird während der Reaktion, | die bei Temperaturen !wischen 0 und 25°C ansgeiuhrt werden kann, vormgeweiae auf 5 bis 7 gehalten. Die Acylierung kann auoh in einen org&nisohen Ißsungsmlttelmediiim, beispielsweise Ssslgeäureäthyleeter, ausgeführt werden, beispielsweise durch einfaches RtfelcflufierMtzen.

BAD OBtQlNAt

indem

äer losasl IX kumaen auch, hergestellt wurden» 7-AÖA mit dem Agio, abgesetzt wi3?i_e um eine

rait der

GE

TI

za. bilden, worauf dia AöjlieKimg der sieh ergebenden Verbindung folgt. Mess üKsotEtmgen köKn©a im allgemeines, unter den Toröioliand h^m}-e?itfmmmi Bediagos^sxi tüte die auoloophilen und Aeylieamngarea&uiGiisn dui'cSigeführt werden, woan sie in der bijTTOraugts'i Ηθ.ΐ.1ΐΐ?ιι:Γο1|;ϋ aufgeführt werden·

Daneben l>:ömis'ü

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von Cephalosporin C in 7-ACA bekamt sind. Die Verbindung der Formel TIX kann aus Cephalosporin 0 durch Umsetzung mit dem l.zid nach Verfahren hergestellt werden, die dem vorstehend für die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Ägiden Beschriebenen analog sind.

Zum Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele lediglich zur Erläuterung angeführt. Ultraviolettabsorption bezieht sich auf Lösungen in Wasser oder in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6,0.

Die Fapierchromatographie wurde durchgeführt auf Whatman Ko. 1-Papier, des alt 0,1 Hol Hatriumacetat entweder auf pH 6 bei Verwendung eines n-Butanol-Lssungsmittelsystems oder auf pH 5 bei Verwendung eines Essigsäureäthylester-Lusungsmlttelsystems gepuffert war. Bas Essigsäureäthylester-Iösungsmittelsystem (XtOAc) war mit 0,1 Mol Katriumacetat gesättigter Essigsäureäthylester. Das n-Butanol-LÖaungsmittelsyatem (BBV) war n-Butanol (4), Wasser (5) und Äthanol (1) (die Zahlen bedeuten Volumenteilo). In allen Killen wurde die Chromatographie abwärts laufen gelassen. Temperaturen in den Beispielen sind in ⁰C angegeben.

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Die !Fraktionen auf den Papierchromatogracimen wurden als dunkle K.ecke festgestellt, wenn die Papiere mit Ultra violett licht bestrahlt wurden.

Beispiel 1

5~AgidomQthyl~?^_C 5' -BhenvlproBionami carbonsäure

7~( 3 ⁱphenylpropionamido)ceph-3-em-4— carbonsäure (9,5 g), Katriumbicarbonat (2,0 g), latriumazid (3*0 g) und Wasser (200 ml) wurden ausammen während ca. 16 Stunden bei 50⁰O erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, Natriumbicarhonatlusung (8$ig, 20 ml) wurde zugefügt und gründlich mit Essigsäureäthylester ( 3 ac 100 ml) gewaschen; die sich ergebende klare Lösung wurde mit Chlorwasaerstoff-E'äure unter einer Schicht von Essigsäure&thylester auf pH * angesäu©:?t. Pas Produkt wurde durch Extraktion i& Essigsäureäthylester (3 s; 150 ml) isoliert, dor mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert wurde, um 7*1 g Rohmaterial zu ergeben.

Dieses Rohmaterial wurde durch ßegenstrorarerteilung awieohen Essigsäureäthylester und pH 5 Phosphatpuffer in der Weise von Bush und Denson, Anal.Chem. jgO, 121, (1948), gereinigt.

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Schließlich ergab die Ausfällung aus Essigsäureathylester/ Petroleum 3-Asidomethyl~7*-( 3' -phenylpropionamido ) oeph-3-

ea-4--oarbon8äure ·

Weitere Verbindungen worden wie folgt gemäß dem allgemeinen Verfahren dea Beispiele 1 hergestellt und g^mäS dem Verfahren von Bush und Denson gereinigt. Die (a)-Abschnitte der Beispiel· betreffen nor die Herateilung der Ausgangsstoffe hut f Verwendung in den (b)-Absohnitten der Beispiele· Weitere Änderungen erscheinen in den Beispielen wie jene in den Beispielen 5» 7» 19» 18 und 29. Sie erhaltenen Ausbeuten und analytische und andere Baten sind in Tabelle I angegeben. Im allgemeinen waren die Produkte weiß und glasig oder kristallin in ihrer Erscheinung.

Beispiel 2

5-Asidoi»tb^l-7-(4 ^t-phenylbutyramido)ceph-3-*m-4-carboneäure "

Beispiel 3 3-Amidomethyl-7"(5'-phÄnylpentanamido)oeph-3-ein-4--oarbonBäure

Beispiel 4

3~ABldomethyl-7- ( 3 * -phenylprop-2-en-amido) oeph-3-em-4-

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Beispiel 5

(a) ^Acetoxymethyl-T^fottt-ff'-en-ffJ^ carbonsäure

Styryleasigsilure (4,0 g) wurde in Beneol (20 ml) und !!Thionylchlorid (10 ml) gelöst und die Losung wurde unter ^ Rückfluß wehrend einer Stunde unter Ausschluß von feuchtigkeit arhitst. Dae so erhaltene Säurechlorid wurde durch Entfernung des Bexusols und überschüssigen Shionylchlorids durch Destillation isoliert und in trockenem Aceton (25 ml) gelöst. Eine Lösung τοη 7-AöA (6,8 g), Natriumbioarbonat (8,5 g) und Aceton (60 ml) in Wasser (85 xal) wurde auf O⁰O gekühlt und während der Zugabe dieser Chloridlösung während fünf Hinuten gerührt· Nach einer Stunde bei O⁰C wurde die Reaktionsmischung auf Baumtemperatur während einer weiteren Stunde kommen gelassen.

Die Entfernung von Aceton unter reduzierten Druck aus der Reaktionsmischung hinterließ eine trübe Lösung« die mit Diäthyläther (2 χ 4-0 ml) gewaschen wurde, um eina klare Lösung BU hinterlassen, die unter einer Schioht τοη Essigs&ureathylester auf pH 1 eingestellt wurde. Das Produkt wurde in Eaeigeäuro&thylester (3 χ 200 ml) extrahiert,

bis gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet unoYauf 25 ml

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unter reduzierten;. Druck destilliert» Kristalle τοπ 3-Aeet o:*ymethyl-7-( but-3' -en-amido ) oeph-^-em-^-carbonaäure wurden gesammelt, mit kaltem Essigsäureäthylester und Petroleum gewaschen und an der Luft getrocknet.

(b) 5~AaidoDietnyl-7-(but-3 *-en-amido) oeph-3-em-4-

carbonsäure, "

Beispiel 6

em-^-carbontiäure

5-Phenylpeu1;-3~on- 3äure (7,0 g) wurde in ihr Säureohlorid Uterftlhrt und mit 7-AOA (1O₉O g) wie in Beispiel 5(a) kondens Lex-t.

3-Acetoxymethyl-7-(5 *-phenylpent-3 ·-en-amido )ceph-3-em-4-carbonsäure wurde ale ein amorpher Feststoff erhalten.

b) 3-Aasidomethyl-7-(5 *-phenylpent-3 * -en-amido )c©ph-3-*m-4~ carbonsäure·

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(α) ?-Acetoxyrnethyl-7-(3'■»p-ohlorophenylproplonanldo)οeph-3-em-4-carbgnaaure

/0-(p-Ohloro^enyl) propionsäure (7,45 g) wurde in ihr Säurechlorid mit siedendem Thionylchlorid überführt and

* das Produkt wurde in Aceton (25 ml) aufgelöst. 3-Acetoxymethyl-7-emlnoceph-3-em-4~oarbon3ättre (10 g), Hatriumblcarbonat (12,5 g), Wasser (125 ml) und Aceton (100 ml) wurden isuearamen genieoht und die Lösung wurde auf O⁰O gekühlt; su dieser gerührten lösung wurde die SäureohloridlBeung v^ahrend fünf Hinuten angefügt und das Rühren wurde wahrend einer Stunde bei 0°0, dann wfihrend einer weiteren Stunde bei 20°0 fortgeeetst.

Das Aceton wurde durch Destillation unter Termindertem

* Druck entfernt, der wftfirige Rückstand wurde mit läBeige&ureäthyleeter (2 χ 50 ml) gewaschen und mit Chlorwasserstoff-

säure unter einer Schicht von Essigs&ureäthylester angesäuert.

Das Produkt wurde in Sssigeäureäthylester (3 χ 100 ml) extrahiert, die Essigsaureathylesterlösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem

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3*cuck bio 3.uf 30 ml eingedampft, als die Krietallieation "bsgann. Petroleum (Siedepunkt 60 - 80°0, 200 ml) wurde vorsichtig ssugefttgt uafi die Kristalle geeamalt, mit gewanohen und an der Luft getrocknet, um

l~7"( 5 '-p-chloroplienylpropionaiaido) cöph-3-zu.

3-Aaidometliyl-7-C3 '-em-4—carbonsäure.

Beispiel 8

Diese Verbindung vurde »ach dem in Beispiel 7(a) besohriebenen Yerfanren hergestellt» jedoch unter Verwendung von /5-(m-Chloroph«nyl)proplonsäure als Auagangematerial.

(b) 3-ABidomGtliyl-7'-( 3' -m-chlorophenylpropionamido) oeph-3-

BAD

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Beispiel 9

(a) ^Aecitoigymethyl^?·»^3f^

Diese YerbiMung wurde nach dem Im Beispiel 7a beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von /3~(o~Ghlo- * roptheayl)propionsäur© als Ausgangsmaterial.

(b) 3"Assidoaethyl-7-(3 ⁱ«-o«chlorophenylpropioaamido)cöph»5-

Beispiel 10

Diese Terbiadiüig wui?de nach dem im Beispiel 7(a) beschriebenen hergestellt, jedoah unter Terwendxmg τοιι ^'-

(b) 3~Asldo2iethyl*-7·"C 4 * -p-ohlorophenylbutyraaido)ö©ph-3~

209833/11Θ7 ^^{0 0RIGINAL}

~ 19

11

Diese Yerbi^aöimg wurde nach, dem ia Beispiel 7(a) beschriebenen Vorfahren hörgQßtellt _? jedoch unter Verwendung von ^-(p-Brom-

) als Auegangematerial. ä

3~ABlöoraetliyl-»7~ C 4 * -p-bromphenylbutyramido ) ceph«-3-em-4~cart ems&iire *

Beispiel 12

3-Asiflomci ühjl-'I« ( 3 * ? 4 * -diaietliosyphenylacetaaiido) c sph-3-

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carbonsäure

Beispiel 16

f ml« »Wim n mi Ii iMfi tamest*x*

Beispiel 17

^Xrtill

(10 g) wurde

mit ^■-MctlV'-i'ohenyloiSßißsäurecblorid (6,2 g) unter Verwendung des im Beispiel 7(&) beschriebenen Verfahrens behandelt _vua die gewünschte Verbindung ku ergeben.

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bad original

3eispiel 18

5"Azidomethyl~7~aminooeph-3-em~4-carl3cmBäure (5_t0 g) wurde .Ln wäßrig am Aceton, das Natriumbicarbonat enthielt» aufgelöst und ^ait/S-Gyclohexyltfeiopropionylohlorid (4,2 g) unter > 7erwendun£ de« allgemeinen in Beispiel 7(a) be8Ch]?iebenen Terfahrens behandelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben»

Beispiel 21

oarboneSure. ,

BM) 209&33/1167

.22

3-Asidometlj3rl-7~( 4' e jclohexylbutyramido) Geph-3~em~4-carbonsäure,

Beispiel 23

-7*-Cphe2i7ltliloaoetamido) ceph~3-eia~4-aa:rbonsäure

Beispiel 24

carbonsäuxe

WHIlIIl IBMWI >■ l

(2,92 g) wurde

in wäßri£i;em Amt on _p da» liatriumblcarbosiat enthielt, aufgelöst und mJ/5 S-Mstl^ItMopentanoylcliloria (2,38 g) (siehe unten) (tach dem allgemeinen in Beispiel 7(a) besohriebenen * ¥©rfalxrsir,) behandelt,, tun das Rohprodukt als hellbrauner,

feststoff zu ergeben (Ausbeute 3*27 g» 74,5 λ>), mit Sat5?iTiffl-2-li;hjlh©sanoat in Aoeton in das ifatriumsala überführt wtirde. Die Erlutalllsatlon aus Hethano^ither ergab das llatrlura«3a.liä der gewünschten Yerbindung als farblose !Tadeln, λ max 260 - 261 ^(e] ^_m 242, £ 9860) (pH δ Puffer), ?raax 3290 (UH), 2120 (Assid), 1757 (/S-laotam) „ 1650 und 1535 (COHH), und 1615 (ΟΟ^οηΤ¹ (HuJoI), /%7^^1f5 + 113° (o 0,996,

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Wasser),, R,_? 0,59, Hp 2,61 (Essigeäureäthylester, Butanol, pll 5-Puft eraystea) G₁4H₁₈S

berechne!in $ 0 41,3 H 4,45 H 17,2 S 15,7 gefunden ö 41,1 H 4,5 Έ 16,75 S 15#25

p Ist das Yerhältnis des R^-Wertfl su dem von 7*j(3~Phenylacetamldc-oepnaXosporsnsäure)· *

2»Methylthiop3ntan säure (Kp 102,5 bis 107°/0_f9 na aJ * 1p47O2) wurde durch Behandeln von 2-Brompent©nsäure mit HatrlummetSijliaercaptid in rüoküließendem Zylol erhalten. D&& Säureohlorid wurde aus der Säure mit Thionylchlorid .In 3eaaol erhalten als ein blaßgelbes öl_s Kp 53-80°/ 1,1 mm, i£ 1,4831p das schätzungsweise auf ßrund von kerximgn&t.lacher Resonasizppektroskopie annähernd 75 # 2->Methylthiopentanoylchlorid enthielt.

carbonsävr«

p-AmlnopJien;7l38sigBäiw?e vuxil? in p-H-tritylamiiiophenyleBßigsäure in iimgesant 67,5 ^iger Ausbeute überführt durch Umwandlung In

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!Mpheny3JBethylehlorid la Gegenwart von und Hydrolyse des Ithylesters mit wäßrigem HTatriuiahydrosgrd in Propylenglykol·

p-K-£rltylsialnopl3.©2iylessigsSure (50,0 g, 0,127 Mol) wurde In trockenen Chloroform (500 ml), das Iriäthylaiain (17,65 ml, 12,75 g» 0,127 Hol) enthielt, aufgelöst und die lösung wurde bei 0° w&hrtmd der Zugabe von Äthylohlorameieensäuree&ter (12,2 ml<, i;>;9 gj o₉ 127 Mol) gerührt; die Mischung wurde bei 0° .'iVhnmä 50 Hinuten geröhrt, als eine Lösung von

(21,7 g>

0,085 KoI) in t3?ockenem Chloroform (500 ial) und Triethylamin C17»65 ml, 12_{,75 g, C₅127 Mol) in dem MaS angefügt wurde, daß die temperatur unterhalb 3° gehalten wurde· Sie Reaktlonismisohung wux>de bei 0° während eine? Stunde gerührt und während zwei Stundon auf Raumtemperatur erwärmen gela&neji tfoxmoh äs.« Chloroform unter reduziertem Druck

l:?e^t wurde, um einen weiBen Pestetoff su hinterlaößr;ii_v d©r rohes ^-ABidomethyl^-Cp-'iT-tritylaiBilnophenylac st ami Io) ö«ph-2-©Ei*4-oarijonßäure

Die Irityri.-Terbindwng wurde in einer Mischung von Bseigeaure (.200 nil), Wasser (200 ml) und Aceton (100 ml) suspendiert \wil M-I Ei.umtemperatur während 3 Stundon geröhrt,

2 0 9 8 3 3/1167 ^BAD

'.ODeI sieh dar Feststoff allmählich auflöste und ein Streiter Feststoff gebildet wurde· Der gesammelte niederschlag I/us de xait technischem Aceton (300 Wl₉ 2 & Wasser) /',ersehen, wabe! ein unlöslicher Rückstand A (10,5 g) niLüückollab, und die Aeetonlusung wurde unter reduziertem 3raek r.ur Srockne eingedampft, um einen eweiten Peststoff B 4-7,7 s) KU ergeben· Der Feststoff B wurde mit Dlätbyläther {400 ml) :£rei τοη Triphenyloarblnol gewaschen, um einen unlöslichen Rückstand »u hinterlassen, der mit dem Rückßtaad A vereinigt wurde, und aus Dimethyllormamid (10 ml), Aceton (200 ml), Hexen (300 τϋ) kristallisiert wurde, um

in zwol Portionen &i ergeben«

,3 I.R.-Spelrfcr^um (Nu j öl) aeigt Bonden bei 2100 (Aaid) und 1775 cm"*¹ (/^-lactam).

Beispiel 26

:s BAD ORIGINAL

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OX©JL 27

ι«. ri:. λ : rv.vrnrv λ -sup

wurde mit in gegenwart von ffatriumMoarbonat In wä@3?igem Aceton vie im Beispiel 7(a)

behandelt ₉ um die gewünschte Verbindung cn ergeben.

(b) 3~A£idOffltihyl~'M f -2 _f

Jgiejgiel^a

5~AgidQHiet:hffl"^^ carbonggura

Dem allgemeinen in Beispiel 18 ausgeführten Verfahren wurde gefolgt unter Verwendung iron 3-Aeidomethyl—7-aminocepfc~3-em-4-carbone!iure (2^0 g) und/O-PhenosypropIoaylchlorld (1,36 g) um die gewünschte Verbindung su ergeben·

ORIGINAL

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Beispiel 29

Dem allgemeinen In Beispiel 19 angeführten Torfehren wurde gefolgt unter Verwendung von 3~As£dome1^l~7~8iiilnoceph~>» em-4-carbona£ure (2,0 g) und S-(p-4iethylbenayl)-mercaptoaoetylchlorid (1,85 g)₉ um die gewünschte Verbindung «u ergeben.

Die« wurde nach der allgemeinen in Beispiel 18 angegebenen Methode hergestellt unter Verwendung τοη 3~ABidomethyl-7~ amlnoceph-3-eitt-^-carboneauro (2,0 g) und S-(p-ifitrobensyl)-mercaptoacetylohlorld (2,1 g).

Beispiel 31

~7~( S-pHttethoxybengylaeroaptoamido) ceph~>»

ea 4 orbonalture

Die β wurde nach der allgemeinen in Beispiel 13 angegebenen Methode unter Verwendung von 3-AEidomethyl-7-amiB.oceph~3—

BAD ORIGINAL 209133/1167

(2,0 g) und S~(p~Metho:^fcensyl)«m<3rcapto-acetylehlorid hergestellt«

.^butosycarbonamidobengylmercapto-

acetamido) 8ejgli-3~©m«»4-car"bo3isS.ure

Tr 1 ι *li Ii —Tv '-TH iir iii ι ir — -ininninii iinifiiinin »■ —

° X 244 nutnax B¹

(Jp 12!> -· 125°, X 244 nutnax B¹ r * 660) wurde hergestellt

1 cm aus Mi^;-:l-S"-(p--aiiiij₁i()bi3nz-3rl).iQGrcaptoacetat-hydroQlilori(i

über das Igocyaa&t, Unisetining mit tert.-Butylalkohol und

© de» Metliyleetere mit einem Ä(iuivalent Ia wüß^igem Dioxaa. S-(p«tert.-Bwtoxycarfeonami.dot!e:a2jl)-m©roaptoeßsigsSliire (6,23 δ) «nd Kriathylamia (2,11 g) msrdon ia trookenom Chloroform (100 ml)

viid die XtSauüg wurde hei 0° während der Zugabe τοη

* Xf?ovaa.«rjluhlO5?id (2₉53 g) während einer Zeitdauer τοη

5 Minuten gerührt; die Miseftimg ward· gerührt und während weiterer swai Stunden gekühlt, wonach eine Lösung von 3-ABidometh^l~7'-aminoceph«3~enH4-^arhons«ure (5 »8 g) und Sriäthylamia (2₉53 g) in Chloroform (100 ml), die irorher auf 0° gekühlt war, in einer Portion sugefügt wurde· Haoh Rühren w£Ii:eanl einer Stunde hei 0° und einer Stunde bei Räumtmnperatue vurda das Chloroform unter redujslortem

209033/1167 Bad original

Brack aMastilliert;, der aorttoMAelbeade Pestfstoftf wurde in v&Srigeni Watriumbiearbonat (4$ig, 200 ml) gelöst und die klare lüBong warde mit Biätnylätliea? (3 s 100 ial) gawasohsn« Dar wäßrig» Seil wurde mit Cblorwasserstoffsfiure angosäxLert» mit EssigsäuraätSaylester (3ϊ 100 ail) extrahiert , Sas 7er3.1odLg-&© S.ctx^Uct mit i'/aooor gewiaohen, götrocfeist iiiad unter reduziertem Ώζαοίε sus? Sroc3?n» cl©öt.llli.©ri. Der Hüclrstaiid \iurdo unter ¥orw©M\mg einer inodlfisierten. ⁿDiamoM-piitte^i--^liExfcraktion ßerela.Lgt, wobei Esßi^ij^.r5äthyleßte:^(2C{) ml) und
CpH5» 200 ml)-plias©n τβη/endet vmrcl©^ um die au

Beispie:.

(3_tO g) wurde ia Srifluor-

(5»0 ml, 7 »65 S, 10-faolier Überschufi) auf gelöst _t

LÖecag 'vw.cu.q hei Kaumtemperatui? iirSüirend 13 M.tE,u;«a. Etehen gslaeß^n, wonacjb. das tiberaohüssige Kwagen.π bcii 2O⁰/0,1 mm a'odeßt.Llliert wurde. Dor Rückstand, der etwa» Srifluoreseigßäure enthielt, wurde in Batriumbi*

BAD ORIGINAL

209833/1167

(24 al, H^noraial) gelöst» filtriert, mit

(2-normal) pH 4 angesäuert? exneut tmd das Pil trat auf pH 3 eingestellt. Der feststoff wiur&e gesammelt _r srdi/sölir wenig Wasser ge wo, sehen, sxx&emt :üfi. Ha.triraaljiGar-boaatlösimg (20 ml, 1/4 gelöst iiM mit Bsöige§.U3.*<s)K©tl3ylester (3 χ 20 ml) die alkalische Lösung wu^de isit Clilorwasser stoff ,'säure ^-XiOML-a) auf ρΠ 3 ©iogoEitellt und die gewfänsc&ta Verbin dung g;eyaiiMelt, mit wsnig Wasser geimsclien und tibar Galciuinolilevtia wälireüi ssw@i Sagen getrocknet.

209133/1117

Satelle I

Bel-·	40 „6	£64	pektsm1	LiJatra/*:	Ie[UImLu gewicht	Cb)	papierchromato- graphische R^-Werte	BEV	itOAo &.M.(a)
#.*	24 9 6	260	-Λ1 ^ 1 CSi	iSatioa	not	gefun den	ItOAo	0F 80	0,20
·;	42,5	«362	226	40	387	390	0,36	Oy63	0,20
rl	50	a76	225	25	401	596	Os35	0,90	0,38
ν.·.	55 9 3	35« r 5	220	25	415	416	0,52	0,62	0,25
'j-	70,5*	253	787	10	385	385	0,38	0,68
	77 r 5	aso	63£	10	416	416	0,25	0,73	0,25
«>b	47,5		600	10	399	405	0,45	0978
β a.	82,6	258	215	§0	430	427	0,37	0*8*	0,37
6b	2£58	260	210	40	413	413	0,55	09,79
7a	62 9 2	*i61	210	40	438,5	436	0320	0981
Ib	45*2	£62	222	40	421,5	423	0,35	0,69
8ft	64 9 4	260	184	40			O916	0,76
öb		262	206	40	421,5	426	0,32	0,70
<Ja	71*0	221 261	209	40	438,5	427	0,15	O976
9b	1698	ago	180	40	421,5	426	0,23	0,67
10a	71*4	H60	310 176		432,5	444	0,38	0979
10b	29 91	Ii	356 196	4C	435,5	452	0,52	0,68
11a	32,7		184	40	497	500	O957	0,74
11b	41,7	•?6!5	326 177	40	480	482	0,66	0,57	0,04
12	33,6	26i	219	40	433	434	0,08	0?65	0,16
15	24*1	533 369	284	25	389	399	0,35	0,80	0,15
14	37,4		340 205	40	407	407	0,30	0,84	0,28
15		302 311	25	464	475	0,44	0,78	0,30
16		7!54	5	455	457	0,48

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BAD ORIGINAL

1695G74

Beispiel
Nr.

Ausbeute

69,2 60,7 31,2 82,2 43,1 43,4 24 _S1 45,5

roh 74,5

36,5

26,5 72,8

40,3

86,7 53,5 73,0 67,3

59,3 70,4

	Spektrum in iiclier Lösung	Konzen tration //ml	Äquivalent- gewicht (b)	gefun den	papierchromato- graphische R^-Werte	0,68	ÄtOAc A.M.(a)
χμ.	1 om		berech net	400	ItOAn	0,76
259	204		404	385	0,52	0,79
262-	212	30	387	392	0,70	0,73
262	208		425	426	0,55	0,78
270			425	418	0,46	0,77
264			403	415	0,35	0,86
261			410	410	0,60	IfI
261	212		406		O957
255	256				3,0	0,28
260 261	242	30
262 nflex 242	266 . 364	30.			O3Oi!	0,72
264	241	30		500	0,55	0,74
229 262	288 183	30	503	480	0,21	0,55	•
230 263	254 263	40	486	404	0„45	0,65
266	202	40	403	436	0,35	0,58
262	200	40	433	468	0,42	0,55
27)	344	20	464	444	0,35	0,65
223 262	358 200	20	449		0,132	0,40
247	483	20		530	0,43
245- 246	450	534	0,05

(a) A.M. bedeutet Ausgangsmaterial und die rechteste »Spalte der Tabelle ergibt so die Rp-Werte für das Ausgtingsmaterial des Beispiels unter Verwendung des EssigsäureäthyXester-

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BAD ORIGINAL

3jö Bimgsilittelsyßt ems.

(l>) Geseaaen durch potentiometrischen Yersuch·

* Das Prodiürt τοπ Beispiel 5(b) wurde abschließend aus Diäthyläther umkristallisiört.

Rj-Werta beaiehen sich^ auf Y-Plienylacetamidocephalosporan- " säure (T-PACA) als Einheit.

_BAD ORIGINAL

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   Ι« Yerfaliren zur Herstellung von Verbindungen der allge P meinen Pormel

   h1 - it - σο.ΒΗ

   COOH

   (worin R eine Ehenylthio-, Halogenophenyl~, Äminoplienyl-, Halogenopheno^-, niedrig^Alkylphenoxy-», niedrig-Allqrlphenyl-, aiedrig-Alkanoyloiyihenyl-, Di-niedrig-Alkoiyplienyl-, Phenoxy-, niodrig-Alkosycarboneimidophenyl-niedrig-alkylthiO", Diphenylamino-, Oyoloaliylthio-, niedrig-Alkosyplienyl-niedrig-alkylthio-, niedrifs-All^lphenyl-niedrig-alkylthio-, HitrophenyliiJ.edrig-aliylthio-, Aminophenyl-niedrig-alkylthio-, Naphthyl- oder Kaphthylthiogruppe oder eine Cyoloalkylgruppe mit 5»

   oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und

   H eine AUcen- oder Alkenylgruppe bedeutet; oder

   BAD ORfGJNAL

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   R eine i?konyl·-, niedrig-Alkylthio- oder Thienylgruppe bedeutet und

   R eine Alken- oder Alkenylengruppe mit mindestens sswel Kohlenstoff atomen bedeutet) und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet daß ei:ae Verbindung der allgemeinen Pormel

   2¹HH.

   T J I ^m

   6—k Λ—OH₂OAc

   ^f

   CO₂H

   oder ein wasserlösliches Salz davon, worin Z Wasserstoff odei eine Acylgimppe der Formel ist:

   R² - R - CO - IT

   (worin R'~ eine jPhenylthic-, Halogenophenyl-, Xritylaminophenyl-, Ea3.ogenoph©nooiy·", niedrig-Alkylphenoxy-, Di-niedrig-Α1^.ϋ3ς$Γρ^η<"^ι:αϊ^ρ3.-, niedrig-Al^ylphenyl-, niedrig-Alkanoyloaqrphenyl-, Hienoxy-» niedrlg-Alkoaycarbonamidophonyl-niedrigallcylthic-j; Diphenylamino--, Cycloalkylthio*-, niedrig-Alkoaqrphenyl-n.1 etli'ig-alkylthj.0", niedrig-Alhylphenyl-niedrigallfylthio-p Iiitrophenyl-niedrig-alkj^plthio-, Kaphthyl- oder Hapiith;fl\:ii.:.ogruppe oder eine Cyeloalkylgruppe öit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

   BAD ORIGINAL 209833/1167

   R eine Alken- oder Alkenylengruppe ist; oder

   ο
   R eine Phenyl-, niedrig-Alkylthio- oder Xhienylgruppe

   bedeutet und

   R eine Alken- oder Alkenylengruppe mit mindestens swei Kohlenstoffatomen bedeutet) mit einem Metallazid oder Ammoniumazid in einem stark polaren Medium umgesetzt wird, daß die sich ergebende Verbindung, worin Z Wasserstoff ist, in an sieh bekannter Weise mit einem Acylierungsagens, das die Gruppe Vf enthält, aoyliert wird, und daß danach die Sritylgruppe aus der Sritylaminophenylgruppe entfernt wird, oder daß gewUnsch,-tenfallf die niedrig-Alkozyoarbonylgruppe aus der niedrig-Alkoxycexbonamidophenyl-niedrig-alkylthiogruppe entfernt \fird, um die gewttnaohte Verbindung der Pormol IX bu ergeben,

   ₁ angegebenen

   worin R und R die vorstehend ^Bedeutungen besitzen und daß gewiiasohtenfalls die Verbindung der Formel ZX in ein Sale überführt wird.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Met&llazid ein Allcalimetallasid, vorzugsweise Hatriumazid ist.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlöslich« Salz der Verbindung der Pormel II ein

   i- oder Asraoniumsalz ist»

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   -37- ■ 169507 A
4. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet» daß das stark polare Medium Wasser ist*
5. 5» Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit den Azid bei einer Temperatur von mindestens 15⁰C durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Asid bei einem pH Ton 5 bis S, vorzugsweise 6 bis 7» durchgeführt wird.

   BAD ORIGINAL 209833/1167