DE1668877C3

DE1668877C3 - Basisch substituierte Cumarinderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1668877C3
Application number: DE19681668877
Authority: DE
Inventors: Rudi Dr 6451 Bruchköbel; Stachel Adolf Dr.; Nitz Rolf-Eberhard Dr.; Resag Klaus Dr.; Schraven Eckhard Dr.; 6000 Frankfurt Beyerle
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1968-01-19
Filing date: 1968-01-19
Publication date: 1978-02-16

Description

— N

Bedeutung besitzen, mit einer Alkcxybenzoesaure der allgemeinen Formel

HOOC

(MI)

in der R₃ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert oder daß man ein Cumarinderivat der allgemeinen Formel

Ri

_/Y\-ch₂-ch-ch₂-

VAoA,

HaI

(IV)

darstellt, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit j bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, den Allyl-, N,N-Dik»h/mminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe gegebenenfalls mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert sein kann, den Äthoxypropylrest, einen Di- oder Trimethoxyphenalkylrest mit 2 oder

3 C-Atomen im Alkylteil, die Phenyl-, eine Di- oder Trimethoxyphenylgruppe bedeutet oder in der R den Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, N'-Methylpiperazin-, N' - [ft - Hydroxyäthyl) - piperazin-, N'-(y- Hydroxypropyl)- piperazin-, N'-(p -Chlorphenyl)-piperazin-, N'-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(3,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(2,6-Dimethylphenyl-carbamoylmethyl)-piperazin- oder N' - (3,4,5 - Trimethoxyphenylcarbamoylmethyl)-piperazin-rest bedeutet, R₁ eineAlkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, R₂ Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 5,7-, 6,7- oder 7,8-SteIlung stehen können, R₃ Alkoxygruppen mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel und von diesen pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Cumarinverbindung der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-R
OH U

in der R, R, und R₂ die im Anspruch 1 angegebene in der R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel RH, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base ggf. in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Cumarindei ivate der allgemeinen Formel

CH₂ CH CH₂ R

in der R einen Rest der Formel

—N

R₅

darstellt, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Oenzylrest und R₅ einen Alkylresl mit 1 bis 4 C-Atomen, den Allyl-, N,N-Diäthylaminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Hydroxyalkylrest mit

2 oder 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe gegebenenfalls mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert sein kann, den Äthoxypropylrest, einen Di- oder Trimethoxyphenalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen im Alkylteil, die Phenyl-, eine Di- oder Trimethoxyphenylgruppe bedeutet oder in der R den Pyrrolidin-, Morpholin -, Piperidin -, N' - Methylpiperazin -, N' - (ß - Hydroxyäthyl) - piperazin -, N' - (y - Hydroxypropyl) - piperazin-, N' - (p - Chlorphenyl) - piperazin-, N'-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(3,4- Dimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(2,6-Dimethylphenylcarbamoylmethyl) - piperazin- oder N' - (3,4,5 - Trimethoxyphenylcarbamoylmethyl) - piperazin - rest bedeutet, R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, R₂ Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 5,7-, 6,7- oder 7,8-Stellung stehen können, R₃ Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, und deien pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Der Rest R kann sich beispielsweise von einem der folgenden Amine ableiten: Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Allylmethylamin, N,N - Diäthyl - N' - methyl - äthylendiamin, N₁N - Diäthyl - N' - methylpropylendiamin, N - Methyläthanolamin, N - Methyl - propanolamin, N - Isopropyläthanolamin, N - Butyläthanolamin, N-Benzyläthanolamin, wobei die Hydroxygruppen der vorstehenden Hydroxyalkylamine gegebenenfalls mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert sein kön-

Als Araliphatische Amine kommen z. B. Benzylmethylamin, 3,4 - Dimethoxyphenäthyl - methylamin, 2,3,4 - Trimethoxyphenäthyl - methylamin, 3,4 - Dimethoxyphenylisopropyl - methylamin, 2,3,4 - Trimethoxyphenylisopropyl - methylamin in Betracht.

Ais aromatisches Amin kommt beispielsweise N-Methylanilin, N-Methyl-p-anisidin, N-Methyl-3,4-dimethoxyanilin, N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilin in Frage.

Die basisch substituierten Cumarinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Cumarinverbindung der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-R
OH

(H)

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

oder daß man ein Cumarinderivat der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-HaI

(IV)

^R
Hooc —f y

(III)

in der R₃ eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel RH, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die bei der ersten Methode als Ausgangsprodukte erforderlichen Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden 3-y-Halogen-/?-hydroxypropylcumarin bzw. 3 (2',3'-Epoxypropyl)-cumarin nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Ersatz des Halogenatoms in dem 3-y-Halogen-/?-hydroxypropyl-cumarin durch den Aminrest verläuft auch mit einem entsprechenden primären Amin überraschenderweise mit guten Ausbeuten ohne störende Nebenreaktionen. Durch nachfolgende Alkylierung kann das Wasserstoffatom einer etwa vorhandenen sekundären Aminogruppe durch einen entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylrest ersetzt werden.

Substituiert man dagegen das am N-Atom noch stehende Η-Atom durch einen leicht abspaltbaren Rest, so gelangt man nach Acylierung der sekundären Hydroxylgruppe mit einer entsprechenden Alkoxybenzoesäure bzw. des funktionellen Derivats und nachfolgender Abspaltung des am N-Atom stehenden Rests zu erfindungsgemäßen Alkoxybenzoesäure-sek.-Estern des Cumarins der obigen allgemeinen Formel I, die noch eine sekundäre Aminogruppe im Molekül enthalten. Leicht abspaltbare Reste sind z. B. der Benzyl- und der Benzyloxycarbonylrest.

Im Falle der Verwendung von solchen Ausgangsprodukten, in denen der über das N-Atom gebundene Rest eines Amins R eine entsprechende Hydroxylalkylgruppe enthält, entstehen bei Verwendung von 2 Mol der betreffenden Alkoxybenzoesäure bzw. eines funktionellen Derivats derselben die entsprechenden Diester.

Zur Herstellung der entsprechenden Sekundärester, die noch eine freie, primäre Hydroxylgruppe im Molekül enthalten, empfiehlt sich eine stufenweise Veresterung, wobei man zunächst die primäre Hydroxylgruppe mit einem leicht abspaltbaren Acylrest blockiert, dann die noch freie sekundäre Hydroxylgruppe mit einer Alkoxybenzoesäure bzw. einem funktionellen Derivat derselben umsetzt und schließ-Hch den leicht abspaltbaren Acyliest wieder abspaltet. Die bei der zweiten Methode zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können durch Acylierung der entsprechenden 3-y-Halogen-

//-hydroxy-propyl-cumarine mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

(V)

bzw. einem funktioneilen Derivat derselben erhalten werden. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwan eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate des Cumarins der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen eine spezifische, coronargefäßerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen. Die entsprechenden Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen.

Die pharmakologische Untersuchung der coronargefäßerweiterp.den Wirkung wurde anhand der Änderung des SauerstofTdruckes im coronarvenösen Blut nach der von W. K.A. Schaper und Mitarbeitern beschriebenen Methode am Hund durchgeführt (s. W. K. A. Schaper, R. Xhonneux und J. M. Bogaard, »über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdruckes im venösen Coronarblut« (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path, und Pharmak. 245, 383—389 [1963]). Die narkotisierten, spontan atmenden Tiere erhielten die Untersuchungspräparate intravenös appliziert. Bei dieser Versuchsanordnung führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterien und die damit verbundene Erhöhung des Coronardurchflusses zu einem Anstieg des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut. Die Messung des Sauerstoffdruckes erfolgte polarographisch mt einer Platin-Elektrode nach Gleichmann — Lubbers(s. U. Gleichmann und D.W. Lübbers, »Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigimg der Messung im Blut« Pflügers Arch. 271, 431 —455 [I960]). Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich elektronisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blutdruckes bestimmt. Der arterielle Blutdruck wurde in bekannter Weise mit einem Stathamstrain-gauge-Elektromanometer in der Arteria femoralis gemessen.

In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der durchgefürten pharmakologischen Untersuchungen zusammengefaßt. Die Präparate wurden jeweils in Form ihrer Hydrochloride bzw. im Fall von Pyridazin-Derivatep ihrer Dihydrochloride geprüft:

Präparat

LD₅₀	Dosie
	rung
(g/kg ' Maus)	(mg'kg i.v.)
i. V.: 0,14	0,5
i. v.: 0,042	0,5

Maximale Änderung Maximale

des Sauerstoffdrucks Änderung der

im coronarvenösen Herzfrequenz Blut

(Min.)

Maximale Änderung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch)

(%) (Min.)

3-[}-Morpholino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1) 3-[)'-Piperidino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 c) 3-[}>-Morpholino-ß-(3,4,5-trimethoxy- i. p.: benzoxy)-propyI]-4-methyl- > 1 g

7,8-di-n-butoxy-cumarin (Beispiel la) 3-[}-Morpholino-/?-(2-n-butox-

3,4-dimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 ß)

3-[}'-Morpholino-/?-(3,4,5-triäthoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 γ) 3-[)-Morpholino-^-(4-n-butoxy-3,5-dimethoxybenzoxy)-propyl]- 4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 6)

3-[)'-Diäthylamino-/?-(3,4,5-trimethoxy- i. v.:

benzoxy)-propyl]-4-methyl- 0,026

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 a) 3-[y-Pyrrolidino-j3-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy- cumarin (Beispiel 1 b)

3-[}'-(N-3,4-Dimethoxybenzyl-

piperazino)-/?-(3,4,5-trimethoxy-

benzoxy)-propyl]-4-methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 h) +127 >50

-21 50

-27/-41 50

+89

30

-9 >30 -9/-25 2

0,5 +50 >30 -6 20

-8/-19 30

0,5 +53

>30

+ 7 >30 +14/ + 7 >30

+68

>100 -24 >100 -10/-10 >100

0,5 +97

0,5 +70

0,5 +59

>80

40

20

+ 10 80

+ 7 40

+ 12 10

■4-2/ —13 60

-17/-29 20

— 21/ —25 >20

+60

>25 -20 >25 -57/-66 >25

Fortsetzung

Präparat

methyI)-piperazino}-j8-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-inethyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 i) 3-[y-Morpholino-/!i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-n-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 11) 3-[y-Diäthylamino-/J-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-n-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 n) 3-[y-Diäthylamino-^-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyI]-4-phenyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 o) 3-[y-Morpholino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-6,⁷-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 r) 3-[y-Morpholino-/i-(3,4,5-irimethoxybenzoxy)-propyl]-4-phenyl-6,7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 v) 3-[)'-Diäthylamino-/?-(3,4,5-trimethoxy benzoxy)-propyl]-4-phenyl-6,7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 w) 3-[y-Morpholino-/3-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl- 5,7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 x) 3-[j'-Morpholino-/i-(3,5-dimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl- 7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 z) 3-[}'-N-Methyl-N-3,4-dimethoxyphenylisopropyl)-amino- /J-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3)

3-[y-(N-Methyl-N-allylamino)-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]- 4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3 a)

3-[y-(N-Methyl-N-äthoxypropyl)-amino-/3-(3,4,5-triniethoxybenzoxy)- propyQ-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin (Beispiel 3 b)

3-[y-(N-Methyl-N-diäthylaininopropyl)-amino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin (Beispiel 3 c)
3-[y-{N-Methyl-N-3,4-dimethoxyphenäthyl)-ainino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3d) 3-[y-(N-Methyl-N-2,3,4-trimethoxyphenathylJ-amino-zi^AS-trimethoxy- · benzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cuinarin (Beispiel 3e)

LD_5n	Dosie rung	Maximale Änderung des SauerstolTdrucks im coronarvenösen Blut	(Min.)	Maximale Änderung der Herzfrequenz	(Min.)	Maximale Änderung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch)	(Min.)
(g'kg Maus)	(nijj/kg i.V.)	(%)	>20	(%)	—	(%)	—
i.V.: >0,4	0,5	+ 36	>50	±0	20	±0	>50
i. v.: 0,22	0,5	+ 120	>65	-14	>65	-4/-11	>65
i.V.: 0,05	0,5	+ 35	30	+ 6	>40	-25/-23	—
	0,5	+ 55	10	+ 16	5	±0	>20
i. v.: 0,18	0,1	+ 112	10	+ 32	>20	-7	>20
i.V.: >0,4	1,0	+ 80	10	-8	10	— 11/—10	>20
i.p.: 0,6	1,0	+ 75	10	-11	>20	-5/-15	>20
	0,1	+ 48	>30	+ 27	>30	-13	10
i. v.: 0,16	0,5	+ 118	>55	-5	30	+ 6/ + 5	30
	0,5	+ 30	-10	-5/-22

i.V.: 0,015	0,5	+ 64	>55	-15	>55	+ 23/+13	>55
	0,5	+ 105	>40	-12	25	+ 11/+Il	2
i.V.: 0,0525	0,5	+ 65	>80	-18	>80	-17/-27	35
	0,5	+27	30	-9	30	+4/-17	10
	0,5	+ 36	90	-15	>90	— 14/—16	>90

Fortsetzung

Präparat

Maus)

Dosierung

(mg kg

i.V.)

MaxtmaleÄnderung Maximale

des Sauersloffdrucks Änderung der

im coronarvenösen Herzfrequenz
Blut

Maximale Änderung des Blutdrucks (syslolisdi diastolischl

3-[y-(N-Methyl-N-2,3,4-trimethoxyphenylisopropyl)-amino-/i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 30

3-[)'-N-Methylamino-/i-(3,4,5-trimeth- i. v.: oxybenzoxy)-propyl]-4-meiliyl- 0,067

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 4) 3-[y-N-n-Butylamino-/i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 5) 3-[y-N-Methyl-N-/i/-(3,4,5-trimethoxy- i. v.: benzoxy)-äthylamino-/?-(3,4,5-trimeth- 0,095 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6) 3-[y-N-Methyl-N-0-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-äthylamino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy-propyl]-4-n-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6e) 3-[y-N-Methyl-N-/3-(3,4.5-trimethoxy- i. p.: benzoxy)-äthylamino-/?-(3,4,5-trimeth- > 1,0 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin Beispiel 6 g) 3-[y-N-Methyl-N-/S-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-äthylamino-^-(3,4,5-trimcth- > 1,0 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-5,7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6i) 3-[y-(N-n-Butyl-N-/?-3,4,5-trimethoxy- i. p.: benzoxyäthylamino)-^-(3,4,5-trimeth- 0,23 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin Beispiel 6b) 3-[y-N-Methyl-N-/3-hydroxyäthyl- i. v.:

amino-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)- 0,18 propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin (Beispiel 8)

3-[y-N-Methyl-N-/J-hydroxyäthyl- i. v.:

amino-/S-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)- 0,16 propyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy- , cumarin (Beispiel 8 a)

0,5 + 52

0,5 +74

(Min.)

>40

>30

(Min.)

-10 >40 — II/ — 15 >40

1,0 +113 20

0,5 +200 >60

0,5 +41 20

0,5 +30

-3	2	-10/-23	>30
-39	5	-12/-37	>20
-9	60	+ 15	>60
+ 92	20	-6/-11	10

i.p.: 0,5 +40 -5 20

-2 5

0,5 +238 >70 -13 30

0,5 +92

0,5 +97 >60

>40

-16 >60

-4/-5 >20

+ 1,5/-I 3

-14/-26 >70

-12,5/ >60 -22

+ 3 >40 -34/-34 >40

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bereits in wesentlich geringeren Dosen vergleichbare oder höhere Coronardilatation als vergleichbare Verbindungen aus dem Stand der Technik.

So wird z. B. erst mit Dosen von 2 mg/kg bei den bekannten Verbindungen 3 (/i-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl - 7- äthoxycarbonylmethoxycumarin -hydrochlorid (bekannt aus der FR-PS 13 32 328) eine Dilatation von +67% und bei 3-(y-Isobutylamino-/?-oxypropyl)-4-methyl-7-äthoxycarbonylmethoxycumarin (bekannt aus der FR-PS14 50 214) eine Dilatation von + 104% erzielt Daraus ergibt sich, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der aus der FR-PS 13 32 328 bekannten eine bis zu etwa 40fach stärkere Wirkung und gegenüber der aus der FR-PS 14 50 214 bekannten eine bis zu etwa 20fach stärkere Wirkung aufweisen.

CH₃O

Beispiel
CH₃

CH₂-CH-CH₂-N O

OCH₃

CO

CH₃O

OCH₃

36,3 g (0,1 Mol) 3-(y-Morpholino-/J-hydroxypropyl)-4-methyl-7,8-dimetnoxy-cumarin werden in

200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10,1 g(0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend rührt man noch 5 Stunden unter Rückfluß und saugt dann heiß vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50⁰C ab. Den Rückstand, ein farbloses Kristallpulver, verreibt man mit wenig Methanol und saugt ab. Durch Umkristallisation aus Methanol

Allgemeine Formel

erhält man das 3-[y-Morpholino-/H3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl] -4- methyl - 7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom F. 163—165°C.

Ausbeute: 42 g = 75,5% der Theorie.

Die Base wird in der achtfachen Gewichtsmenge Essigester gelöst und in die Lösung bei 20 bis 25"C ein langsamer Strom von Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Essigester und Äther gewaschen und in Vakuumexsiccator getrocknet. Es bildet farblose Kristalle vom F. 208—210⁰C.

In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

F. (Hydrochlorid)

a)	3,4,5-(OCH₃I₃	7,8-(OCHj)₃	CH₃	-N(C₂H₅I₂	CH₃	229—232° C
b)	3,4,5-(OCH₃I₃	7,8-( OCH₃)₃	CH₃	-O	-N⁷^N- CH₂-CO- NH-/~S	163—166° C
c)	3,4,5-(OCHj)₃	7,8-(OCH₃I₃	CH₃	-O	CHj	130° C
d)	3,4,5-(OCH₃)₃	7,8-(OCHj)₃	CH₃	-N(CH₃I-CH₂CH₂N(C₂H₅I₂	OCHj	152—153° C Dihydrochloric
e)	3,4,5-(OCH₃I₃	7,8-(OCHj)₃	CH₃	— N N —CH₃	— N^7-^N-CH₂-CO-NH —^~V- OCH₃	160°C Dihydrochloric
O	3,4,5-(OCH₃I₃	7,8-(OCH₃I₃	CHj	-0-O^a	OCHj	155°C Dihydrochloric
g)	3,4,5-(OCHj)₃	7,8-(OCHj)₃	CH₃	— N' N—CH₂ —\/— OCH₃	208° C Dihydrochioric
				CH₃O OCH₃
h)	3,4,5-(OCHj)J	7,8-(OCHjIj	CHj	— n'^^N—CH₂-/~\— OCHj	240⁰C Dihydrochloric
				OCH₃

i)	3,4,5-(OCH₃)j	7,8-(OCHjIj	CH₃	161°C Dihydrochloric


k)	3,4,5-(OCHj)₃	7,8-(OCH₃Ij	CH₃	165° C Dihydrochlorid

Fortsetzung

13

R₁ R

14

F. (Hydrochlorid)

3,4,5-(OCH,).,

7.8-(OCH₃).,

C₁H₁ -N O

140 C

m) 3,4,5-(OC-H₃)., 7,8-(OC^-Hj)₃

n) 3,4,5-(OCH₃)., 7,8-(OCH₃I₃

0) 3,4,5-(OCHj)₃

p) 3,4,5-(OCHj)₃

q) 3,4,5-(OCHj)₃

ν) 3,4,5-(OH₃),

w) 3,4,5-(OHj)₃

χ) 3,4,5-(OCH₃)j

y) 4-OCH₃

z) 3,5-(OCH₃I₂

_Λ) 3,4,5-(OCH₃)₃

fi) 2-{O—C₄H₉(T.))-3,4-(OCH,)₂

,·) 3,4,5-(OC₂H₅).,

4-(OQH₉(D))-3,5-(OCH₃),

7,8-(OCHj)₃

r) 3,4,5-(OCH₃)₃ 6,7-(OCH,)₂

s) 3,4,5-(OCH₃)₃ 6,7-(OCH₃)₂

t) 3,4,5-(OCHj)₃ 6,7-(OCHj)₂

u) 3,4,5-(OCHj)₃ 6,7-(OCHj)₂

7,8-(OCHj);

C₆H₅ — N

C₃H₁ —Ν y 102⁰C

C₃H₁ -N(C₂H₅I₂ HOC

C₆H₅ -N(C₂H₅I₂ 116 C

125" C

C₆H₅ -N y 145° (Base)

CH₃ —Ν Ο 214 C

CH₃ —Ν > 229° C

C₃H₁ -N(C₂H₅J₂ 225¹C

C₃H₁ —ν' Ό 238'C

120 C 100'C 18OC

230° C 238'C

CH₃ —Ν O 213 C

CH₃ — Ν'^^Ο 133^rC

CH₃ —Ν O 147-C

6,7-(OHj)₂ C₆H₅ — N Ο

6,7-(OHj)₂ C₆H₅ -N(C₂H₅),

5,7-(OCHj)₂ CHj — N

CHj — N

7,8-(OCHj)₂ CH₃ —Ν

7,8-(O—C₄H,(n))₂ CH₃ — ν' 7,8-(OCHj)₂ ^

7,8-(OCHj)₂ 7,8-(OCH₃)₂

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 3-(y-Morpholino-/?-hydroxypropyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin ist wie folgt hergestellt worden:

31,2 g (0,1 Mol) 3-(rChlor-0-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin und9,5 g(0,108 Mol) Morpholin werden in 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 12 Stunden bei 120° C gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und enet das Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung in Essig-60 ester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und dann über Pottasche getrocknet. Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Essigesterlösung fällt das Hydrochlorid des 3-(y-Morpholino-/9-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins in Form farbloser 65 Kristalle vom F. 20O⁰C aus.

Ausbeute: 3Ig = 78% der Theorie. Das Salz wird in üblicher Weise in die freie Base überführt.

CH₃O

Beispiel 2 CH₃

CH₂-CH—CH₂—N(C₂H₅)₂

CH₃O

OCH₃

18,5 g (0,053 Mol) 3-(y-DiäthyIamino-/Miydroxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin werden in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 5,4 g (0,0535 Mol) Triäthylamin wird unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 12,2 g (0,053 Mol) 3,4,5-TrimethoxybenzoylchIorid in 50 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann noch 5 Stunden bei 100° C. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des 3 - [y - Diäthylamino - β - (3,4,5 - trimelhoxybenzoxy) propyl]-4-methyI-6,7-dimethoxy-cumarin vom F. 220°C.

Ausbeute: 27 g = 88% der Theorie.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-(y-Diäthylamino-/i-hydroxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

28,4 g (0,1 Mol) 3-(y-Chlor-/?-hydroxy-propyl)-4-methyl-6,7-diiiydroxy-cumarin (hergestellt worden durch Kondensation des a-Acetyl-y-chlormethylbutyrolaktons mit 1,2,4-Triacetoxybenzol analog der in der GB-PS 10 44 608 angegebenen Methode) werden in 300 ml Dioxan unter Erhitzen gelöst. Man läßt auf 30° C abkühlen, versetzt mit 37,8 g (0,3 Mol) Dimethylsulfat und tropft unter Rühren eine Lösung

von 12 g (0,3 Mol) Ätznatron in 30 ml Wasser hinzu. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 25—30°Cnach,gibt nochmals 18,9 g(0,15 Mol) Dimethylsulfat hinzu und läßt unter Rühren eine Lösung von 6 g (0,15 MoI) Ätznatron in 20 ml Wasser zutropfen. Nach fünfstündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Rohprodukt in Methylenchlorid aufgenommen. Zur weiteren Reinigung wird die Methylencliloridschicht mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 3-(2',3'-Epoxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin vom F. 144—146° C.

Ausbeute: 18 g = 65,2% der Theorie.

18 g (0,065 Mol) des obigen 3-(2',3'-Epoxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxycumarins werden in 80 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe von 14,6 g (0,2 Mol) Diäthylamin in einem Rührautoklav 12 Stunden bei 110⁰C gerührt. Nach dem Erkalten engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 3-(y-Diäthylamino-/Miydroxy-propyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom F. 105—106⁰C.

Ausbeute: 18,5 g = 84% der Theorie.

CH₃O

Beispiel 3 CH₃

'^^SV^/V-CH₂—CH — CH₂—N—CH — CH₂

CH₃

OCH₃

48,5 g (0,1 Mol) 3-O-N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylisopropyl) - amino - β - hydroxy - propyl] - 4 - methyl-^S-dimetnoxy-cumarin werden in 300 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10,1 g(0,l Mol) Triäthylamin zugesetzt. Dann tropft man bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb einer Stunde 23 g (0,1 McI) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Benzol, zu. Anschließend rührt man 5 Stunden unter Rückfluß und saugt dann heiß vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Man arbeitet dann wie unter Beispiel 1 auf. Man erhält das Hydrochlorid des 3-[y-N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylisopropyl) - amino - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl] -4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarins in farblosen Kristallen vom F. 125°C.

Ausbeute: 56 g = 78% der Theorie.

In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:

809 607/49

Allgemeine Formel

F. (Hydrochloric!

a)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
b)	7,8-(OCH₃)₂	CH₃
c)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
d)	7,8-(OCH₃)₂	CH₃

-N(CH₃J-CH₂CH=CH₂ -N(CH₃J-CH₂CH₂CH₂-OC₂H₅

-N(CHj)-CH₂CH₂CH₂-N(C₂Hs)₂

-N(CH₃J-CH₂CH₂

7,8-(OCHj)₂

CH,

CH₃

g) 7,8-(OCH₃)₂

CH₃ -

- N(CH₃)-CH(CH₃)^-CH

70⁰C 189⁰C

75⁰C

130⁰C

U5°C

120° C

75⁰C

OCH₃

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 3 - [y- N - Methyl - N - (3,4- dimethoxyphenylisopropyl)-amino-/i-hydroxy-propyi]-4-methyl-7,8-dirnethoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

a) 31,2g (0,1 Mol) 3-(y-Chlor-/3-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin und 18g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisopropylamin werden in 200 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 12 Stunden bei 120—13O⁰C gerührt. Man saugt heiß vom Ungelösten ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 50⁰C ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 3-[y-N-(3,4-dimethoxyphenylisopropyl)-amino -β- hydroxy- propyl]-4- methyl -7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kris'allen vom F. 112° C.

Ausbeute: 42 g = 89% der Theorie.

b) 47,1 g (0,1 Mol) des obigen 3-[y-N-(3,4-Dimeth-

oxyphenylisopropyl) - amino - β - hydroxy - propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins werden in 500 ml Wasser suspendiert und nach Zusatz von 13,4 g40%iger Formaldehydlösung und9 gAmeisensäure 10—12Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Erkalten stellt man die klare Lösung mit Pottasche alkalisch (pH 9) und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung wäscht man nochmals mit Wasser und destilliert nach dem Trocknen über geglühtem Natriumsulfat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuuin bei 40⁰C ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester um und erhält das 3-[y-N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylisopropyl) - amino - β - hydroxy - propyl] - 4 - methyl-7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom

fts F. 90°C.

Ausbeute: 38 g = 78% der Theorie. In analoger Weise werden die folgenden Ausgangsprodukte erhalten:

19

20

Allgemeine Formel

7,8-(OCHj)₂ 7,8-(OCHj)₂ 7,8-(OCH₃)₂

7,8-(OCH₃J₂

7,8-(OCH₃)₂

7,8-(OCH₃J₂

7,8-(OCH₃)

Crl· CH CH2 R
OH

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃

CH,

g)	7,8-(OCH₃)₂	CH₃
h)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
i)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
j)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
k)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃

CH₃

CH,

CH₃ -HN-CH₂CH=CH₂

-HN-CH₂CH₂CH₂-OC₂H₅

-HN-CH₂CH₂CH₂-N(C₂H₅J₂

— HN -CH₂CH₂ ~^\~Jy- ^OCH3

OCH₃

— HN- CH₂CH₂ ^~~^ OCH₃

CH₃O OCH₃

-HN-CH-CH₂-V))-OCH₃

— HN

CH₃O
OCH₃

OCH₃

CH₃-N-CH₂-CH=CH₂
CH₃-N-CH₂CH₂CH₂-OC₂H₅

CH₃-N-CH₂CH₂=CH₂-N(C₂H₅J₂

CH₃-N-CH₂CH₂

OCH₃

CH₃-N—CH₂CH₂-<f ^-OCH₃
CH₃O OCH₃

CH₃-N—CH-CH₂

CH₃

CH₃O OCH₃

OCH,

F.

90⁰C

115°C

105⁰C

129° C

140⁰C

122°C

219° C (Hydrochlorid)

öl

103⁰C (Hydrochlorid)

öl

102°C

öl

OCH, öl

CH₁-N

-OCH,	70° C
	(Hydrochlorid)
OCH,	Zers.

Beispiel 4 CH₃

CH₃O

OCH₃

CH, OCH₃

25

25 g (0,0423 Mol) 3-[y-N-Methyl-N-benzyl-amino- ß - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden in 150 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe der äquivalenten Menge alkoholischer Salzsäure mit 3 g 5% Palladium-Kohle *° bei 40°C und 2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Man filtriert heiß vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit abs. Äther verrührt. Nach einigem Stehen kristallisiert das 3 - [y - Methylamino - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy)-propyl] - 4 - meth yl - 7,8 - dimethoxy - cumarin - hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom F. 166—169°C.

Ausbeute: 19 g = 83,7% der Theorie.

Das oben eingesetzte Ausgangsmaterial ist wie folgt hergestellt worden:

31,2 g (0,1 MoI) 3-()'-Chlor-/?-hydroxy-propyI)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin und 21,4 g (0,2 Mol) Benzylamin werden in 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 11 g wasserfreier Soda 15 Stunden bei 120⁰C gerührt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Kochsalz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und die Essigesterlösung nach dem Trocknen über Pottasche im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert in Form farbloser Nadeln vom F. 112—114° C.

Ausbeute: 28 g = 73% der Theorie.

28 g (0,073 Mol) des obigen 3-(y-Benzylamino- ß - hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 7,8 - dimeihoxy - cumarins werden in einer Mischung von 22 g 90% Ameisensäure, 25 ml Wasser und 16,5 ml 40% wäßriger Formaldehydlösung gelöst und dann 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten

Beispiel 5 CH

OCH₃

stellt man das Reaktionsgemisch durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch und nimmt das sich abscheidende Ol in Essigester auf. Die Essigesterlösung wird einige Male mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreier Pottasche im Vakuum eingeengt. Man erhält so 3-f.y-N-MethyI-N-benzylamino-/i-hydroxy-propyl)-4-methyI-7,8-dimethoxycumarin als farbloses öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Ausbeute: 26 g = 90% der Theorie.

26 g (0,0655 Mol) des obigen 3-(y-N-Methyl-N-benzyI-amino-/i-hydroxypropyI)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins werden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Dann tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 80 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Sieden und rührt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand löst man in Essigester. Zur weiteren Reinigung wird die Essigesterlösung mit Wasser, 10% wäßriger Natriumbikarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Essigesterlösung im Vakuum eingeengt und der resultierende, ölige Rückstand mit abs. \ther verrührt. Man erhält so 3-[y- N - Methyl - N - benzyl - amino- ß - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl-7.8-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom F. 118— 120°C.

Ausbeute: 25 g = 64,6% der Theorie.

35

40

CH₃O

CH₂-CH-CH₂-N

C₄H₉

CH₃O-

OCH₁

OCh₃

28 g (0,0414 Mol) 3-O-N-Benzyloxycarbonyl- unter Rühren bei Zimmertemperatur in 80 g mit Brom-N - η - butyl - amino - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy)- wasserstoff gesättigten Eisessig eingetragen. Nachdem propyl]-4-methyl - 7,8-dimethoxy-cumarin werden sich die eingetragene Substanz unter Kohlensäure-

Gasentwicklung gelöst hat, rührt man noch I Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend wird die klare Reaktionslösung mit der fünffachen Menge abs. Äther verdünnt. Nach einigem Stehen scheidet sich das Hydrobromid des 3-[y-n-Butylamino-/M3,4,5-trimethoxy-benzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarins vom Zersetzungspunkt 90⁰C als kristallines Pulver ab.

Ausbeute: 23 g = 89% der Theorie.

Das in obigem Beispiel eingesetzte Ausgangsmalerial ist wie folgt hergestellt worden:

31,2 g (0,1 Mol) 3-(y-Chlor-/?-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden unter Erwärmen in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 40 g (0,55 Mol) n-Buty!amin 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten saugt man das sich kristallin abscheidende Reaktionsprodukt ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Aus der Mutterlauge kristallisieren nach einigem Stehen nochmals geringe Mengen des Produktes aus, die zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert werden. Man erhält so 3 - (γ - η - Butylamino -β- hydroxy - propyl) - 4 - methyl-7,8-dimethoxy-cumarin vom F. 130°C.

Ausbeute: 24 g = 69% der Theorie.

8 g (0,081 Mol) Phosgen werden unter Rühren und unter Kühlung mit einem Eisbad in 50 ml wasserfreiem Toluol eingeleitet. Dann tropft man unter Kühlung eine Lösung von 8 g (0,074 Mol) Benzylalkohol in 20 ml wasserfreiem Toluol hinzu. Diese Reaktionslösung wird nun ¹J₂ Stunde im Eisbad und dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und dann unter Rühren bei einer Temperatur von 5—10°C in eine Lösung von 24 g (0,069 Mol des obigen 3-(y-n-ButyIamino-/i-hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarins und 7,2 g (0,071 Mol) Triäthylamin in 180 ml Methylenchlorid eingetropft. Nach zwölfstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung einige Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mii wenig abs. Äther verrührt, abgesaugt und getrocknet Man erhält 3-()'-Benzyloxycarbonyl-N-n-butyI-amino-/i-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin vom F. 109—110⁰C.

Ausbeute: 28 g = 84% der Theorie.

28 g (0,058 Mol) des obigen 3-(y-N-Benzyloxycarbonyl - N - η - butyl - amino - (S - hydroxy - pmpyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins werden in 200ml wasserfreiem Toluol suspendiert und 9 g (0,09 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun wird unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 20,8 g (0,09 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 80 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Anschließend wird 12 Stunden bei 100⁰C gerührt und dann nach dem Erkalten mit 10% wäßriger Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über wasserfreier Pottasche getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit abs. Äther unter Erwärmen verrührt und von geringen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert. Nach einigem Stehen kristallisiert 3-[}>-N-Benzyloxycarbonyl - N - η - butyl - amino - β - (3,4,5 - trimethoxybenz-οχy) - propyl] - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin in Form farbloser Nadeln vom F. 98—102⁰C.
Ausbeute: 28 g = 71,2% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 CH₃

CH₂-CH-CH₂-N-Ch₂-CH₂-OOC

OCH,

CH₃O I O

OCH₃

CH₃O

OCH,

38,75 g (0,1 Mol) 3-(>-N-Methyl-N-/?-hydroxyäthylamino-/}-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin-hydrochlorid werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 30,3 g (0,3 Mol) Triäthylamin zugesetzt. In die klare Lösung tropft man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 46 g (0,2 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 150 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde ein. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 Stunden bei 40—50⁰C. Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zunächst mehrmals mit Wasser, dann mit 10%iger, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes öl, zur weiteren Reinigung in verdünnter, wäßriger Salzsäure. Diese Lösung extrahiert man mit Äther und filtriert sie klar. Durch Zugabe von Pottasche bis zur alkalischen Reaktion (pH 9) scheidet sich der gewünschte Diester als farbloses öl ab. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mehrmals mit Wasser und trocknet sie über geglühtem Natriumsulfat. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C ab und löst den Rückstand, ein farbloses öl, in wasserfreiem Äther. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man das Hydrochloric!

des 3-[}>-N-Methyl-N-/?-(3A5-trimethoxybenzoxy)-äthyl - amino - β - (3,4,5-trimethoxybenzoxy) - propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy~cumarins in farblosen Kri stallen vom F. 118°C u. Zers.
Ausbeute: 63 g = 81% der Theorie.

25

Allgemeine Formel:

26

R'

CO

CH₃O-\ >—OCH₃ OCH₃

R'

a)	7,8-(OCH₃J₂
b)	7,8-(OCH₃J₂
c)	7,8-(OCH₃J₂
d)	7,8-(OCH₃J₂
e)	7,8-(OCH₃J₂
O	7,8-(OCH₃J₂
g)	6,7-(OCH₃J₂
h)	6,7-(OCH₃J₂
i)	5,7-(OCH₃J₂

CH₃

C₃H₇

C₆H₅

CH₃

QH₅

CH₃

C₄H₉

CH(CH₃J₂

CH₂ C₆H₅

CH₃

Das als Ausgangsprodukt in Beispiel 6 verwendete - (y - N - Methyl - N - [i - hydroxyäthyl - amino -β- hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarinhydrochlorid vom F. 98—102⁰C ist dadurch hergestellt worden, daß man 3-(y-Chlor-^-hydroxy-pro-

Allgemeine Formel:

-CH₂-CH₂-CH₂-

ν- Γΐ2 ν- Γΐ2

-CH₂-CH₂-
-CH₂-CH₂-

CM₂ LM₂

CH₂ CH₂
-CH₂-CH₂-

C ii2 C-Η2 "•2"

F. bzw. Zersetzungspunkt {Hydrochlorid)

125'" C 77°C 165° C 105° C 118°C 135=C 125⁰C 130⁰C 114⁰C

pyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin mit N-Methyl-äthanolamin analog dem in Beispiel 1, Absatz 2, angegebenen Verfahren umsetzt.

In analoger Weise wurden folgende Ausgangsprodukte hergestellt:

CH₂-CH-CH₂-R
OH

F.

a)	7,8-iOCH₃)₂	CH₃
b)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
c)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
d)	7,8-(OCH₃J₂	CH₃
e)	7,8-(OCH₃)₂	C₃H₇
O	7,8-(OCH₃)₂	C₆H₅
g)	6,7-(OCH₃J₂	CH₃
h)	6,7-(OCH₃J₂	QH₅
i)	5,7-(OCH₃J₂	CH₃

-N(CH₃J-CH₂CH₂CH₂OH

-N(C₄H₉J-CH₂CH₂OH

-N[CH(CH₃)J-CH₂CH₂OH

-N(CH₂-QH₅J-CH₂CH₂OH

-N(CH₃J-CH₂CH₂OH

65⁰C (Base)

ölig

161⁰C (Hydrochlorid)

ölig

131° C (Hydrochlorid)

86° C

120°C (Base) 156° C (Hydrochlorid)

87° C (Base)

Beispiel 7

CH₃O

OCH₃

CH₃O

CH₂-CH-CH₂-N N-CH₂-CH₂-OH

CO OCH₃

OCH₃

67,2 g (0,1 Mol) 3-{>-4-[>(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl] - piperazino [ 1 ] - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy)-propyl} - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin werden in 100 ml 10%iger wäßriger Salzsäure 4 Stunden bei 70—80° gerührt. Nach Erkalten stellt man die klare Lösung mit Pottasche alkalisch und extrahiert das abgeschiedene farblose öl mit Essigester. Nach Trocknen über geglühtem Natriumsulfat engt man im Wasserstrahlvakuum bei 40° C ein und löst den Rückstand, ein farbloses öl, in wasserfreiem Äther. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man das Dihydrochlorid des 3-[y-4-(^-Hydroxyäthyl)-piperazino[l]-/?-(3,4,5-trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4- methyl - 7,8 - dimethoxycumarins in farblosen Kristallen vom F. 155°C (Zers.).

Ausbeute: 45 g = 67% der Theorie.

Zu dem gleichen Produkt gelangt man, wenn man 3 - [y - Chlor - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin mit N-^-Hydroxyäthyl - piperazin in Chlorbenzol unter Zusatz von Triäthylamin analog der in Beispiel 8 angegebenen Methode bei 120° C umsetzt.

DasalsAusgangsprodukt verwendete 3-{y-4-[/3-(Äthoxycarbonyloxy) - äthyl] - piperazino[ 1 ] - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy ) - propyl} - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

a) 40,6 g (0,1 Mol) 3-[₇-4-(/9-Hydroxyäthyl)-piperazino [ 1] - β - hydroxy propyl] - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy-cumarin werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde zu. Man rührt anschließend 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann wäscht man die Reaktionslösung mehrmals mit Wasser, I0%iger wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Nach Trocknen über geglühtem Natriumsulfat

²S destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40° C ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropylalkohol um und erhält das 3-{y-4-[/?-Äthoxycarbonyloxy) - äthyl] - piperazino [1] - ß- hydroxypropyl} - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxycumarin in farblosen Kristallen vom F. 118° C.

Ausbeute: 4Og = 83,5% der Theorie,
b) 47,8 g (0,1 Mol) des obigen 3-{>>-4-|>(Äthoxycarbonyloxy) - äthyl] - piperazino [ 1 ] - β - hydroxy - propyl} - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxycumarins werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde zu.

Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 Stunden bei 40—50° C und arbeitet dann, wie in Absatz a) angegeben, auf. Man erhält das 3-{y-4-[/?-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl]-piperazino[l]- ß - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl} - 4 - methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom F. 88—90° C.
Ausbeute: 55 g = 82% der Theorie.

Beispiel 8

CH₃O

CH,

CH₂-CH-CH₂-N-Ch₂-CH₂-OH

OCH,

CH₃O

OCH,

OCH₃

50,6 g (0,1 Mol) 3-[y-Chlor-/J-(3,4,5-trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin und 10,6 g (0,1 Mol) Soda werden in 120 ml wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert und nach Zugabe von 8 g (0,107 Mol) N-Methyläthanolamin 12 Stunden bei 120—125° C gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den erhaltenen Rückstand

löst man in ca. 300 ml Essigester und schüttelt ihn mit verdünnter Salzsäure. Die wäßrige, salzsaure Phase wird abgetrennt und durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch gestellt. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Pottasche fällt man durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid des 3-[)'-N-Methyl-N - β - hydroxyäthyl - amino - fl - (3,4,5 - Irimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarins in Form farbloser Kristalle vom Zersetzungspunkt 70^c C.

Ausbeute: 24 g = 41,3% der Theorie,
a) Verwendet man anstelle des oben eingesetzten
Ausgangsmaterials das durch Umsetzung von 3 - (γ - Chlor - β - hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 6,7 - di- , methoxy - cumarin mit 3,4,5 - Trimethoxybenzoylchlorid hergestellte entsprechende 6,7-Dimethoxycumarinderivat vom F. 170⁰C, so erhält man das Hydrochlorid des 3 - [y - N - Methyl - N - β - hydroxyäthyl - amino - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl]-4-methyI-6,7-dimethoxy-cumarins vom Zersetzungspunkt 116°C.

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 3-[y-Chlor - ft - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl]-4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin ist wie folgt hergestellt worden:

31,2g (0,1 Mol) 3-(γ-Chlor-ß-hydroxy-propyi)-4-methyI-7,8-dimethoxy-cumarin und 25 g (0,108 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden gemischt und dann unter Rühren auf ca. 100°C erhitzt. Man rührt ca. 5 Stunden bei 100⁰C und läßt dann erkalten. Die feste Reaktionsmasse löst man in Essigester und wäscht dann einige Male mit verdünnter Sodalösung. Anschließend wird die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung im Vakuum eingeengt. Man erhält so 3-[y-ChIor-/9-(3,4,5-trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin in Form farbloser Nadeln vom F. 165—167°C.

Ausbeute: 4Ig = 81% der Theorie.

Claims

Paten tansprüche:

1. Basisch substituierte Cumarinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-R

(D

in der R einen Rest der Formel