DE1620038B1

DE1620038B1 - Reduktives Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin

Info

Publication number: DE1620038B1
Application number: DE1966M0071177
Authority: DE
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-10-06
Filing date: 1966-10-05
Publication date: 1972-06-08
Also published as: GB1116118A; FR1500408A; DE1620038C2; CH484132A; NL6613567A; US3410862A

Description

— 15

Beispiel

-ΓΛ- t-_c j ,,.„,. , , ,_r . , Reduktion von 2-Methyl-3-hydroxy-pyridin-4,5-dicar-

Die Erfindung betr^tem verbessertes Verfahren zur bonsäurediäthylester zu Pyridoxin
Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dihydroxy-

methyl-pyridin (Pyridoxin) durch Reduktion eines di- ao Man fügt eine Lösung von 7,35 g 2-Methyl-3-hyniedermolekularen Alkylesters der - 2-Methyl-3-hy- droxy-pyridin^S-dicarbonsäurediäthylester in 16 ml droxy-pyridin-4,5-dicarbonsäure mit einem Metallbor- Tetrahydrofuran langsam, während einer Zeitspanne hydrid in einem Äther bei erhöhter Temperatur, das von etwa 10 Minuten der, wie weiter unten beschrieben, dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reduktion hergestellten Calciumborhydrid-Lösung zu, rührt dann mit einem Erdalkaliborhydrid in Tetrahydrofuran bei 25 das Gemisch 10 Stunden bei 130⁰C in einem vereiner Temperatur von etwa 130⁰C vornimmt. schlossenen Autoklav, setzt dem hellgelben Reak-

Die Reduktion von Estern der Pyridin-4,5-dicarbon- tionsgemisch, in dem ein feines gelbes Pulver suspen-

säure zu den entsprechenden 4,5-Bis-(hydroxymethyl)- diert ist, langsam unter Eiskühlung 40 ml 2,5n SaIz-

pyridinen mittels verschiedener Verfahren ist bereits säure zu, erhitzt etwa 1 Stunde auf 60 bis 65 ⁰C,

beschrieben. Jedoch sind diese bekannten Verfahren 30 dampft die erhaltene hellgelbe Lösung zur Trockne

im allgemeinen nicht zur Anwendung im technischen ein, fügt 50 ml Methanol und anschließend 100 ml

Maßstab geeignet, da'sie den Einsatz teurer und/oder methanolischen Chlorwasserstoff zu und destilliert den

potentiell gefährlicher Lösungsmittel und Reaktions- gebildeten Borsäuremethylester bei Atmosphärendruck

teilnehmer einschließen. So leiden die bekannten Ver- ab. Die Destillation wird fortgesetzt, bis nach dem

fahren zur Reduktion von Estern der 2-Methyl-3-hy- 35 Verdampfen einer mit wenig Wasser verseiften Probe

droxy-pyridin-4,5-dicarbonsäure (Ichibasäure) zu des Destillats kein kristalliner Rückstand von Bor-

Pyridoxin unter diesen Nachteilen, und es besteht säure mehr zurückbleibt.

daher ein Bedarf nach einem geeigneteren Verfahren Die keinen Borsäuremethylester enthaltende metha-

zur Reduktion derartiger Ester im technischen Maß- nolische Lösung wird dann unter vermindertem Druck

stab. 40 eingeengt und ergibt ein farbloses, kristallines Produkt,

Es war daher Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes welches in Methanol auf geschlämmt und filtriert wird, Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin durch Reduk- wobei 7,86 g eines Feststoffs erhalten werden, welcher tion der Ester der Ichibasäure zu schaffen, welches Pyridoxin-Hydrochlorid enthält. Dies entspricht gewirtschaftlich und zur Anwendung.-im technischen maß der Reinheitsprüfung mittels Papierchromato-Maßstab geeignet ist. " 4S- graphie einer 71⁰ZoISe¹¹ Ausbeute an reinem Pyridoxin-

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt,' daß man , Hydrochlorid. Das Filtrat enthält weitere 10,5% Ester der Ichibasäure durch Umsetzung mit Erd- Pyridoxin-Hydrochlorid, wie sich aus dem Papieralkaliborhydriden in Tetrahydrofuran zu Pyridoxin chromatogramm ergibt, wodurch sich die Gesamtieduzieren kann. Führt man die Reduktion der Ichiba- ■ ausbeute auf 81,5 % der Theorie erhöht.
säure-Derivate erfindungsgemäß aus, so können Aus- 50 Bei einem anderen Versuch wird die wie unten beuten an Pyridoxin von über 80% der Theorie er- beschrieben hergestellte Calciumborhydrid-Lösung halten werden, wobei man nur 1 Moläquivalent Erd- durch Zentrifugieren vom Natriumchlorid befreit alkaliborhydrid je Mol des zu reduzierenden Ichiba- und dann wie oben beschrieben verwendet. Dieser säure-Esters einsetzt. So werden Ausbeuten von 80% spezielle Versuch führt zu einer 77%igen Ausbeute oder mehr Pyridoxin durch inniges Vermischen des 55 an Pyridoxin-Hydrochlorid, was mittels UV-spektro-Diäthylesters der Ichibasäure mit 1 Moläquivalent skopischer Analyse festgestellt wurde. Die Mutter-Calciumborhydrid in Tetrahydrofuran erhalten. Die lauge enthält hierbei weitere 7% Pyridoxin-Hydro-Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise nach Zusatz chlorid, wodurch sich die Gesamtausbeute auf etwa einer Tetrahydrofuran-Lösung des Ichibasäure-Esters 84% der Theorie erhöht..
zu einer Tetrahydrofuran-Lösung des Erdalkalibor- 60 „,:"',,,.,
hydrids durch anschließendes Erhitzen des Reaktions- Herstellung von^Calcmmborhydrid
gemisches in einem verschlossenen Gefäß auf eine ^m Tetrahydrofuran
Temperatur von etwa 130⁰C bis zur vollständigen Man rührt 2,33 g Natriumborhydrid (94,0% rein) Reduktion des Ichibasäure-Esters, die nach etwa und 3,68 g Calciumchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran 5 bis 15 Stunden erreicht ist. 65 während annähernd 14 Stunden in einem 300 ml

Nach Abschluß der Reaktion werden die ent- fassenden Autoklav mit Magnetrührer, welcher später

standenen Borate entfernt und das Pyridoxin nach bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie es oben

herkömmlichen Verfahren gewonnen. Die Entfernung beschrieben ist, verwendet wird. Die so erhaltene

farblose Calciumborhydrid-Lösung, die noch Natriumchlorid als feinen Niederschlag enthält, wird zur oben beschriebenen Reduktion verwendet, ohne das Natriumchlorid abzutrennen. Man kann jedoch auch die natriumchloridhaltige Tetrahydrofuranlösung des Calciumborhydrids durch Filtrieren oder Zentrifugieren vom Natriumchlorid befreien und das Filtrat zur erfindungsgemäßen Reduktion verwenden.

Gemäß dem vorstehenden Verfahren erhält man ebenfalls Pyridoxin-Hydrochlorid, wenn man Magnesium-, Strontium- oder Bariumborhydrid an Stelle von Calciumborhydrid einsetzt. Die Tetrahydrofuranlösungen dieser Erdalkaliborhydride werden gemäß dem vorstehend wiedergegebenen Verfahren erhalten, wenn man eine äquivalente Menge an Magnesium-, Strontium- oder Bariumchlorid an Stelle des Calciumchlorids verwendet.

Ebenso erhält man Pyridoxin-Hydrochlorid, wenn man eine äquivalente Menge 2-Methyl-3-hydroxypyridin-^-dicarbonsäuredimethyl- oder -di-n-propylester an Stelle des 2-Methyl-3-hydroxypyridin-4,5-dicarbonsäurediäthylesters einsetzt.

Claims

1 2

. . der Borate erfolgt z. B. durch Verestern mit einem

Patentanspruch: niedermolekularen Alkanol, wie Methanol oder

Äthanol, und anschließendes Abdestillieren des so

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-hy- gebildeten Borsäureesters. Das Pyridoxin kann dann

droxy-4,5-dihydroxymethyl-pyridm (Pyridoxin) 5 durch einfaches Einengen der sich ergebenden Lösung

durch Reduktion eines di-niedermolekularen Alkyl- unter vermindertem Druck gewonnen werden,

esters der l-Methyl-S-hydroxypyridin-^S-dicarbon- Wenn man auch jeden Ester der Ichibasäure nach

säure mit einem Metallborhydrid in einem Äther dem erfindungsgemäßen Verfahren reduzieren kann,

bei erhöhter Temperatur, d a d u r c h g e k e η n- so ist es jedoch bevorzugt, einen niedermolekularen

zeichnet, daß man die Reduktion mit einem io Alkylester, wie den Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl-

Erdalkaliborhydrid in Tetrahydrofuran bei einer ester, einzusetzen, da hierbei die besten Ausbeuten an

Temperatur von etwa 130⁰C vornimmt. Pyridoxin erhalten werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert das erfindungs-

- gemäße Verfahren.