DE1620495C - Verfahren zur Herstellung des iso mernfreien Bis (4 hydroxyphenyl) (chinolyl 2) methans und seiner Salze mit Sauren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des iso mernfreien Bis (4 hydroxyphenyl) (chinolyl 2) methans und seiner Salze mit SaurenInfo
- Publication number
- DE1620495C DE1620495C DE1620495C DE 1620495 C DE1620495 C DE 1620495C DE 1620495 C DE1620495 C DE 1620495C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- quinolyl
- methane
- hydroxyphenyl
- acid
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- -1 (2-hydroxyphenyl) - (4-hydroxyphenyl) Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VVPTWPCFWSPGLH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 VVPTWPCFWSPGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HWKPTBHJWBSOOP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 HWKPTBHJWBSOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGWOPZXJHLKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde hydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=N2)C=O.Cl VGGWOPZXJHLKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Description
II
20
II
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
wobei in den Formeln II und III die Gruppen R1
und R2 freie Hydroxy- oder Aminogruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, in Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen umsetzt, so erhaltene
Verbindungen, in denen R1 und/oder R2
Alkoxygruppen bedeuten, mit Halogenwasserstoffsäuren oder Pyridinhydrochlorid erhitzt oder erhaltene
Verbindungen, in denen R1 und/oder R2
Aminogruppen bedeuten, mit salpetriger Säure umsetzt und die entstandene Verbindung mit verdünnter
Mineralsäure verkocht und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung mit
einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
45
In der deutschen Patentschrift 1 081 014 wird unter anderem die Herstellung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
der Formel
OH
OH
55
durch Umsetzung von Chinolyl-2-aldehyd mit Phenol
beschrieben; diese Verbindung besitzt eine ausgezeichnete laxative Wirksamkeit bei sehr geringer
Toxizität.
Dieses bekannte Verfahren bietet jedoch bei der Durchführung im technischen Maßstab beträchtliche
Schwierigkeiten, da bei der Kondensation als Nebenprodukt das nicht erwünschte Isomere (2-Hydroxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
entsteht, dessen Abtrennung nur umständlich und verlustreich durchzuführen ist.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
und seiner Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbinol der
allgemeinen Formel
III
wobei in den Formeln II und III die Gruppen R1 und
R2 freie Hydroxy- oder Aminogruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, in Gegenwart eines sauren
Kondensationsmittels gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen umsetzt, so erhaltene Verbindungen,
in denen R1 und/oder R2 Alkoxygruppen bedeuten,
mit Halogenwasserstoffsäuren oder Pyridinhydrochlorid erhitzt oder erhaltene Verbindungen, in
denen R1 und/oder R2 Aminogruppen bedeuten, mit
salpetriger Säure umsetzt und die entstandene Verbindung mit verdünnter Mineralsäure verkocht und gegebenenfalls
anschließend die so erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein
Salz überführt.
Es war nicht vorhersehbar, daß sich die erfindungsgemäße
Reaktion von Carbinolen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel
III in Gegenwart saurer Kondensationsmittel durchführen lassen würde, da aus der britischen
Patentschrift 672 820 bekannt war, daß sich Oxyphenyl-carbinole
mit Phenolen, die in p-Stellung zur Hydroxylgruppe unsubstituiert sind, nur in Gegenwart
von alkalischen Katalysatoren kondensieren lassen. Diese alkalischen Katalysatoren verhindern
durch Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen 4 und 7 die bei tieferen pH-Werten eintretende Verharzung.
überraschenderweise verhalten sich die Carbinole der allgemeinen Formel II völlig verschieden von den
Oxyphenyl - carbinolen der genannten britischen Patentschrift und lassen sich mit Phenolen unter ganz
andersartigen Bedingungen in Gegenwart saurer "Kondensationsmittel
zu Bis-(4-hydroxy-phenyl)-(chinolyl-2)-methan umsetzen, wobei isomerenfreie Endprodukte
in sehr guten Ausbeuten erhalten werden und die Reaktion in den meisten Fällen schon bei
Zimmertemperatur abläuft.
Als saure Kondensationsmittel können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung Schwefelsäure, Salzsäure,
Phosphorsäure, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid verwendet werden. Man arbeitet
bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, wobei für die Wahl der Reaktionstemperatur
das verwendete Kondensationsmittel maßgeblich ist. In der Regel ist ein Lösungsmittel entbehrlich, das
Verfahren kann natürlich auch in Gegenwart eines solchen durchgeführt werden.
Die Ätherspaltung von erhaltenen Verbindungen, worin R1 und/oder R2 Alkoxygruppen bedeuten, erfolgt
insbesondere mit Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure.
Die überführung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
in seine Salze erfolgt durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Säure in einem inerten Lösungsmittel. Hierzu eignen sich besonders Ketone,
wie Aceton, oder Alkohole, wie Äthanol. Als Säuren kommen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure
in Frage.
Diese Salze sind stabile Verbindungen und lassen sich zu haltbaren pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeiten, welche den Vorteil einer guten Magenverträglichkeit aufweisen und nicht mit einer magenunlöslichen
Schicht dragiert zu werden brauchen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbinole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten
Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Grignard-Umsetzung von Chinolin-2-aldehyd mit einem
4 - Alkoxyphenyl - magnesiumhalogenid oder einem 4 - Trimethylsilyl - phenyl - magnesiumhalogenid in
einem wasserfreien Lösungsmittel oder durch Kondensation von Chinolin-2-aldehyd mit der äquimolaren
Menge des entsprechenden Phenoläthers oder Anilin in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise einer wäßrigen Mineralsäure.
Die Trimethylsilyloxy-Verbindungen sind so säureempfindlich, daß schon beim Zersetzen des Grignard-Komplexes
die Trimethylsilylgruppe quantitativ abgespalten wird, d. h., es entstehen bei dieser Variante
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 die Hydroxygruppe bedeutet.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
a) Bis-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan
Man gibt 7,5 g (4-Aminophenyl)-chinolyl-(2)-carbinol
zu einer Lösung von 4,2 g Anilin in 25 ml 50%iger Schwefelsäure und erhitzt das Gemisch unter Rühren
6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit verdünnt man den Reaktionsansatz mit Wasser
und versetzt ihn mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene
öl behandelt man mehrmals mit Wasser, wobei es erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Benzol
oder Xylol erhält man 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 1800C.
b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
3,25 g Bis-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan werden in 20 ml 35%iger Schwefelsäure gelöst und in der
Kälte bei 0 bis 5° C innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser versetzt.
Die braungefärbte Lösung gibt man anschließend anteilweise in 50 ml kochende 35%ige.Schwefelsäure,
wobei ein dunkler Niederschlag abgeschieden wird, den man aus 2n-Natronlauge umfällt und dann aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g farblose Kristalle, welche bei 242 bis 244° C schmelzen.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch von 29,1 g Chinolin-2-aldehyd-hydrochlorid
und 26,0 g Anllin-hydrochlorid in 100 ml konzentrierter Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Man verdünnt den Ansatz mit Wasser, filtriert, versetzt das Filtrat mit verdünnter Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion, dekantiert vom abgeschiedenen öl und wäscht dieses mehrmals mit
Wasser, wobei es zu einer halbfesten Masse erstarrt. Man verreibt mit Äthanol und saugt nach einiger Zeit
die abgeschiedenen Kristalle ab, welche man aus Äthanol umkristallisiert. Es werden so 12 g farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C erhalten.
at) (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
Ein Gemisch von 7,5 g (4-Aminophenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 5,65 g Phenol werden mit 20 ml 50%iger
Schwefelsäure versetzt und unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dieser Zeit verdünnt man den Ansatz mit Wasser und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Der
abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und in 2n-Natronlauge gelöst. Man versetzt die filtrierte
Lösung mit 20%iger Essigsäure, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn. Durch
Umkristallisieren aus Xylol und anschließend aus Isopropanol erhält man 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt
2050C.
a2) (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
Ein Gemisch von 10 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 5,6 g Anilin in 30 ml 50%iger
Schwefelsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Man verdünnt den Ansatz mit Wasser und
macht ammoniakalisch. Der abgeschiedene Niederschlag wird mit verdünnter Natronlauge behandelt
und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält man durch Fällen mit verdünnter Essigsäure,
Umkristallisieren aus Xylol und anschließend aus Isopropanol 2 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan;
F. 2050C. Der in der Lauge unlösliche Anteil ist das (4-Methoxyphenyl)-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan,
aus welchem durch lstündiges Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig
2,5 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 2050C erhalten werden.
b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
1 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 2050C werden in
7 ml 45%iger Schwefelsäure gelöst und bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 0,47 g Natriumnitrit in 3 ml
Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung der Diazoverbindung läßt man 5 Minuten stehen und gießt sie dann
anteilsweise in 20 ml siedende 35%ige Schwefelsäure.
Das abgeschiedene Produkt löst man in verdünnter Natronlauge und arbeitet, wie im Beispiel 1 angegeben,
auf. Man erhält so 0,5 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 243°C.
Der für Stufe a2) benötigte Ausgangsstoff wurde
folgendermaßen hergestellt: Zu einer Grignardverbindung aus 11,6 g Magnesiumpulver und 90 g 4-Bromanisol
in 200 ml absolutem Äther tropft man bei 10 bis 15°C eine Lösung von 62,8 g Chinolin-2-aldehyd in
100 ml Äther. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eis und verdünnter
Essigsäure zersetzt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und filtriert. Nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels bleiben 75 g eines Öls zurück. Man
löst es in Aceton, gibt ätherische Salzsäure zu und saugt die abgeschiedene Kristallmasse ab. Nach dem
Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man das Hydrochlorid in Form gelblicher Kristalle vom
Schmelzpunkt 185° C (Zersetzung).
Löst man das Hydrochlorid in Wasser, versetzt mit Alkali und schüttelt mit Äther aus, so erhält man nach
dem Verdampfen des Äthers ein fast farbloses öl, welches nach einiger Zeit kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren
aus Benzo 1/Ligroin schmelzen die färblosen
Kristalle bei 68° C.
B e i s ρ i e 1 3 '■'·"'·
a) (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
Ein Gemisch von 6,6 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 9,4 g Phenol werden mit 50 ml Zinntetrachlorid
versetzt und 24 Stunden auf 5O0C erwärmt. Man gießt dann das Zinntetrachlorid ab, löst
den Rückstand in Natronlauge, filtriert, gibt verdünnte Salzsäure hinzu, saugt das abgeschiedene Produkt
ab und trocknet es.
Zur Reinigung löst man in heißem Chloroform, filtriert,
dampft ein und behandelt den Rückstand mit Äthanol, wobei man 5,5 g farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 206° C erhält.
Bei Verwendung von 36%iger Bortrifluoridlösung in Eisessig als Kondensationsmittel an Stelle von Zinntetrachlorid
wird dasselbe Ergebnis erhalten.
b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
33 g (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan und 100 g Pyridinhydrochlorid werden
4 Stunden im ölbad auf 220° C erhitzt.
Nach dieser Zeit läßt man den Ansatz erkalten und gießt ihn in Wasser. Der abgeschiedene Niederschlag
wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 20 g farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 242 bis 244° C erhalten.
a) (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
45
Ein Gemisch von 10 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol vom Schmelzpunkt 680C und 10 g
Phenol werden unter Eiskühlung tropfenweise mit 16 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man läßt
das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und rührt es nach dieser Zeit in Wasser
ein. Das abgeschiedene halbfeste Produkt wird in 5%iger Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure
wieder ausgefällt. Der Niederschlag wird mit Äthanol ausgekocht, wobei man 10 g farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 2060C erhält.
b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
5 g (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan werden mit 15 ml Eisessig und 15 ml
48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeit
gießt man den Ansatz in Wasser, saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab und verreibt ihn mit wäßriger
Ammoniaklösung. Nach dem Umkristallisieren ausÄthanol werden 3 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
vom Schmelzpunkt 242° C erhalten.
c) 40 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan werden in 200 ml Aceton aufgeschlämmt. Unter
Rühren und Kühlen leitet man bis zur Sättigung Chlorwasserstoff in das Gemisch. Die hellgelbe Kristallmasse
wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 39 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2050C.
Die nachfolgend aufgeführten Salze wurden durch Umsetzung des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans
in Aceton oder Äthanol mit den entsprechenden Säuren hergestellt.
a) saures Sulfat, F. 238° C
b) Methansulfonat, F. 224° C
c) Toluolsulfonat, F. 136° C
d) Benzolsulfonat, F. 138° C
e) Hydrobromid, F. 2180C
f) saures Phosphat, F. 2260C
B e i s ρ i e 1 5
Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
Ein Gemisch aus 5,2 g (4-Hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol
und 4,7 g Phenol wird bei 10 bis 2O0C tropfenweise mit 15 ml 80%iger Schwefelsäure versetzt,
12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Den abgeschiedenen Niederschlag
löst man in verdünnter Lauge, filtriert und versetzt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure bis zur
schwach sauren Reaktion. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält 2,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 242° C.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Grignardverbindung aus 3,6 g
Magnesiumpulver und 36,7 g p-Bromphenol-trimethylsilyläther (hergestellt aus p-Bromphenol und Trimethylchlorsilan
in Pyridin, Kp.12: 109 bis HO0C) in
100 ml absolutem Äther tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 10 bis 150C eine Lösung von
19,1 g frisch destilliertem Chinolin-2-aldehyd in 100 ml
Äther. Man rührt den Reaktionsansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter und zersetzt ihn dann in
Essigsäure. Die Ätherlösung wird abgetrennt und der wäßrige Anteil mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinten
Ätherlösungen wäscht man mit Wasser neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 22 g
Rohprodukt, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung des isomerenfreien Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans der FormelOHüberraschenderweise wurde nun gefunden, daß man diese Nachteile vermeiden kann und daß sich in guter Ausbeute isomerenfreies Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan und seine Salze mit Säuren dadurch erhalten lassen, daß man ein Carbinol der allgemeinen Formel
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2125112C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinen | |
| DE1014551B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxycumarinen | |
| EP0176026B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoesäure | |
| DE1620495C (de) | Verfahren zur Herstellung des iso mernfreien Bis (4 hydroxyphenyl) (chinolyl 2) methans und seiner Salze mit Sauren | |
| DE2726393C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen | |
| CH628040A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde. | |
| DE1620495B (de) | Verfahren zur Herstellung des isome renfreien Bis (4 hydroxyphenyl) (chinolyl 2>methans und seiner Salze mit Sauren | |
| DE1620564A1 (de) | Salze des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans und Verfahren zur Herstellung | |
| DE1620305A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolderivaten | |
| EP0081459B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethylglycin | |
| DE1125922B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphoranverbindungen | |
| DE1906087A1 (de) | Oxodihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH532579A (de) | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreiem Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan | |
| DE1620495A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan und seinen Saeureadditionssalzen | |
| DE951987C (de) | Verfahren zur Herstellung von Di-(4'-oxy-phenyl)-pyridyl-methanen oder deren O-Acyl-oder O-Alkyl-derivaten | |
| DE975041C (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten des Pyrimidins | |
| DE711665C (de) | Verfahren zur Herstellung von tertiaeren p-Oxyalkylaminoarylaldehyden | |
| DE1929731C (de) | ||
| DE2165219C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sorbinsäure | |
| DE1518608C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-PhenyW-alkoxy-NP-alkyl-harnstoffen | |
| DE1620536C (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha Pyrrolidinoketonen und ihren Salzen | |
| DE1695035C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-2,3-pyridindiol | |
| DE2819798A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-pyridazon-(6) | |
| CH646167A5 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern. | |
| DE1229080B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methylmercapto-indandion-(1, 3)-derivaten |