DE1620061A1 - Chinolin-Carboxylate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Chinolin-Carboxylate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F.MORF
DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanwälte
Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Pienzenauerstraße 28 Telefon 48322$ und 486415
Telegramme: Chemindus München
6. Mai 1969
10 857 (M 72 127)
P 16 20 061. 6 Neue Unterlagen
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Coooidiose ist eine weit verbreitete Geflügelkrankheit,
welche den Befall der Darm- und Blinddarm3chleiahäute durch Coooidien, spezielle protozoische Parasiten der Gattung
909886/1646
NöUS- Unt@?lagen tArt. / S I Abs. 2 Nr. l Sitz 4 «les Änderungsgea. v, A. 9.WC-*. \
10 857 4
Eimeria einsohllesst. Die wichtigsten Arten sind E. maxima, E. asoervulina* E. tenella» E. necatrix, E. brunet»
ti, E. praeoox und E. mi tie. Im unbehandelten Zustand
führt die schwerere Form der Erkrankung zu einer geringen Gewichtszunahme, einer verminderten Futterwirksamkeit,
einer herabgesetzten Eierproduktion und einer hohen Sterbliobkeit. Aue diesen Gründen ist die Kontrolle der Coccidiose für die Gefltlgelindustrie von hoher Bedeutung und
die Forschung mit dem Ziel der Entdeckung neuer aktiverer
Verbindungen wird fortgesetzt.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
worin R, niedrlg-Alkyl, R^ Di-niedrig-alkylaaino und
Di-niedrig-alkylamino, niedrig-Alkyl, -Alkoxy oder -HaIogenalkoxy alt 2 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeuten.
BAD 0FHG5NAL
-2- 309886/164S
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Die neuen niedermol.-Alkyl-e-subst.-ainino-^-hydroxy-ehinolin-3-earboxylate sind in hohem Hasse wirksam zur Behandlung und-Vorbeugung der Coocidiose.
Xn der obigen Formel, welche die erfindüngsgemäsaen Verbindungen darstellt« bedeutet R, einen niedermolekularen
Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Fropyl, Butyl und Isobutyl; R-Z ist Vorzugspreise Methyl oder Stliyl. Ein wesentliches Kennzeichen der neuen Substanzen ist der Substituent
Rg, welcher Di-niedemiol.-alleylamino bedeutet und für die
Dimethylamine, Diiithylamino, Dl-n-propylamlno, Di-isobutylamino und dergleichen Beispiele sind. Es wird bevorzugt,
dass Rg entweder Dimethylamine oder Diäthylamino ist.
R- bedeutet Di-niedrig-alkylamino, niedrig-Alkyl* -Alkoxy
oder -Halogenalkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Dinieder-
BAD
-5- 909886/1646
mol.-alkylamino-Reet ist ähnlich Jenen, welcher oben für R6
genannt sind und kann in jeder speziellen Verbindung gleich
oder verschieden von R6 sein; Dirnethylamino oder Diäthylamino
sind bevorzugt. Wenn IU Alkyl ist, ist es am günstigsten niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Butyl und dergleichen. R7 kann auch ein Alkoxyreat mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Isopropoxy, Isobutoxy oder Propoxy
sein; wenn R7 Halogenalkoxy, wie Halogenäthoxy, Halogenpropoxy oder Halog-rabutoxy ist, kann es ein oder mehrere Halogene,
das heisst Chlor, Brom, Jod, Pluor enthalten, welche gleich
oder verschieden sein können. Bei den bevorzugten Halogenalkoxyresten ist das «C-Kohlenstoffatom halogeniert und am meisten bevorzugt sind jene, in welchen das Ot--Kohlenstoffatom
zwei Pluor.atome trägt und sich am A-Kohlenst off atom wenigstens ein Wasserstoff atome befindet. Beispiele derartiger HaIo
genalkoxyreete sind et,oC-Difluor- /3, /^Lichloräthoxy,
äthoxy und dergleichen»
Die aktivsten Coccidiostatika von den erfindungsgemässen Verbindungen, welche daher bevorzugte Ausführungsformen.der Er»
findung darstellen, sind jene, in welchen der niedermolekulare Alkylrest IU 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, R6 Di-niedermol.-alkylamlno darstellt, wobei die niedermolekularen Alkyl-
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~ 4 = BAD ORaOiNAL
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reste 1 bis 3 Kohlenetoffatome besitzen, und H» bedeutet:
Di-niedermol.-alkylamino« Polyfluor, niedermol.-Alkoxy mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Trifluorehloräthoxy, niedermol.-Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
niedermol.-Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen-
Zu typischen Beispielen von erfindungsgemässen neuen Verbindungen gehören Hethyl-4-hydroxy-6~dimetbylamino-7-is opropoxychinolin-3-carboxylat, Methyl«4-hydroxy-6~dimetbylamino-7-isobutoxy-ehinolin-3-earboxyiat, Methyl~4-hydroxy«=6-dimethyl"
amino~7-n-pentoxy<-chinolin->3-earboxylaty Xthyl-4-hydroxy-6-diäthylamino-7~n-propoxy-chinolin'=3-carboxylatf Methyl-4'=
hydroxy-6-dimethylamino-7-äthyl-chinolln-3-caΓboxylat 9 Methyl«
4-hydroxy-6-dimethylamino-7-n-propyl-ebinolin-3eioarboxylats
Methyl-(und Äthyl-)»4-hydroxy«>6-dimethyiamino-7-diäthylaminochinolin«3-carboxylat, Xthyl-4=*hydroxy-6-dimethylalnino-7-di-n-=
propylamino-chinolin-3-carboxylatt Äthyl-(oder Methyl-)4=»
bydroxy~6,7-bis-dimethylamino-chinolin»5-carboxylat» Äthyl-(oder Methyl-)4-hydroxy-6,7-bis«diäthylamino-chinolin«3-carboxylat, Methyl-4-hydroxy-6-diäthylamino-7-dime tbylaminochinolin-3-carboxylat, Propyl-4-hydroxy=-6-di-n=butylaaino-7-dimetbylamino-chinolin-3-oarboxylat, Methyl-4-hydroxy-6-dipropyl-amino-7-=ieobutoxy-chinolin«3-carboxylati Methyl-4-hydroxy-6-cliäthylamino-7-i80propoxy-chinolin-3-carboxylat,
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BAD
Propyl-4»hydroxy-6»dimethylainino-7~i8opropoxy-chinolin~3-·
carboxylat, Methyl-(oder Äthyl-)4-bydroxy-6~diäthylamino«
7- ( OL, ot,/*-trifluor-y^-chloräthoxy)-chinolin-3"Carl30xylat
und Ätbyl-4-hydroxy-6-diraethylamino°7"(<x, o*. /^-trifluor
chloräthoxy)-chinolin-3-carboxylat.
Sie neuen erfindungegemäeeen Cbinolin-carboxylate werden,aus
gehend von einer 3-R -V-Rg-Anilin-Verbindung der Struktur
formel (II)
(II)
hergestellt* worin Rg und R- der in der obigen Formel (1) angegebenen Bedeutung entsprechen, durch Umsetzen dieses Anilins mit einem Di -niedermol.-alkyl-niedermol.-alkoxy -methylenmalonat der Struktur
R3OCHC(COOR3)
(III)
worin R« einen niedermolekularen Alkylrest darstellt. Das
unmittelbare Reaktionsprodukt ist ein Ester der Struktur
C-COOR
BAD Ok:0.!MAL
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worin R,, H6 und R» der zuvor angegebenen Bedeutung entsprechen. Der Ester (IT) wird dann durch Erhitzen bei erhöhten
Temperaturen zu einem niedermol.~Alkyl-4~hydroxy-6=Rg=7-R.,~
chinolin~3~earboxylat umgewandelt.
Sie Umsetzung des Anilins (II) mit dem Malonsäureester (III)
führt man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel als Medium aus, wie in einem niedermolekularen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder einem Äther,
wie Diäthyläther, Dloxan, Diathylenglykol-dimethyläther
oder Äthylenglykol. Es werden im wesentlichen äquiraolare Mengen
der Reaktionsteilnehmer eingesetzt, obwohl dies nicht
wesentlich ist unrl, fall· a erwünscht, ein molarer Überschuss
eines davon verwendet werden kann. Reaktionstemperaturen von 40 bis 12O°C und vorzugsweise 70 bis 1000C werden zur Erzielung der besten Ergebnisse angewandt. Sobald die Umsetzung
im wesentlichen vollständig ist? kann man das Lösungsmittel nach bekannten Verfahren entfernen und die Säure direkt, ohne
weitere Reinigung, für die Ringschlussreaktion verwenden, welche
zum Chinolinca^.jxylat (I) führt; diese erreicht man duri
Erhitzen bei 200 bis 30O0C und vorzugsweise bei etwa 240 bis
27O0C während etwa 10 bis 30 Minuten. Wenn auch nicht notwendig,
so iet es doch wünschenswert« die Umsetzung in einem
hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfon,
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BAD ORIGINAL
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Dodecylbenzol, Diphenyl, Diphenylether und ähnlichen Lösungsmitteln, welche unter den Reaktionsbedingungen inert sind«
auszuführen. Am Ende der Reaktionszeit wird die Mischung abgekühlt und das erwünschte niedermol.-Alkyl-4-hydroxy~6,7-disubst.-chinolin-3-carboxylat gesammelt und mittels dem
Fachmann bekannten Verfahren gereinigt.
Die neuen Chinolin-3 carboxylate der Formel (X) kann man auch
durch Verestern der entsprechenden Chinolin-3-carbonsäure
herstellen. Dieses Verfahren wird durch Behandeln der freien Säure mit einem niedermolekularen Alkenol in Gegenwart einer
Mineralsäuret wie Phosphorsäure» Salzsäure» Schwefelsäure
und dergleichen? ausgeführt. Die Veresterungetemperatur soll bei etwa 75 bis 15O0C, zweckmässigerweise bei etwa 10O0C
während mehrerer Stunden gehalten werden. Dann kann man die Säure und Überschüssiges Alkanol im Vakuum entfernen und den
zurückbleibenden Ester (I) isolieren und nach herkömmlichen Verfahren, wie Neutralisation, Extraktion mit organischen
Lösungsmitteln und Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln reinigen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zugänglich aus dem entsprechenden Chinoline3-carbonsäurehalogenid durch Umsetzen eines Säurehaiogenids, wie des Säurechlorids mit einem
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BAD ORi
niedermolekularen Alkenol, ζ.B0 Methanol oder Äthanol bei
etwa 40 bis 1600Co Bas niedermol.-Alkyl-chinolincarboxylat
wird Isoliert und nach Standard-Verfahren gereinigt.
Die oben genannten 4-Hydroxy~6-Rg-7-R.»-ohinolin«'3-carbonaäurea,
worin Rg und R7 der oben angegebenen Definition entsprechen, erhält man durch Erhitzen ihres niedermol.-Alkylesters
mit einer Base, wie einem wässrigen Alkalihydrozyd. Die entsprechenden Säurehalogenide, wie 4~Hydroxy-=6~Rg~7-R7-ehinolin-3-carbonylehlorid
oder -bromld werden durch umsetzen der freien Säure mit Thionylchlorid oder Thionylbromid
bei einer erhöhten Temperatur von etwa 60 bis 9O0C synthetisiert
O
Die Verbindungen der obigen Formel (I) sind hoch aktiv zur Behandlung oder Vorbeugung der Coccidiose und werden zu die»
pem Zweck dem Geflügel als Bestandteil des· Futters oder Trinkwassers
verabreicht. Wenn auch nicht jegliches Chinolin-carboxylat
im Rahmen der Erfindung den gleichen Grad anti coccidieller Wirksamkeit aufweist· sind alle hoch wirksam. Wie zu
erwarten, schwankt die für eine ausreichende Kontrolle der Krankheit erforderliche Menge der Verbindung mit der Art und
Schwere der Infektion, der Dauer der Behandlung und der speziellen
verwendeter? Substanz»
■« Q- 809886/1046
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AO
Demnach 1st es eine weitere AueführungBform der Erfindung,
neue Hassen zu schaffen, bei denen die durch die Formel (X) definierten Verbindungen als aktive anticoccidielle Bestandteile anwesend sind. Derartige Massen enthalten diese nie»
dermol. -"Alkyl-4-hydroxy-6,7 -dlsubst. -chinolin~3-carboxylate
innig dispergiert oder vermischt mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel. Mit einem inerten Träger ist ein
solcher zu verstehen, der im wesentlichen mit dem aktiven, anticoccidiellen Beetandteil nicht reaktionsfähig ist und
den Tieren mit Sicherheit verabreicht werden kann. Im Falle fester Massen ist der Träger oder das Verdünnungsmittel vorzugsweise eines, das oral einzunehmen ist und das ein Bestandteil des Tierfutters ist oder sein kann» Bevorzugte
Trinkwasser-Zubereitungen sind wasserlösliche Pulver, wässrige Suspensionen oder Lösungen.
Massen, welche eine der bevorzugten Aueführungsformen dieses Gesichtspunktes der Erfindung darstellen, sind Futterzuaätze,
bei welchen der aktive anticoccidielle Beetandteil in verhältnismassig grossen Mengen in einem Geflügelfutter-Zusatzmittel
vorhanden 1st. Verdünnungsmittel, welche man üblicherweise für diese Tierfutterzusätze verwendet, sind feste, oral ein»
nehmbare Geflügelfutterzusätze? wie getrocknete Treber, Mais«
mehl, Weizenkleie, Sojaschrot, Weizen-Standardmittelgut,
-10= 909886/1646
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Austernecoalen, Zitrusmehl, gemahlener Kalkstein und der«
gleichen» Sie bevorzugten Verdünnungsmittel Bind jene, welche
einen Nährwert für das Geflügel aufweisen und übliche Be=
standteile des fertigen Futters sind ο Diese Zusätze werden
dem Gefltigelfutter entweder direkt oder über eine zwischenliegende VerdtinnungB- oder Mischstufe einverleibt. Die Vormischungen oder Futterzusätze können etwa 2 bis 50 Gewichts»
Prozent aktiven Bestandteil enthalten,, wenn auch üblicherweise die Konzentration 10 bis 30 Gewichtsprozent beträgt»
Es ist verständlich» dass die neuen, erfindungsgemäßθen
Chinolin-3-carboxylate mit anderen Coceidiostatika, wie
Amprolium, Nicarbazin, 2->Methyl~3,5=dinitrobe&samid, SuIfaquinoxalln und dergleichen vermischt werden können* und derartige Massen liegen im Rahmen der Erfindung.
Beispiele für typische Futterzusätze, welche ein Chinolin-3-carboxylat der obigen Formel (I) enthalten, sind:
3-carbozylat 20
Maismehl 80
methyl=pyridinium«=chlorid-Hydrochlorid 15
Athyl~4-=hydroxy=6°diäthyiamino-7- (et,,««A=tri-
f Iu or-p-chloräthoxy )~chinolin-3=>earb oxylat 15
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Die erfindungsgemässen Coccidloetatika werden dem Geflügel
als Teil dee fertigen Futtere verabreicht« welches ein Mengfutter sein kann, dae gemahlenes Korn, tierische und pflanzliche Proteine, Mineral- und Vitaminkonsentrate enthält oder
ein Röstfutter« welches einen hohen Anteil an gemahlenem
gelben Mais zusammen mit anderen Nährmitteln, wie Fischmehl»
Sojamehl, Fleiechprodukten0 Mineralen und Vitaminen enthält»
Dosierusgsspiegel der Droge in Futter von etwa 0,0005 bis
etwa 0,05 Gewichtsprozent sind zur Kontrolle der Coccidioee
wirksam, wobei Konzentrationen von etwa 0,0025 bis 0,0125 Gewichtsprozent des Futters bei den aktivsten Verbindungen
bevorzugt sind. Die höheren Dosierungen werden bei der therapeutischen Anwendung der Verbindungen während verhältnismassig
kurzer Zeitspannen angewandt, während die niedrigeren Dosierungen bevorzugt sind, wenn die Verbindungen prophylaktisch
verwendet werden. Es ist wünschenswert, die niedrigste Dosierung der Droge anzuwenden, welche eine ausreichende
Kontrolle der Krankheit gewährleistet. Wenn die aktiven Bestandteile über das Trinkwasser verabreicht werden, sind etwas
geringere Dosierungen als jene im Futter zufriedenstellend, da die Vögel etwa zweimal soviel trinken als fressen. Die
Verwendung des aktiven Bestandteils im Trinkwasser wird für die Praxis nützlicher gestaltet durch Zusatz eines Suspendiermittels zum Wasser t wie Akaziengummi* Traganth» Carboxy--*
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polymethylene Algine, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose
und dargleichen, welches die gleichmäsaige Verteilung des
wasserunlöslichen Materials fördert.
Die 3-R.*~4-Rg-Anilin-Verbindungen der obigen Formel {II),
welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit einem Di«=
niedermol.-alkyl-niedermol.-alkoxymethylenmalonat kondensiert werden« stellt man durch katalytische Reduktion des
entsprechenden 3 Rrr"4~Rg-Nitrobenaolä in einem niederen
Alkanol unter Verwendung eines Falladium-auf-Aktivkuhle-Katalysators
her. Dieses Verfahren ist in der Literatur oe züglißh der Herstellung bestimmter Aniline der Formel '"X,
beschrieben und die nicht besonders erwähnten weräeu -v. ^s*
sprechender Weise hergestellt.
Die 3"R^-4"=Rg«Nitrobenzol-Reagen2ienf von denen einzelne
neue Verbindungen darstellen, werden auf verschiedenen Wegen
synthetisiert» wobei die Methode der Wahl von den speziellen Substituenten Rg und R^ in dem Molekül abhängt.
Wenn demnach Rg Di-niederjaol.-alkylasnino und insbesondere
Dimethylamine ist und R17 niedermol.-Alkoxy ist9 v?ird. das
3"R7-4^Rg~NitrQbenzQl=£wischenprodukt aus o=Nitrophenol auf
folgendem Wege erhalten! BÄD 0RiginAL
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(a) Alkylieren dee genannten Phenols mit einem niedermol,-Alkylhalogenid, um 2 Alkoxynitrobenzol zu bilden,
(b) katalytisches Reduzieren dieser Substanz zu 2-Alkoxy
anilin,
(c) Behandeln dieses Anilins mit einem Alkylisrungamittel,
wie Dimethylsulfat, um 2~Alkoxy-N,N-dimethylanilin
zu bilden und
(d) schliesalich Nitrosieren mit einem Gemisch aus aalpe
triger Säure und Mineralsäure unter den üblichen Be dingungen, um 3=-Alkoxy~4-dimethylamino~nitrobenzol
zu erhalten.
Wenn es gewünscht ist, ein 4-Hydroxy~6-dimethylamino-7'halo
genalkoxy-chinolin-earboxylat herzustellen, wird das Nitrobenzol-Zwischenprodukt auf folgendem Wege gewonnen:
(a) Umsetzen von 3^Hydroxy-4-amino-»nitrobenzol mit einem
Halogenalken in Gegenwart einer Base, wie Natriumalkoxyd und in einem passenden inerten Lösungsmittel»
wie Dimethylformamid. Diese Umsetzung wird bei etwa 80 bis 1000C während 4 bis 6 Stunden in einem verschlossenen Rohr vorgenommene und ergibt 3-Halogen=
alkoxy-4-amino=nitrobenzol. (Viele von diesen Halogenalkenen sind bekannt; andere können nach Standard-Ver
ΛΑ _ 909886/1646 bad original
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fahren hergestellt werden» wie sie in "Chemistry of Organic Fluorine Compounds'1 von Hudlickyt MacMillan
& Co., 1962, Seiten 128 - 133 beschrieben sind);
(b) eile letztere Substanz wird dann mit Natriumnitrit
in kalter Salzsäure behandelt, um ein Diazoniumsalz zu bilden« welches ohne Isolierung mit Kupfer(I)·=
chlorid umgesetzt wird, um 3jHalogenalkoxy-4-chlornitrobenzol
zu ergeben;
(c) dieses wird durch Umsetzen mit Dimethylamin in Methanol
in einem verschlossenen Gefäss bei etwa 15Q0C während 10 bis 12 Stunden zu 3-Halogenalkoxy-4«>dimethyl~ ,
amino-nitrobenzol umgewandelt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen 4-Hydroxy-6-diniedermol»-'alkylamino=-7-niedermol.»alkyl<=chinolin«=
3^ carboxylate, wie der G-Bimethylamino-Verbindung wird das Ausgangsmaterial? 3=niedermol«-A2kyl-=4"dimethylamino-aniline aus
einem o-Nitroalkylbenzol auf folgendem Wege gewonnen;
(a) Umsetzen dieser Substanz mit Wasserstoff und Formaldehyd bei überatmosphärischem Druck in einem niederen
Alkanol, um 2<~niederaoX.-Alkyl~N,N-dimethylanilin
zu ergeben?
BAD
~ 15 -.
■;; 909886/1646
Ab
(b) Kuppeln dieser Substanz mit dem Diazosalz von 2*5
Dichlorbenzol, um 2,5~Dichlor-3c~niedermol.~alkyl~45~
dlmethylamino-azohenzol zu gewinnen und
(c) Zersetzen dieses Materials mit Aluminium in öthanolischem
Chlorwasserstoff bei erhöhter Temperatur, wodurch das 3"niedermol.-Alkyl~4-dimethylaminoanilin
direkt gebildet wird.
Die Substanzen der Formel (X),in denen Rg und R~ beide Dimethylamine»
bedeuten« erhält man durch katalytisches Reduzieren des bekannten 3,4-Dimethylaminonitrobenzols zu dem
entsprechenden Anilin und anschliessendes Umsetzen mit dem
Malonsäureester, wie oben beschrieben.
Die 3 Halogenalkoxy=»4-=dialkylaminoaniline der Formel (1I)(J
in welchen der Dialkylamino-Rest etwas anderes als Dimethyl·=
amino bedeutet, werden auf einem τοη zwei Wegen gewonnen:
Der eine geht vom 3-=Halogenalkoxy-4<=>amino=nitrobenzol ausj
diese Substanz wird mit einem Di-niedermol.-alkylsulfat um«
gesetzt, um 3"Halogenalkory-4~di-niedermol.-alkylamino-nitro=·
benzol zu ergeben, welch letzteres katalytisch mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalyeator reduziert wird. Das zweite Verfahren umfasst:
BAD ORIGINAL
. . :-■ 16 - 909886/164 6
857
(a) Behandeln von o-Nitrophenol mit einem Halogenalken,
um 2~Halogenalkoxy=nitrobenzol zu erhalten,
(b) katalytisches Hydrieren zum entsprechenden Anilin,
(c) Umsetzen des Anilins mit einem Di-niedermol.-alkylsulfat, z.B. Diäthylsulfat, um 2-Halogenalkoxy-N,N-di=niedermol.-alkylanilin herzustellen,
(d) Kuppeln dieses Materials mit dem Diazosalz von 2,5-Dichloranllin, um 2,5~Dichlor'=3p~halogenalkoxy'»4idialkylamino-azobenzol zu gewinnen und
(e) schliesslich Zersetzen dieses Materials mit Aluminium*
pulver zum 3~Halogenalkoxy-4°dialkylaminoanilin.
Um die Aniline der Formel (IX) zu erhalten, in welchen sowohl Rg als auch R^ andere Di«niedermol.~alkylamino~Reste
als Dimethylamine bedeuten oder worin sie verschiedene Di»
alkylamino-Reste bedeuten, 1st die nachstehende Synthese bevorzugt:
(a) o-Fluoranilin wird bei etwa 160 bis 2000C mit einem
Tri=niedermole=alkylphosphat umgesetzt, um o-Fluor=
N,H=di-niedermolo=alkylanilin zu ergeben,
(b) dieses Material wird durch Umsetzen mit Salpetersäure=
Schwefelsäure während 2 Stunden bei Raumtemperatur nitriert, um 3-Dialkylamino=4~fluor-nitrobenzol zu
bilden»
z17 909886/164 6
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A?
'c) Dieee Substanz wird dann mit einem Di-niedermol.-alkylamin
in wässrigem Äthanol behandelt,, um ein 3»4 Bisdialkylamino-nitrobenzol
zu ergeben, worin die beiden Dialkylamino-Reete gleich oder verschieden sein können
α
(d) Dieses Nitrobenzol wird mit einem Palladium Katalysator
katalytisch hydriert» um 3»4~Di-niedermolT-a}kylaminoanllln
zu ergeben»
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter,
ohne sie zu beschränken.
Methyl-4-hydroxy--'6=dimethylamino-7^isopropoxy~chinolin~3
carboxylat
Su 19 g 2-Dimethylamino-isopropoxybenzol in 95 ml 33 %iger
Schwefelsäure fügt man bei 12 bis 150C 47 g Natriumnitrit
in 2600 ml Wasser hinzu, sacht nach 20 Stunden das Gemisch mit Natriumhydroxyd basisch und extrahiert mit einem gleichen Volumen Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 100Q ml
2,5 η Salzsäure extrahiert, die saure Extraktlösung mit
Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit dreimal 500 ml Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockne
BAD ORJQINAL
~18~ 909886/1646
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JR
eingedampft und ergeben 3 Isopropoxy^-dimethylamino^nitro»
benzol.
Wenn man das obige Verfahren mit 2~Dimethylamino=äthoxybenzol
und 2 Dimethylamino-isobutoxybenzol ausführt, erhält
man 3 Äthoxy · oder 3-IsObUtOXy-4-dimethylamino-nitrobenzol.
Die 2 Dimethylamino-alkoxybenzole werden durch N-Alkylierung
von 2 Alkoxyanilin mit Dialkylsulfat unter Verwendung von
Standard-Verfahren gewonnen«
Man hydriert 8 g 3"l8opropoxy-4~dimethylamino-nitrobenzol
in 100 ml Methanol unter Verwendung von 0f5 g 5 #igem Palla
dium-auf~Aktivkohle-Katalysatorr trennt den Katalysator
durch Filtrieren ab und isoliert das gewonnene 3-Isopropoxy-4
dimethylaminoanilin-Produkt durch Verdampfen des LÖsungs -
mittels v Auflösen des Rückstandes in Ätherj Waschen der
Ätherlösung mit Natriumbicarbonat und Wasser und schliess;
lieh Verdampfen des Äthers zur Trockne. 3-Äthoxy- und 3<=Isobutoxy-4-=dimethylaminoanilin
werden in entsprechender Weise aus 3-Äthoxy·- und 3=>Isobutoxy=4=dimethylamino=nitrobenzol
erhalten.
Zu 3 g 3-Isopropoxy-4^dimethylaminoanilin in 30 ml Äthanol
fügt man 4*5 g BimethylmethoxymethyXen-malonat hinzuB er«
ig . 909886/1646
BAD
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hitzt die Lösung 4 Stunden auf einem Dampfbad, um Methyl- <*■ carbomethoxy-θ
»(3«isopropoxy~4-dimethylaminoanilino)~
acrylat zu ergeben, verdampft daa Lösungsmittel und fügt das zurückbleibende Produkt dann direkt zu 180 ml Dodecylbenzol
bei 25O0C zu und hält die Mischung etwa 30 Minuten
bei dieser Temperatur. Der sich abscheidende Feststoff wird aus absolutem Äthanol kristallisiert» um Methyl~4-hydroxy-6-»dimethylaminO"7~l8opropoxy-chinolin-3--earboxylate
Fp 262 bis 264°C* zu ergeben.
Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von Diäthyläthoxymethylen-=malonat
anstelle von Dimethylmethoxymethylenmalonat wiederholt, wird Äthyl-4«-hydroxy~6=dimethylamino-7-i8opropoxy°chinolin-3^earboxylat,
Fp 225-2300G, gebildete
Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von 3~l8obutoxy
4-dimethylaminoanilin anstelle von 3-Isopropoxy>4-dimethylaminoanilin
ausführt» wird Methyl 4=hydroxy-6 dimethylamino-7-isobutoxy~chinolin~3'=earboxylatff
Fp 278-2790C,erhalten.
Wenn Diäthyläthoxymethylen-malonat anstelle von Dimethylmethoxymethylen-malonat
in dem soeben beschriebenen Verfahren eingesetzt wird» wird Äthyl~4-hydroxy-6-dimethylamino«7-isobutoxy-jchinolin-3-oarboxylati
das einen Schmelzpunkt von 264-2650C besitzt, gewonnen. In entsprechender Weise werden
909886/Ut6
20 -
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die Methyl- und Äthylester von 4™Hydroxy-6=dimethylamino~
T-äthoxy-chinolin-J-carbonsäure aus 3~Äthoxy~4-dimethylaminoanilln erhalten«
Methyl~4-bydroxy--6-diäthylamino~';.~isopropoxy'=-ehinolin=3-carboxylat „ Methyl~4<~hydroxy~6"-'diäthylamino~7=isobutoxy-·
chinoiin-=3~carboxylat und Methyl-^bydroxy-e-dipropylamino
7--propoxy"Chinolin=-3~carboxylat werden gewonnen durch Umsetzen von Dimethylmethoxymethylen-malonat mit 3~Isopropoxy- 4~diäthylaminoanilin, 3 -Isobutoxy '4-diäthylaminoanilin
und 3~n-Propoxy~4-dipropylaminoanilin und Erhitzen der erhaltenen Säure gemäss dem oben angegebenen Verfahren.
Methyl=4-hydroxy«6~dimethylamino-7=>( cai, Ot9 ß °trif luor
chloräthoxy)-chinolin-3-carboxylat r
A, Man kühlt eine Mischung von 77 g 2-Amino=5=nitrophenol
und 6,8 g Natriummethoxyd in 250 ml Dimethylformamid, setzt
75 g ChlortrifluoraVthylen zu, erhitzt diese Mischung dann
5 Stunden in einer Bombe bei 80 bis 1000C, giesst das Reaktionsgemisch darauf in 3 Liter Eiswasser, wobei sich ein
gelber Peststoff abscheidet, trennt den Peststoff durch PiI=
trj-eren ab und wäscht mit Wasser. Umkristallisieren aus wäss
rigem Methanol ergibt 3=Cot» <λιy^-Trifluor-tf-chloräthoxy)-
. 21 _ 909886/164 6
10 857
es
4^amino-nitrobenzol0 Pp0 110-1120C,
Bo Eine Suspension von 67»5 g des Amin-Produktes aus dem
obigen Teil A. in 85 ml konzentrierter Salzsäure und 85 ml
Wasser wird auf 0-50C gekühlt» während eine Lösung von 17 g
Natriumnitrit in 35 ml Wasser tropfenweise zugefügt wird. Man setzt das Rühren 30 Minuten fort, filtriert dann die
kalte Lösung, setzt das Filtrat sehr schnell einer kräftig
gerührten Lösung von 25 g Kupfer(I)=Chlorid in 100 ml kon
zentrierter Salzsäure» welche in einem Eisbad gekühlt 1st, zu.
rührt die erhaltene Mischung 15 Stunden in der Kälte und lässt sie sich dann auf Raumtemperatur erwärmen; sie wird
der Wasserdampfdestillation unterworfen und 5 1 Destillat werden gesammelt* Das sich aus dem Destillat abscheidende
Öl wird gesammelt, im Vakuum getrocknet und destilliert« Die bei 110 bis 114°C/2 mm destillierende Praktion wird gesammelt und ergibt im wesentlichen reines 3-(oc»et,y»~Trif luor-ytf"Chloräthoxy)-4=chlornitrobenzol„
C. Man mischt eine Lösung von 6,8 g der Chlor-Verbindung
aus dem obigen Teil B. in 50 ml Methanol mit 20 g 25#igem
Diethylamin in einem verschlossenen Sefäss 11 Stunden bei
1500C, kühlt das Gemisch nach Ablauf dieser Zeit und fügt
ein gleiches Volumen Wasser zu» Es scheiden sich gelbe Kri-
BAD OFi'C^AL
_22~ 909886/1646
stalle von 3~(ot, a
amino-nitrobenzol ab„ welche gesammelt und getrocknet werden, Ppο 57-580C.
D.. Man hydriert 4 g 3~(ot, oc,/^-Trifluor-4-chlorathoxy)~4-dimethylaraino
nitrobenzol bei Raumtemperatur in 50 ml Methanol mit 0.25 g 5$igem Palladium-auf«Aktivkohle-Katalysator,
filtriert * sobald die Wasβerstoffaufnähme vollständig ist »
das Gemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein» um
3 (ot» oc? /S -Trifluor-/?-chloräthoxy)-4· dimethylaminoanilin
zu ergeben. 3 g dieser Substanz werden ohne weitere Reinigung au 4 g Dimethylmethoxymethylen-malonat in 30 ml Äthanol zu~
gefügt und die erhaltene Lösung wird 3-1/2 Stunden bei 85
bis 950C erhitzt, um eine Lösung von Methyl-Qt-carbomethoxy»
Is "Z^-( * » OLt ft -trifluory3 "Chloräthoxy)»4=-dimethylaminoanilino7-acrylat
zu ergeben. Man entfernt dann das Lösungsmittel durch Verdampfen» fügt den Ester zu 180 ml Dodecylbenzol
bei 25O0C hinzu, erhitzt die Masse T/2 Stunde bei
25O0C* kühlt die Mischung dann ab, filtriert den Peststoff
ab und kristallisiert ihn aus trockenem Äthanol um, um Methyl-4~hyyroxy-6-dimethylamino=7-=( oc? ος¥ ß =trifluor~/$-
chloräthoxy)-chinolin-3-=carboxylat, Pp. 265-2660C zu ergeben,
Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von Trifluor-
- 23 - 909886/1646
BAD ORIGINAL
10 857
bromäthylen und Tetrafluoräthylen bei der ersten Stufe anstelle von Chlortrifluoräthylen wiederholt, erhält man
Methyl 4 hydroxy~6-dimethylamino 7- {oLt cti/5-trifluor-/^-
bromäthoxy)» chinolin-3^carboxylat beziehungsweise A hydroxy-6»dimethylamino-7-(Qt
ι ^tß t/^-tetrafluoräthoxy)· chinolin-3
-carboxylate
B e i s ρ IeI 3
Methyl-4 hydroxy β dimethylamino-7 η propyl-chinolin-3
carboxy la t __^_
A, Man hydriert eine Lösung von 54 g 2 Nitropropylbenzol
in 500 ml Methanol und 80 ml 37#igem Formaldehyd bei Raumtemperatur
und 2,8 kg/cm Druck unter Verwendung von 2g 5#igem Palladium-auf Aktivkohle als Katalysator» bis die
Vfaaserstoffaufnahme aufhört 9 entfernt den Katalysator durch
Filtrieren* dampft das Filtrat. zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Vakuum9 um das bekannte 2-n-Propyl-=
NtN°dimethylanilin zu ergebeno
14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser werden einer kalten Mischung aus 32,5 g 2i5»Dichloranilin in 120 ml Äthanol, 84 ml
konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser zugefügt* Dieser kalten Diazoniumlösung setzt man eine Lösung von 33 g 2-n-Propyl-NsN°dimethylanilin
zu» macht dann das Gemisch durch
BAD ORiGiNAL
^24= 909886/1646
10 857
Zugabe von festem Kaliumacetat neutral gegen Kcmgorot (jedoch
sauer gegen Lackmus), rührt 15 Stunden* extrahiert dann mit dreimal 100 ml Hexan und verdampft die vereinigten
Hexanextrakte zur Trockne, um rohes 2t5"Dicblor-3'-n«>proFyl
4°-dimethylaminoazobenzöl zu erhalten; dieses wird gereinigt
mittels Durchleiten durch eine Säule von 400 g basegewaschenem Aluminiumoxyd und Entfernen des Produktes mit Hexan und
25 # Methylenchlorid in Hexan.
B. Man rührt eine Mischung von 52 g der obigen Azoverbin
dung in 138 ml konzentrierter Salzsäure« 130 ml Wasser und
120 ml Äthanol während man vorsichtig Aluminiumpulver zusetzt, und lässt die "!temperatur auf 60 bis 650C steigen. Sobald
etwa 12 g Aluminium zugefügt sind» ändert aich die Farbe der Lösung von rot zn klar» Dann wird das Gemisch wasserdarapfdestilliert«
um das Dichloranilin zu entfernen; sobald dies vollständig ist, macht man den Rückstand mit Natriumhydroxyd
basisch und unterwirft neuerlich der Wasserdampfdestillation. Das Destillat wird mit dreimal 200 ml Äther
extrahiert» Me Ätherextrakte werden vereinigt mid «ur Trockne verdampft und ergeben 2~n~Propyl°4=amino-N,Ii-din!«2ihyl-=
anilin..
Man behands^t 6 g 2-n-Propyl~4»amino-N,N™dimethylanilin mit
- 25 - 9 0 9 8 8 6/1646 BAD
10 857
Dimethylmethoxymethylen-malonat und unterwirft die erhaltene
Säure dem Ringschluss in Dodecylbenzol, wobei man dem in
den Beispielen 1 und 2 angewandten Verfahren folgt, um Methyl-4--hydroxy-6 dimethylamine-^ n~propyl-chinolin-3>
carboxylat, Fp. 270-2750C, zu gewinnenο
Die entsprechenden Chinölin-carboxylate, welche in der 7~
Stellung einen Äthyl- oder Isobutylreat anstelle von η Propyl enthalten, erhält man durch Ausführen des ob'gen Yer
fahrana unter Verwendung von 2-Nitroäthylbenzol oder 2 Nitro
iaobutylbenzol als Ausgangsaaterial»
Die Methyl- und Äthyleater von 4-Hydroxy~6 diäthylamino-7-npropyl-chinolin-3-carbonsäure
werden durch Umsetzen von 2-n-Propyl-4~araino-N,N~diäthylani!in mit Dimethyl- oder Biäthylme^hoxymethylen-malonat
gemäas dem oben beschriebenes. Verfahren erhaltenο
B e 1 s ρ i e 1_____4
^amino-ohinolir. - *5 -.oar
3i4=Bisdimethylaminoanilin wird in bekannter Wsias erhalten
durch Hydrieren von 12 g 3»4-Biadimetbylaminonitrobeii3oI
in 100 ml Methanol unter Verwendung von Ot5 g Palladium-auf~
BAD OnIClHAL ^26 909886/1646
10 857
Aktivkohle als Katalysator„
Man behandelt 8 g 3,4 Bisdimethylaminoanilin in 80 ml Methanol mit 8p5 g Dimethylmethoxymethylen-malonatj erhitzt die
Mischung 3 Stunden auf dem Dampfbad und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum,, wobei Metfcyl-o· carbomethoxy- β ~(?>4
dimethy.laminoT anilinacrylat zurückbleibt. Dieses Produkt
wird zu 80 ml Dodecylbenzol bei 25O0C zugefügt und das Ge
misch etwa "\/2 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man
lässt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, wobei das Produkte Methyl-4"-hydroxy-697~bisdimethylamino-chinolin-3-cayboxylat
beim Stehen auekristallisiert¥ Pp0 273°C.
Wenn man das obige Verfahren ausführt und Diäthyläthoxy methylen-malonat anstelle von Dimethylmethoxymetbylen malonat
einsetzte wird Äthyl=4-hydroxy-6,7-bisdimethylamino
chinolln=3-carboxylatf Fp. 275=276°Ct erhalten.
Wenn 3~MäthylaRino=4-dimethylaminoanilin und 3.4-Bis
isopropylamino) anilin anstelle Ton 3t4-Bis™(dimethylamino}
anilin eingesetsst wird, erhält man Methyl=4=hydroxy=6'=di'=
methylamino-=?-diät-hylamino-chinolin-3-sarboxylat beziehungs
weise Methyl«4-hydrQxy=6f7=>bis-(diisopropylamino)-ehinolin=-
3-carboxylat.
27 - 9 0 9886/16A6
Beispiel 5
Methyl-4 hydroxy~6-diäthylamino- 7~( ot» ol, β »trif luor-ytf chlorSthoxy)-chlpolln;3'^carbqxylat
/ /
Man vermischt 28 g o-Nltrophenol in 75 ml Dimethylformamid
mit 1,1 g Natriummethoxyd, kühlt das Gemisch, setzt 30 g Chlortrlfluoräthylen zu und erhitzt die sich ergebende Mischung 5 Stunden bei 1000C in einem verschlossenen Gefäss,
glesst dann in ein gleiches Volumen Wasser und extrahiert
das Wasser mit drei 300-ml-Anteilen Äther. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit Wasser, wässrigem Natriumhydroxyd und neuerlich mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft« um einen Rückstand zu ergeben, welcher aus ο <( e^, oi.*~
^"Trifluor-/3»chloräthoxy)-nitrobenzol besteht* Dieses Material wird in 800 ml Methanol unter Verwendung von 1,0 g
5 tigern Palladium~auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert/
Sobald die Wasaerstoffaufnähme aufhörte entfernt man den
Katalysator durch Filtrieren, fügt dem Piltrat 290 ml Triäthylphosphat zu, erhitzt die Mischung unter Rühren auf
235 bis 240 0C9 wobei das Methanol abdestilliert, und hält
dann 3 Stunden bei etwa 220 0C. Dann kühlt man auf etwa
50 0C ab, setzt eine Lösung von 220 g Natriumhydroxyd in
1 1 Wasser zu, hält das erhaltene Gemisch etwa 2 Stunden bei RUokflusebedlngungen, verdünnt dann mit etwa
1500 ml Wasser, extrahiert die gesamte Lösung mit fünf 200-ml-Anteilen Äther, vereinigt die Ätherextrakte 9. wäscht mit
oa 9 0 9 8 8 6 / 1 6 U 6 bad original
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann zur Trockne
ein« Der Rückstand wird im Vakuum destilliert; 2-{a»a9ß~
Trifluor-ye»chloräthory)-N,N=diathylanilin destilliert bei
80-900C/1 mm.
Man diazotiert eine Mischung von 16f2 g 2,5~Dichloranilin
in 40 ml konzentrierter Salzsäure und 120 ml Wasser bei O bis 5°C mit 7 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser, fügt der
erhaltenen Diazole*sung eine Lösung von 28 g 2=( eC, «t ,/3-Tri~
fluor~/3 -chloräthoxy)-NfN-=diäthylanilin in 10 ml konzentrier»
ter Salzsäure und 50 ml Wasser zu, neutralisiert dann das
Gemisch mit festem Kaliumacetat, bis es gegen Kongorotpapier
nicht mehr sauer ist, lässt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und extrahiert dann mit dreimal 50 ml
Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt un<? im Vakuum aur
Trockne verdampft ς. um einen Rückstand zu ergeben, wsj'her
aus 2 t 5-Dichlor-3 :-i*L**Crß-trifluor-/S ,-chloräthoxy} 4 ■-diäthylamino-azobenzol
besteht.
Man bringt 30 g dieser Diazo-Verbindung in einen Kolben mit
90 ml konzentrierter Salzsäure9 90 ml Wasser und 75 ml Äthanol, und erwärmt die Mischung auf 60-650C während sehr vor=
sichtig Aluminiumpulver zugefügt wird. Sobald die Diazoverbindung
reduziert ist, wird die Lösung klar mit einem
29= 909886/1646 BAD
10 857
schwach grauen Stich. Dieses saure Gemisch wird dann der Wasserdampfdestillation unterworfen* um Alkohol und 2,5-Dichloranilin zu entfernen. Bas zurückbleibende, nicht destillierte Gemisch wird dann mit 50 tigern Natriumhydroxyd
basisch gemacht und neuerlich wasserdampf destilliert.. Dieses
Destillat extrahiert man mit einem gleichen Volumen Äther und engt den Ätherextrakt zur Trockne ein, um einen Rückstand von 3 ( 0^, Oi-,β Trifluor-4 chloräthoxy'^ 4- iiäthy
aminoaniliu %\x erhalten*
Dieses 3f4~disubst.-Anilin wird ohne weitere Reinigung zu
4.0 g Dimethylmethoxymethylen-malonat zugefügt und das Gemisch
2-1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt,- dann wird es zu 250 ml Dodecylbenzol bei 2500C zugefügt. Naoh 20 Minuten
Erhitzen wird die Mischung abgekühlt. Methyl- 4 diäthylamino-7- (oC. ot*/S-trifluor /^--shlorätboxy , chinolin-3-carboxylat
fällt aus und wird durch Filtrieren abgetrennt; es wird mit einer geringen Menge Aceton angerieben, um ein
im wesentlichen reines Material, Pp. 232 234°C zu ergeben»
Wenn man dieses Verfahren unter Verwendung von 25 g 2~'et»@t»-
ß -Trif likör-ß -chloräthoxy) -N^N-dipropylan-'? in als Ausgangsmaterial
wiederholt, erhält man Methyl-4-hydi-oxy-6»diprcpylami
no-7-{ Qi. t <xf /S-trifluor-/5 -chloräthoxy }-chinolin -3-- 'Jarb
Oxylate BAD GniGiMAL
9 09886/164 6
- 30 -
Die entsprechenden Äthyl-= und Propyl-ehinolin^carboxylate
werden durch Einsäte von Diäthyl- und Dipropylmethoxymethy«
len-malonat anstelle von Dimethylmethoxymethylen-malonat
hergestellt.
Kethyl-4-bydroxy 6-diäthylamino-7<
(al, <*,£ «trifluor=y£ -.c_hlorätho»y)-chinolin-^-carboxylat / ...„,, / ,.
Zu 7,5 g 2-Amino°5=nitrophenol in 75 ml Dimethylformamid
in einem Bombenrohr setzt man 0,5 g Natriummethoxyd zu,
kühlt die Lösung ab und setzt 7.5 g Trifluorchlorethylen
zu. Das Rohr wird,verschlossen und 5 Stunden bei TOO0C erhitzt. Dann kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab»
setzt 450 ml Wasser zu, extrahiert das wässrige Gemisch mit
dreimal 150 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakte· wäscht mit wässriger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft schliesslich zur Trockne ein,
um einen Rückstand von 3-(oc» «6f /£-Trifluor-/3 =chloräthoxy)~
4~aminonitrobenzo2, zu gewinnen.
20 g dieser Verbindung erhitzt man mit 150 ml Diäthylsulfat
bei 1200C 7 Stunden, fügt dann dieses Gemisch unter Rühren
zu einer Mischung von 250 ml Wasser und 150 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd zu, wobei die Temperatur auf 85=900C
31 ~ - 9 Q 9 8 8 6 / 1 6 A 6 bä° original
steigt, lässt 12 bis 15 Stunden stehen, extrahiert dann mit dreimal 100 ml Äther, engt die Ätherextrakte ssur Trockne
ein und leitet den Rückstand durch eine Chromatograpbiersäule
aus Aluminiumoxyd mit einem 5O:5O~Gemiseh von Äther
und Hexan. Sie ersten beiden Fraktionen aus der Säule ent··
halten vorwiegend 3 («* * att/^-Trifluor-y£~chloräthoxy)~4
diäthylamino-nitrobenzol. Diese Fraktionen werden ssur Trockne eiugedampft und 7 g <Jes Rückstandes in 100 ml Methanol unter Ver
wendun^ von 0Ί3 g Palladriuro-auf--Aktivkohle als Katalysator
hydriert.
Sobald die Wasserst off auf nähme aufhört,, wird das Gemisch
filtriert und das Filtrai; zur Trockne verdampfte um 3-(Ot,^
β ^Trifluor-y2 chloräthoxy) -4-diäthylaminoanilin zu ergeben,
Dieses Produkt wird mit Dimethylmethoxymethylen-malonat in
der in Beispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt» um hydroxy-6-diäthylamino--·7°(ος» oLi^-trifluor=yy
chinolin~3=carboxylat, Fpn 232-234°C c zu liefern<
Wenn man Dimethylsulfat oder Dipropylsulfat anstelle von Diäthyleulfat
einsetzt und dem obigen Verfahren folgt, werden die entsprechenden 6-Dimethylamino= oder 6-=Dipropylaminochinolin-carboxylate
erhalten«
BAD ORiQIMAL
- « 32 -
909886/1646
10 857$
Bets pi el 7
Man rührt eine Mischung von 100 g 2-Fluoranilin und 150 g
Triätbylphosphat und erhitzt auf etwa 1600C, wobei eine
geringfügig exotherme Reaktion eintritt; sobald diese nach löset, wird neuerlich erhitzt und bei etwa 180°C tritt eine
weitere exotherme Reaktion ein. Dann wird die Mischung 4 Stunden bei 2030C (Innent emp era tür) erhitzt» Man kühlt das Qe-=
misch auf Raumtemperatur, fügt eine Lösung von 100 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser anteilsweise unter Rühren zu
und rührt das Gemisch 12 Stunden.
Dann werden weitere 500 ml Wasser zugefügt und das erhalte·*
ne Öl mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man einmal mit Wasser, trocknet, verdampft dann zur Trockne, und destilliert den Rückstand bei
Atmosphörendruck, wobei N,N-Diäthyl~2-fluoranilin als farbloses
öl bei 1980C übergeht. Wenn man diesen Versuch unter
Verwendung von Trimethylphosphat oder Trlbutylphosphat wiederholt, wird N,N-Dimethyl-=2-fluoranilin beziehungsweise
If,N=»Dibiutyl-2-fluoranilin erhalten.
Einer auf etwa 18°C gekühlten Lösung von 60 g N,N^Diäthyl»2=
33-- 909886/1646 BAD ORIGINAL
fluoranilin in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure fügt man während einer Stunde eine Lösung von 24*6 g (16,2 ml) rau
chender Salpetersäure in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure zu, wobei man die Temperatur unterhalb 19°C hält,
läaet darauf die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und
giesst danach auf Eis. Die Lösung wird unter gutem Kühlen
mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Es fällt ein öl aus, welches mit dreimal 200 ml Äther extrahiert wird und die
vereinigten Ä*.her extrakte wäscht man mit dreimal *50 ml
Wasser» trocknet die Ätherlösung, dampft sie dann zur Trockne ein und destilliert den Rückstand bei etwa 0,5 mm Hg,
Ein kleiner Vorlauf von 1,5 ge welcher bei 65 biB 80°C sie
det, wird verworfen. Die zweite und Hauptfraktion geht bei
980C als orangefarbenes Öl über. Es ist im wesentlichen reines
NtN=Diäthy1-2«fluor 5-nitroanilina
NtN-Dimethyl-2-fluor-5=nitroanilin und N,N-Dibutyl-2 fJuor
5-nitroanilin werden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden N,N-Dialkyl-2-fluoranilin erhalten-.
Man erhitzt eine Mischung von 21,2 g NPN-Diäthyl 2-fluor»5-nitroanilin,
60 g Diäthylamin und 50 ml 50 ^igem Äthanol
*\' Stunden In einer Bombe bei *55°C, entfernt den Haupttei 1
BAD ORiGfNAU ,, . 909886/1646
10 857
des Lösungsmittels und überschüssiges Diäthylamln im Vakuum,
nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser-Äther (ItI) auf, trennt
die Ätherechicht ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet und verdampft dann zu einem roten Ul. !Dieses Ul wird bei etwa
0,5 mm Hg destilliert. 4-Nitro-N,HfN°,N'-tetraäthyl-o-pheny
lendiamiη geht als rotes Ol bei 140~142°C/0P5 mm Über.
Wenn man NfN-Dimethyl-2-fluor-5 -nitroanilin oder ΪΓ,Η-Dibutyl«
2-fluor-5-nitroanilin nach deB obigen Verfahren mit Diäthylamin behandelt, wird H,H-Dimethyl-2»diäthylamino~5-nitroanilin beziehungsweise N,lT-Dibutyl-2~diäthylamino-5-nitroanilin erhalten.
D. Methyl-6,7-bis-diäthylamino~4-hydroxy-chinolin-3 ~
carboxylat
Man hydriert eine Lösung von 21,7 g 4-Nitro=N,N,N',N'-tetraäthyl-o-phenylendiamin in 200 ml Methanol unter Verwendung
von 1 Teelöffel Raney-Nickel als Katalysator. Der berechnete
Druckabfall des Wasserstoffs beträgt 5,04 und der beobachtete 4»27 kg/cm nach 2 Stunden bei Raumtemperatur. Am Ende
dieser Zeitspanne wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 17 g Dimethylmethoxymethylen-malonat behandelt.
Die erhaltene Lösung erhitzt man 1 Stunde auf einem Dampfbad, verdampft dann im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand
9 0 9 8 8 6/1 6
10 857
in 125 ml Toluol auf, verdampft diese Lösung im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand neuerlich in 125 ml Toluol auf,
erhitzt 30 Minuten auf einem Dampfbad und verdampft dann im Vakuum zur Trockne. Dieser erhaltene Ester (ein öl) wird
zu 400 ml Dodecylbenzol bei 25O0C zugefügt, das Gemisch ge«
rührt und 30 Minuten bei 245-2500C erhitzt und dann auf
Raumtemperatur abkühlen gelassen; es scheidet sich ein dunkles Harz ab, Man dekantiert die Mutterlauge, reibt das Harz
mit Äther an, dekantiert den Äther und extrahiert das Harz mit warmem Aceton, wodurch ein Kristallisieren des Harzes
bewirkt wird. Die Kristalle (Fp 2470C Zere.) werden gesammelt, mit heissem Äthanol gewaschen und dann aus Dimethyl=
formamid umkristallisiert, um im wesentlichen reines Methyl-6,7-bis"diäthylamino~4-hydroxy-chinolin-3--carboxylat (?p.
2510C Zers«) zu ergeben.
Wenn man die obige Reaktion unter Verwendung von N,N~Dimethyl~
2-diäthylamino-5-nitroanilin oder N,N~Dibutyl~2-diäthylamino~
5-nitroanilin wiederholt, erhält man Methyl-4- hydroxy-6-diäthylamino-7-dimethylamino~chinolin=3-carboxylat beziehungsweise Methyl-4-hydroxy~6-diäthylamino-7-dibutylamino»ehinolin°3=carboxy lat.
36 -
909 8 8 6/1646
Die Äthylester dieser 4--Hydroxy-»6,7«dialkylamino~chinolin-·
3~carboxylate werden in gleicher Weise unter Verwendung von
Diäthylmethoxymethylen-malonat in obigem Verfahren anstelle
des Dimethyl-malonate hergestellt0
37 * 9 0 9 8 8 6/1646
Claims (1)
- Merolc A Co., Inc. 10 857 (N 72 172)Patentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen FormelOHworin R, niedrig-Alkyl, Rg Di-niedi»ig°alkylamino undDi-niedrig-alkyl amino, niedrig-Alkyl, -Alkoxy oder -Jfalogen-alkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl oder Äthyl, und Rg und JU Di-niedrig-aikylamino bedeuten.J. Methyl^-hydroxy-ö^-bisdiäthylamino-chinolin-J-carboxylat.4, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass rt^ Methyl oder Äthyl und JL· Halogenalkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.5. Methyl-^-hydroxy-o-diäthyiamino^ - (eC,οζ β-1ri fluor-A rtix orät-hoay} "GhinoJ.ln-^-oarboxyi.a'ce.BAD Qrili909886/164 66. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekerunzeiohnet, dass R, Methyl oder Äthyl und R7 Zsopropoxy oder laobutoxy bedeuten.7. Verfahren zur Horstel.lung von VerbisidUKgen nawh Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelOOÖR,C-CCOR, η .5'in SU, Rg und IU die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, erhitzt, oder dass man die entsprechende ChinoXincarbosisäure oder deren S'äurechlorid in an sich bekannter Weise in den ρisdrig-AJ^kyXeater überführt»8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man «ine Verbindung unssefczt, in weicher R5 K«t.hyl und Rg und R7 ßi'ithylamino bedeuten.9. Verfahren nash Ansprueh 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetst, in welcher R, Methyl, Rg Diäthylamino und R7 ^,ecATrifluor-A-ehioräkhoxy bedeuten.10. Verfahren naeh Anspruch 7» dadursh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt, in welcher R7 Isopropoxy oder Xsobufcoxy bedeutet.BAD" 909886/16461i. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt« in welcher Rg DlUthylamino und R, n-Propyl bedeuten.12. Arzneiraittelitfirkstoff, bestehend aus ©iner Verbindung goraUss AnoprUchen 1 bis 5»BAD ORIGINAL - 40 - 909886/ 1646
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US51575765A | 1965-12-22 | 1965-12-22 | |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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