DE1618070B2

DE1618070B2 - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10), 7-tetraenen und gewisse neuer Gona-1,3,5(10),7-tetraene

Info

Publication number: DE1618070B2
Application number: DE19671618070
Authority: DE
Inventors: George Carroll Philadelphia Buzby; Herchel Wayne Smith; Reinhardt Peter Conshohocken Stein
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-06-21
Filing date: 1967-06-20
Publication date: 1975-03-27
Also published as: DE1793677A1; DE1618070A1; ES341947A1; DE1618070C3; CH565200A5; JPS5228794B1; IL28190A; DE1793677B2; BE700232A; SE342034B; CH581148A5; DK128896B; NL6708563A; IT1061782B; FR6922M; DK126688B; DE1793677C3; NL159993C; DK125088B; SE362422B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Gona-l,3,5(10),7-tetraenen und gewisse neue Gona-l,3,5(10),7-tetraene.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Gona-l,3,5(10),7-tetraenen der allgemeinen Formel A _Rl

(A)

20

H.

(B)

(worin R, R¹, Y und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen) mit einem Säurehalogenid dehydratisiert und erhaltene Verbindungen, welche eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschte aufweisen, nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte Gruppe X oder Y enthaltenden Verbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit einem Alkansulfonylchlorid in Pyridin und einem Dialkylformamid durchgeführt wird.

3. Gona-l,3,5(10),7-tetraene der allgemeinen Formel _l

H /N __x

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die bei der elektrophilen aromatischen Substitution in ortho-para-Stellung dirigiert, X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe (einschließlich einer hemithioketalisierten und thioketalisierten Carbonylgruppe), eine Äthylidenmethylen-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-Gruppe, deren Acylrest, sofern er von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkansulfonyloxymethylen- oder eine Organohydroxy- oder Acyloxymethylen - Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in der sich die Hydroxy- oder Acyloxy-Gruppe in /S-Stellung zum Steroidgerüst befindet und die der Formel =CR²R³ (worin R² eine unsubstituierte entsprechende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe oder eine substituierte entsprechende Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl-Gruppe praktisch mit dem Charakter einer unsubstituierten entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe ist und R³ eine Hydroxy- oder wie vorstehend definierte Acyloxy-Gruppe darstellt) bedeutet, mit dem Kennzeichen, daß man ein 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel B

(B)

65

R⁴O

in welcher R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Cyclo-(worin R, R¹, Y und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen) mit einem Säurehalogenid dehydratisiert und erhaltene Verbindungen, welche eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschte aufweisen, nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte Gruppe X oder Y enthaltenden Verbindungen überführt.

Bevorzugterweise wird die Dehydratisierung mit einem Alkansulfonylchlorid in Pyridin und einem Dialkylformamid durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel B können durch

a) Oxydation eines 3-Y-13-Alkylgona-1,3,5(1O),8-tetraens zu einem 3^-8,9-EpOXy-13-alkylgona-1,3, 5(10)-trien,

b) öffnung des Epoxydrings unter Bildung eines 3-Y-8-Hydroxy-13-alkylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens,

c) selektive katalytische Hydrierung des 3-Y-8-Hydroxy-13-alkylgona-l,3,5(10),9(l l)-tetraens unter Bildung eines 3 - Y - 8 - Hydroxy - 13 - alkylgonal,3,5(10)-triens hergestellt werden. '⁵

Die Erfindung betrifft auch neue Gona-1,3,5(10),7-letraene der allgemeinen Formel

R¹

R⁴O

in welcher R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Cyclopentyl, R¹ Methyl oder Äthyl und X Carbonyl, Äthylendioxymethylen, Hydroxymethylen, Formyloxymethylen, Acetoxymethykn, α - Athinyl - β - hydroxymethylen, ri-Äthyl-^-hydroxymethylen, oder Methansulfonyloxymethylen ist, vorausgesetzt, daß R¹ Äthyl ist, falls X Carbonyl, Hydroxymethylen,Äthylendioxymethy len oder a-Äthinyl-ß-hydroxymethylen bedeutet.

Von den erfindungsgemäßen Gona-l,3,5(10),7-tetraenen der vorstehenden allgemeinen Formel sind diejenigen Verbindungen besonders wertvoll, in denen der Substituent R¹ eine Äthylgruppe ist.

Es ist offensichtlich, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren und bei der oben beschriebenen Herstellung der Ausgangsverbindungen ein notwendiger Substituent, der bei einer der Verfahrensstufen in Reaktion tritt, anschließend in einer geeigneten Folgereaktion gebildet wird und daß in jedem Stadium, wo es zweckmäßig oder wünschenswert ist, eine der üblichen Methoden der organischen Chemie angewandt werden kann, so z. B. die Oxydation einer Hydroxy- zu einer Oxogruppe, die Reduktion einer Oxo- zu einer Hydroxygruppe, beispielsweise mit einem Hydridüberführungsmittel, die Veresterung einer Hydroxygruppe, beispielsweise unter Verwendung einer Säure oder ihres funktioneilen Derivats, wie einem Anhydrid oder Halogenid, oder Hydrolyse von Estergruppen zu Hydroxygruppen, Ketalisierung oder Thioketalisierung von Oxogruppen und Deketalisierung und Dethioketalisierung zu Oxogruppen, Verätherung und Entätherung und Umsetzungen von Oxogruppen mit metallorganischen Reagenzien zur Einführung von organischen Substituenten. Außer derartigen Reaktionen wurde auch die Entätherung unter Verwendung eines Grignard-Reagens, z. B. von Alkylmagnesiumjodid, vorzugsweise bei hoher Temperatur im Bereich von 100 bis 200° C und vorzugsweise mit anschließendem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf eine niedrige Temperatur unter 0°C bevorzugt unter Verwendung eines Kühlbades unter -5O⁰C, als brauchbare Methode in vielen Stadien des vorliegenden Syntheseverfahrens gefunden. Die einzigen strukturellen Erfordernisse sind, daß das Steroidgerüst nur inerte funktionell Gruppen enthält, nämlich solche, die zu den Ausgangsfunktionen rücküberführt werden können oder solche, die mit dem Grignard-Reagens reagieren, was ebenfalls erwünscht ist. So sind die Hydroxylgruppe und deren Äquivalente (z. B. Estergruppen) zulässig, während Carbonyl- und ähnliche Gruppen, die durch Grignard-Reagenzien alkyliert werden, dies nicht sind, es sei denn, daß eine Alkylierung ebenfalls erwünscht wird.

Wenn der Rest R eine Alkylgruppe ist, sind Beispiele geeigneter Gruppen Methyl- und Äthylgruppen.

Beispiele für geeignete R'-Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, insbesondere n-Propyl, Isopropyl, Butyl, insbesondere η-Butyl, Isobutyl und Pentyl, insbesondere n- Pentyl.

Der Substituent Y ist vorzugsweise eine solche Gruppe, die bei den nachfolgenden Reaktionen nicht angegriffen bzw. welche die Reaktionen nicht ungünstig beeinflußt, die jedoch genügend aktivierend wirkt, um in der Stufe (b) der Herstellung der Ausgangsverbindungen die öffnung des 8,9-Epoxyringes zu begünstigen. Geeignete Gruppen sind Hydroxy- und Alkoxygruppen (dieser Ausdruck schließt Cycloalkyloxygruppen mit ein), beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy, Cyclopentyloxy- und Butoxygruppen. Acyloxygruppen können ebenfalls angewandt werden.

Wenn die Gruppe X eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, kann der Esterteil entweder von einer organischen oder anorganischen Säure abstammen. Die organische Säure ist vorzugsweise eine Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Decylsäure und Benzoesäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefel- und Phosphorsäuren. Alkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl. Geeignete Alkenylgruppen sind Allyl- und Vinylgruppen, während geeignete Alkinylgruppen Äthinyl- und Propionylgruppen sind.

Unter dem Ausdruck »substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die praktisch den Charakter einer unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat, ist eine Gruppe zu verstehen, die mit einem relativ inerten Atom oder Substituenten der Art substituiert ist, die in der medizinischen Chemie bekannt sind und verwendet werden. Mit dem Ausdruck »relativ inert« ist gemeint, daß das Atom oder die Gruppe nicht sauer oder basisch und frei von aktiven Wasserstoffatomen und Mehrfachbindungen (Doppel-, Dreifach- oder koordinativen Bindungen) ist. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogenatome, beispielsweise Chlor, und Alkoxygruppen, z. B. Methoxygruppen. Die Chloräthinylgruppe ist eine besonders geeignete, substituierte Alkinylgruppe.

Wenn der Rest X ein ketalisiertes Carbonyl ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Äthylendioxy-, Propylendioxy- oder 2',2'-Dimethylpropylendioxygruppe.

Für den Fachmann ist es ohne weiteres ersichtlich, daß die Ausgangsverbindungen auch andere übliche, in der Steroidchemie verwendete Substituenten tragen können, die bei den erfindungsgemäßen Verfahrensstufen nicht angegriffen werden, wie 11-, 12- und 16-Hydroxygruppen- oder Substituenten (insbesondere solche, die oben für die Gruppe Y genannt wurden) an anderen Stellen des Ringes A des Steroidgerüsts, oder

daß solche Gruppen anschließend nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden können, und daß Verbindungen mit derartigen geringen Abweichungen als innerhalb des Rahmens der das erfindungsgemäße Verfahren betreffenden Verbindungen liegend angesehen werden müssen.

Die Oxydationsreaktion der Stufe (a) in der Herstellung der Ausgangsverbindungen wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen mit einer Persäure durchgeführt, z. B. einer Alkyl- oder Arylpercarbonsäure, beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie etwa bei -20 bis 0°C, in einem Lösungsmittel von mäßiger Polarität (z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, das ein flüssiges Alkan enthalten kann; ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Benzol/Hexan, das bequemerweise eine anorganische Base enthält, z. B. ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder -bicarbonat). Bequemerweise wird die Umsetzung in einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol durchgeführt in Anwesenheit von Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat bei einer Temperatur unter 10⁰C für eine Dauer von bis zu 2 Stunden. Nach einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lösungsmittel mit mäßiger Polarität in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei etwa —10 bis 0°C etwa 15 Minuten lang durchgeführt.

Ein Oxydationsprodukt, bei dem Y eine Carbonsäure-Acyloxygruppe bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, hydrolysiert werden. Ein geeignetes Reagens für diese Hydrolyse ist Natriummethylat in Methanol. Ebenso kann ein Produkt, bei dem X eine Carbonylgruppe bedeutet, z. B. mit einem Hydridüberführungsmittel, unter Bildung eines Produktes reduziert werden, bei dem X eine Hydroxymethylengruppe darstellt; ferner kann ein Produkt,, in dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, unter Bildung einer Hydroxygruppe Y desalkyliert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens, vorausgesetzt, daß andere funktionelle Gruppen nicht vorhanden sind, die irreversibel zu einer unerwünschten Gruppe verändert würden, wie oben beschrieben.

Ein geeignetes Reagens für Stufe (b) in der Herstellung der Ausgangsverbindungen ist eine schwache Säure, z. B. eine organische Carbonsäure, wie z. B. Benzoesäure, Furancarbonsäure oder 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure oder 2,4-Dinitrobenzoesäure, und bequemerweise in einem Lösungsmittel von mäßiger Polarität, wie oben beschrieben.

Bei dieser Stufe ist der aktivierende Effekt eines Substituenten in 3-Stellung durch Elektronendonatorwirkung von Wert, und man nimmt an, daß er durch Resonanzstabilisierung eines Zwischenstadiums oder einer Zwischenverbindung auftritt, die den Charakter eines Benzylcarboniumions unter Einbeziehung der Stellung 9 des Steroidgerüstes aufweist. Wenn daher Y ein.: stark resonanzaktivierende Gruppe, wie eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, darstellt, ist Benzoesäure eine genügend starke Säure, um eine Ringöffnung in guter Ausbeute zu bewirken. Falls jedoch Y eine Acyloxygruppe bedeutet, ist die Benzoesäure zur wirkungsvollen Umsetzung nicht stark genug, und es wird daher bevorzugt, eine stärkere Säure, wie 2,4-Dinitrobenzoesäure zu verwenden, wobei Säuren, die in ihrer Stärke zwischen Benzoesäure und 2,4-Dinitrobenzoesäure liegen, d. h. m-Chlorbenzoesäure, Furancarbonsäure und 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure, Ringöffnung bis zu einem Grad bewirken, der ihrer Säurestärke entspricht. Andererseits müssen sehr starke Säuren, wie Mineralsäuren, vermieden werden, da sie — unabhängig von der Natur von Y — eine Dehydratisierung des Produkts oder Ausgangsmaterials zu Equileninen und Gona-l,3,5(10),8,14-pentaenen zur Folge haben. Die Epoxydringöffnungsreaktion wird vorzugsweise durch Rühren des Epoxyds in einer Chloroformlösung der schwachen Säure in einem Zeitraum von mehreren Stunden durchgeführt.

Die Gona-l,3,5(10),8-tetraene können epoxydiert und der gebildete Epoxyring in ein und derselben Verfahrensstufe geöffnet werden.

Während der Oxydationsreaktion besteht 'eine Neigung des Epoxyds sich zurückzubilden oder zum 8-Hydroxygona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen zu öffnen, beispielsweise wie im Beispiel 63 gezeigt wird, und bei höheren Temperaturen als bei Zimmertemperatur, wie in den Beispielen 65 bis 69 gezeigt wird, wobei die Rückbildung praktisch nur unter Bildung des 8 - Hydroxygona - l,3,5(10),9(ll) - tetraens stattfindet und wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien organischen Carbonsäuren katalysiert wird. Die Rückbildungs- oder Epoxydringöffnungsreaktion ohne Isolierung des Epoxyds wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man das Epoxydierungsreaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur etwa V₂ bis 2 Stunden rührt.

Die Hydrierungsstufe (c) in der Herstellung der Ausgangsverbindungen wird geeigneterweise nach in der organischen Chemie bekannten Methoden und unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Katalysatoren durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines auf Kohlenstoff aufgebrachten Palladiumkatalysators; vorzugsweise wird der Katalysator mit Wasserstoff vorbehandelt, bis die Gasaufnahme vollständig ist. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Hydrierung ist Äthanol.

Ein Hydrierprodukt, bei dem X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, kann anschließend verestert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Carboxyl-Acyloxymethylengruppe darstellt, während ein Hydrierprodukt, in dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, anschließend entäthert werden kann, beispielsweise mit ätherischem Methylmagnesiumbromid, beispielsweise wie oben beschrieben unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, und ein Hydrierprodukt, bei dem Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend verestert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Carboxyl-Acyloxygruppe und X eine Carboxyl-Acyloxymethylengruppe bedeutet.

In einem Alternativverfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel B wird das 8,9-Epoxygona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel A mit einem Metallhydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, reduziert, wobei bei einem Produkt, das eine andere als die gewünschte Gruppe X oder Y aufweist, die gewünschte Gruppe X oder Y in einer

schließenden Verfahrensstufe gebildet wird. Das uminiumhydrid kann Aluminiumhydrid oder ein jmplexes Aluminiumhydrid sein, vorzugsweise Liiumaluminiumhydrid, und die Reaktion wird vorjgsweise bei einer mäßig hohen Temperatur durchführt, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückiß in einem hochsiedenden Äther, wie Tetrahydroran.

Geeignete Reagenzien für die Dehydratisierungsaktion der vorliegenden Erfindung sind Acylhalo- :nide in einem Alkohol, beispielsweise Acetylchlorid Methanol bei Rückflußtemperatur, oder Alkanilfonylhalogenide in einer organischen Base, z. B. lethansulfonylchlorid in heißem Pyridin. Wenn eine ydroxylgruppe an derer Stelle des Moleküls durch iie derartige Behandlung in eine Mesylestergruppie- ;ng übergeführt wird, kann die Estergruppierung uch dem Fachmann bekannten Methoden in eine ydroxylgruppe rücküberführt werden. Eine tertiäre ydroxygruppe an derer Stelle des Moleküls kann ne gleichzeitige Eliminierung erleiden unter Bildung :s entsprechenden Gona-l,3,5(10),7-tetraens mit einer isätzlichen Äthylenbindung.
Die Erfindung umfaßt also auch die Verfahren, in ;nen die Dehydratisierung mit einem Alkansulfonylalogenid an einem Gona-l,3,5(10)-trien-8,17-diol urchgeführt wird unter Bildung des entsprechenden «ona- l,3,5(10),7-tetraen- 17-öl - 17-alkansulfonats zw. bei denen die Dehydratisierung an einem 7-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-8,17-diol durchgeführt ird, unter Bildung des entsprechenden 17-Äthylidenona-l,3,5(10),7-tetraens und bei denen die Dehydrierung mit einem Alkansulfonylhalogenid an einem /ona-l,3,5(10)-trien-3,8,17-triol durchgeführt wird un-.r Bildung des entsprechenden Gona-1,3,5(10),7-te- : aen-3,17-diol-dialkansulfonats.

Die Dehydratisierung kann auch beispielsweise mit inem Alkansulfonylchlorid durchgeführt werden, insbesondere mit Methansulfonylchlorid, in Pyridin ;nd einem Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid, vobei jede vorhandene freie Hydroxygruppe unter iildung der entsprechenden Formiatestergruppe fornyliert wird. Die Formiatgruppe kann zur Regenerierung der Hydroxygruppe durch Hydrolyse ntfernt werden, z. B. mit einer Base, wie einem alkololischen Metallhydroxyd.

Ein Dehydratisierungsprodukt, bei dem (1) X eine 'arboxylacyloxymethylengruppe oder eine alkansulionierte Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend durch beispielsweise ein Metallhydrid, /.. B. Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung reduziert werden, in der X eine Hydroxymethylengruppe darstellt; in dem (2) X eine Carboxylicyloxymethylengruppe ist, kann anschließend z. B. durch eine Säure oder Base, beispielsweise Natriumhydroxid in Methanol unter Bildung einer Verbindung hydrolysiert werden, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet; in der (3) X eine Carbonylgruppe bedeutet, kann anschließend z. B. durch ein Hydridüberführungsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, unter Bildung einer Verbindung reduziert werden, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet; in der (4) Y eine Alkoxygruppe darstellt, kann anschließend durch beispielsweise ein Grignard-Reagens, z. B. ätherisches Methylmagnesiumbromid oder -jodid entiithert werden, z. B. wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet; in der (5) X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend z. B. durch Oppenauer-Reaktion oder mit Chromsäure oder Dimethylsulfoxyd-Essigsäureanhydridreagens unter Bildung einer Verbindung oxydiert werden, in der X eine Carbonylgruppe darstellt; in der (6) X eine alkansulfonierte Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine alkansulfonierte Hydroxygruppe, kann anschließend z. B. mit einem Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung reduziert werden, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe bedeutet; in der (7) X eine Carboxylacyloxymethylengruppe und Y eine Carboxylacyloxygruppe bedeutet, kann anschließend, z. B. mit einer Säure oder Base, beispielsweise Natriumhydroxyd in Methanol unter Bildung einer Verbindung hydrolysiert werden, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe darstellt; in der (8) Y eine Hydroxygruppe bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Ester- oder Äthergruppe bedeutet, verestert oder veräthert werden; in der (9) Y eine Äthergruppe und X eine Formyloxymethylengruppe darstellt, kann anschließend unter gleichzeitiger Deformylierung entäthert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe bedeutet; und in der (10) X eine Carbonylgruppe oder einen Rest bedeutet, der in eine solche Gruppe umgewandelt wird, kann anschließend mit einem metallorganischen Reagens zur Einführung einer Gruppe R² umgesetzt werden und eine derartige Gruppe, falls es sich um eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe handelt, kann anschließend durch katalytische Hydrierung reduziert werden.

Jede der obigen Umsetzungen kann gewünschtenfalls mit der dl-, der d- oder der 1-Form des betreffenden Ausgangsmaterials durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen für die obige Stufe (a), d. h. die 13-Alkylgona-l,3,5(10),8-tetraene, werden, wie in den britischen Patentschriften 991 594 und 1024911 beschrieben, durch selektive Hydrierung des entsprechenden Gonapentaens hergestellt.

Das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren sowie die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind in F i g. I erläutert.

Es ist klar, daß an Stelle der in F i g. I gezeigten Ketogruppe in 17-Stellung andere Gruppen an dieser Stelle sitzen können, die bei der gewünschten Umsetzung nicht reagieren. So kann in dieser Stellung eine Hydroxygruppe, ein Alkyl und eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Ketalgruppe oder eine andere Gruppe sitzen, die bei den Verfahren der Umsetzung nicht beeinflußt wird. Außerdem kann die 17-Carbonylgruppe in Alkylhydroxymethylen umgewandelt werden, z. B. das 17 «-Methyl-17/i-hydroxy- oder 17a-Äthyl- 17/i-hydroxyderivat durch Zugabe der entsprechenden metallorganischen Verbindung, Alkinylhydroxymethylen, beispielsweise das 17«-Äthyl^v 17/?-hydroxyderivat, einschließlich des Halogenalkiny I-hydroxymethylens, z.B. das 17«-Chloräthinyl-17/ihydroxyderivat, durch Zugabe des entsprechenden Alkalimetallacetylids, zu Alkenylhydroxymethylen, z.B.

das 17«-Allyl-17/i-hydroxyderivat durch Reduktion der entsprechenden 17«-Alkinyl-17//-hydroxyverbindung; das 17-Carbonyl kann ketalisiert, thioketalisiert, oder es kann reduziert werden zu einer 17-Hydroxy-

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gruppe, und die letztere kann verestert werden. Die Erfindung schafft eine neue, eigenartige und gangbare Synthesemöglichkeit zum natürlichen Sexualhormon Equilin, wenn die Gruppe R¹ Methyl bedeutet, wie in Fig. II gezeigt wird, was im folgenden ausführlicher beschrieben wird.
■ Das östratetraenol (VI) wird nach den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren über die Zwischenverbindungen (VII), (VIII) und (IX) in das Mesylat (X) übergeführt. Dieser Ester wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gespalten, und der entstandene Alkohol (XI) wird durch Erhitzen mit Methylmagnesiumhalogenid bei einer Temperatur über 100⁰C in das östratetraendiol (XII) übergeführt, das unter Oppenauer-Bedingungen oder mit Essigsäureanhydrid-Dimethylsulfoxyd-Reagens zu Equilin (XIII) oxydiert wird.

Wahlweise wird das Diol (IX) durch Erhitzen mit einem Methylmagnesiumhalogenid, wie oben demethyliert, das entstandene Triol (XIV) durch Erhitzen mit Methansulfonylchlorid in Pyridin in das östratetraen (XV) übergeführt und das letztere durch Lithiumhydridreduktion zu dem Diol (XII) gespalten, das wie oben zu Equilin oxydiert wird. In einer Variante dieses wahlweisen Synthesewegs wird das Triol (XIV) in ein 3,17-Diacylat (z. B. 3,17-Diformiat oder -diacetat) umgewandelt, das in das entsprechende östratetraen-3,17-diacylat übergeführt und durch Esterhydrolyse in Equilin (XIII) umgewandelt wird. Nach einer anderen Variante wird das Diol (IX) durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid unter Bildung des Formylesters des Alkohols (XI), dehydratisiert, der zu (XII), beispielsweise mit einer Base, hydrolysiert wird.

Die Erfindung bietet auch einen neuen, eigenartigen und gangbaren Syntheseweg zu Verbindungen, die schwierig oder überhaupt nicht aus natürlichen Steroiden erhalten werden können, wenn die Gruppe R¹ mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist.

Die Verbindungen der Struktur (A) besitzen die allgemeinen physikalischen Eigenschaften, daß sie weiße kristalline Feststoffe darstellen, praktisch unlöslich in Wasser und im allgemeinen löslich in polaren organischen Lösungsmitteln sind, wie in Dimethylacetamid. Die Untersuchung der nach dem in folgenden beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt bei Infrarot-, Ultraviolett- und NMR (kernmagnetische Resonanz)-Spektralanalyse, daß die Spektraldaten die oben angegebene Molekülstruktur bestätigen. Der oben erwähnte physikalische Charakter zusammen mit der Natur der Ausgangsverbindungen, der Elementaranalyse und den daraus gewonnenen Produkten erhärtet weiterhin die oben angegebene Molekülstruktur.

In dem Produkt einer Totalsynthese, die keinen geeigneten Spaltungsschritt umfaßt, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13/?-Konfiguration aufweisen, in Racematform vor, wie in den meisten der folgenden Beispiele. Die Racemate werden als (±)-13/?-Verbindungen bezeichnet, unter Verwendung der Horeau-Reichstein-Ubereinkunft, die von Fieser und Fieser, Steroids (1959), S. 336, anerkannt wurde, wobei das Enantiomere der \3ß-Konfiguration als die d-Form und dessen Antipode, das Enantiomere der 13«-Konfiguration als I-13//-Form bezeichnet wird, so daß das Racemat die dl-13/9- oder (±)-13/i-Verbindung darstellt. Es muß hervorgehoben werden, daß die enantiomorphe Konfiguration durch die erfindungsgemäßen Verfahren nicht beeinflußt wird, so daß, wenn das Ausgangsmaterial ein Racemat ist, auch das Verfahrensprodukt ein Racemat darstellt, und, wenn das Ausgangsmaterial eine bestimmte enantiomorphe Konfiguration aufweist, auch das Verfahrensprodukt derselben enantiomorphen Reihe angehört.

Im allgemeinen zeigen die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen qualitativ variierende hormonale Wirkungen im Tierversuch, wie durch pharmakologische Versuche nach Standardtestverfahren gezeigt wurde. Viele von ihnen zeigen östrogene und lipoidsenkende Aktivitäten, und/ oder es sind die Verbindungen als Zwischen-Produkte zur Herstellung anderer Steroide mit den genannten oder anderen Hormonaktivitäten brauchbar.

Es wurden nun folgende Untersuchungen durchgeführt :

Zunächst wurde die hypocholesterinämische Aktivität bestimmt. Hierbei verabreichte man die zu untersuchende Verbindung 9 Tage lang täglich subkutan in öl an erwachsene männliche Ratten. Fünf Tiere erhielten jeweils die zu untersuchende Verbindung, und fünf Kontrolltiere bekamen öl ohne die Ver- { bindung injiziert. Am 10. Tag wurden Blutproben entnommen und auf den Cholesterin-Gehalt untersucht. Die Wirksamkeit der Testverbindung im Verhältnis zu östron bezüglich der Erzeugung einer gleichen Abnahme in der Blutcholesterin-Konzentration wird aus einer Dosis-Reaktionskurve berechnet, die den Daten angepaßt ist.

Die östrogene Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt: Die zu untersuchende Verbindung wird an unentwickelte weibliche Mäuse auf Tagesbasis 3 Tage lang in einzelnen Dosierungen subkutan in öl verabreicht. Acht Tiere werden für jede Dosierung verwendet, und acht Kontrolltiere erhalten nur öl injiziert. Die Tiere werden am 4. Tag getötet, die Uteri werden entfernt und gewogen, östrogene Wirkstoffe verursachen einen Anstieg des Uterus-Gewichts. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung im Verhältnis zu östron bezüglich der Erzeugung eines gleichen Anstieges des Uterus-Gewichtes wird aus einer Dosis-Reaktionskurve, angepaßt an die Versuchsergebnisse, berechnet. t

Wenn auch östrogene Mittel im allgemeinen eine hypocholesterinämische Aktivität aufweisen, führt jedoch ihre östrogenwirkung zu einem derartigen Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, daß sie für eine praktische Anwendung in der Therapie der Herabsetzung des Blutcholesterin-Spiegels nicht in Frage kommen. Es war daher auf diesem Gebiet ein langangestrebtes Ziel, Steroid-Verbindungen aufzufinden, die eine höchstmögliche Trennung von hypocholesterinämischen und östrogenen Aktivitäten besitzen. Es ist daher das Verhältnis der hypocholesterinämischen Wirkung zu ihrer östrogenen Wirkung ein echtes Kennzeichen für die Brauchbarkeit eines Steroids bei der Herabsetzung des Blutcholesterin-Spiegels.

In der nachstehenden Tabelle sind nun zahlreiche repräsentative Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung aufgeführt, wobei zum Vergleich als bekannte Verbindung die Werte für dl-Equilin gleichfalls angegeben sind. Die untersuchten Verbindungen entsprechen der Formel A des Anspruchs 1, und die angeführten Substituenten haben die gleiche Bedeutung wie dort.

Nr.	dl oder d	R⁴	R¹	X	CO	C=CH	= C \	= c' \	OH	= C	OH	Q	C=C Cl	östrogene Aktivität . (A)	Hypocholesterin ämische Aktivität (B)	Verhältnis B/A
1*)	dl	H	CH₃	CO	\ OH	= CH0CH0	OH	10	15	1,5
2	dl	H	C₂H₅	CO	= CHOH	= CHOAc		3	100	33
3	dl	CH₃	C₂H₅	=CHO CHO	= C \	C=C · Cl	0,01	55	5 500
				O-	\ OH	OH
4	dl	CH₃	C₂H₅	= C \ J	= CHOSO₂Me	0,02	1200	60000
					C=CH
5	d	CH₃	C₂H₅		0,03	2100	70000
6	dl	CH₃	C₂H₅	C₂H₅	0,02	400	20000

7	dl	CH₃	C₂H₅	OH	0,15	30	200
				C=CH
8	dl	CH₃	C₂H₅	—	80	—


9	dl	CH₃	CH₃	0,03	350	11700

10	dl	CH₃	CH₃	0,02	150	7500
11	dl	CH₃	CH₃	0,05	280	5600
12	dl	CH₃	CH₃	0,02	150	7500

13	dl	CH₃	CH₃	0,02	10	500

14	dl		CH₃	0,03	500	17000


15	d		CH₃	0,045	500	11000


16	dl	CH₃	C₂H₅	0,02	500	25000

*) Vergleichsverbindung = dl-Equilin.
(Die östrogene und hypocholesterinämische Aktivität wird jeweils als Prozentsatz der Östron-Aktivität angegeben.)

Wie aus der Tabelle entnommen werden kann, hypocholesterinämische/östrogene-Verhältnissc als haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dl-Equilin, das als Vergleichsverbindung verwendet höhere hypocholesterinämische Aktivität und bessere wurde.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen gemäß Erfindung enthalten, können in flüssigen oder festen Formen formuliert werden, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Puder, dispergierbare Granulate, Cachets u. dgl., indem man sie mit üblichen Trägerstoffen kombiniert. Zu solchen üblichen Trägerstoffen gehören Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganthgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder tablettenlösende Mittel können verwendet werden. Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% an aktivem Bestandteil. Das aktive Steroid kann mit einem zum Einkapseln dienenden Material mit oder ohne andere Trägerstoffe formuliert werden.

Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenfalls verwendet werden. Zu solchen Präparaten gehören Dispersionen in einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Träger, wie Erdnußöl oder sterilem Wasser, der vorzugsweise ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel enthält, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, bei-, spielsweise Sorbitan (z. B. Polyäthylenoxydfettsäureester, wie Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösung, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. So kann eine Wasser-Propylenglykol-Lösung zur parenteralen Injektion verwendet werden, und wäßrige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, wobei die Dosiereinheit beispielsweise 0,1 bis 200 mg an jeweiligem aktivem Steroid beträgt, in Abhängigkeit der Art des gewünschten therapeutischen Effekts. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zusammensetzung darstellen, z. B. verpackte Puder, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in Form von Kapseln, Cachets oder Tabletten oder in jeder beliebigen Menge dieser verpackten Form. Die pharmazeutischen Präparate können auch praktisch nur aus dem aktiven Steroid bestehen, wenn dieses in einer Einheitsdosisform vorliegt.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Temperaturen in ⁰C angegeben sind. Die Infrarotabsorptionsdaten (IR) beziehen sich auf die Lage der Maxima und sind in cm"¹ angegeben. Die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) beziehen sich auf die Lage der Maxima und sind in ηΐμ angegeben. Zahlen in Klammern geben die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen an.

Beispiel 1

Kaliumcarbonat (28,0 g) wurde zu (± )-3-Methoxyöstra - l,3,5(10),8 - tetraen - 17 - on (28,0 g) in Benzol (550 ml) und Hexan (150 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 0° gerührt. Feste m-Chlorperbenzoesäure (19,0 g) wurde im Verlaufe eines Zeitraums von 5 Minuten zugefügt und das Gemisch 10 Minuten läng bei 0° gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonatlösung (500 ml) zugesetzt, und nach weiterem Rühren von 10 Minuten, wobei man das Gemisch bis auf Zimmertemperatur erwärmen ließ, wurde die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Äther unter Rückfluß behandelt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt (± )-8,9-Epoxy-3-methoxyöstral,3,5(10)-trien-17-on (24,5 g); Schmelzpunkt 132 bis 136°; IR 1745.

Beispiel 2

(± )-8,9-Epoxy-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on

(3,00 g, Schmelzpunkt 127 bis 13Γ) und Benzoesäure

. (2,0 g) in Chloroform (75 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äther-Äthylacetat (1:2) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Verdampfen \ der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene farblose öl in Äther bei Zimmertemperatur stehen. Die winzigen, farblosen Prismen wurden abfiltriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-17-on (2,00 g), Schmelzpunkt 148 bis 150°; IR: 3450 und 1740; UV: 259 (17400).

Analyse für C₁₉H₂₂O₃:

Berechnet ... C 76,48, H 7,43%;
gefunden .... C 76,58, H 7,39%.

Beispiel 3

Zu (±) - Methoxyöstra -1,3,5(10),8 - tetraen -17 - on (6,00 g) in Benzol (175 ml) und Hexan (35 ml) wurde

4ΰ Kaliumcarbonat (6,0 g) zugesetzt und das Gemisch auf 0° abgekühlt. Dann wurde m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) zugefügt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) unterdrückt, das Gemisch einige Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, die organische Schicht mit Äther verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gelbe Rückstand mit Äther/Petroläther abgedeckt und gekocht. Beim Stehenlassen erfolgte Bildung eines weißen, kristallinen Niederschlags von Roh-

_t produkt (4,7 g), Schmelzpunkt 130 bis 136°, der in siedendem Benzol aufgelöst, mit aktivierter Holzkohle (Nuchar) behandelt und durch Supercel in noch heißem Zustand filtriert wurde. Das Gemisch wurde unter Sieden auf ein geringes Volumen eingeengt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die gebildeten Prismen - Büschel wurden filtriert. Man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on (3,63 g), Schmelzpunkt 152 bis 155°; IR: 3450

und 1740; UV: 259 (19 300).
65

Analyse Tür C₁₉H₂₂O₃:

Berechnet ... C 76,48, H 7,43%;
gefunden .... C 76,50, H 7,24%.

Beispiel 4

Eine Lösung von (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstral,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on (3,00 g) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde in Gegenwart von 5% Pal- !adium-auf-Kohle (1,5 g) in absolutem Äthanol (50 ml), welches bei einer Atmosphäre mit Wasserstoff vorbehandelt worden war, bis zur Vervollständigung der Gasaufnahme hydriert. Die Lösung wurde zwei- -nal durch Supercel nitriert und das Äthanol im Vakuum unter Bildung eines Öls entfernt, welches in Methylenchlorid aufgelöst, mit aktivierter Holzkohle ' Nuchar) behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende farblose öl mit Äther abgedeckt. Filtration ergab weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3 - methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 17 - on (2,56 g), Schmelzpunkt 136 bis 138°; IR: 3450 und 1740.

Analyse für C₁₉H₂₄O₃: Berechnet ... C 75,97, H 8,05%;
gefunden .... C 76,03, H 8,13%.

Beispiel 5

(±) - 8 - Hydroxy - 3 - methoxyöstra -1,3,5( 10)-l Hen- !7-on (0,50 g) des Beispiels 4 in Methanol (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer /.ur Verhinderung übermäßigen Spritzens des spontan jnter Rückfluß siedenden Lösungsmittels geeigneten Geschwindigkeit mit Acetylchlorid (10 ml) behandelt. Oie Lösung wurde auf dem Dampfbad so lange •iekocht, bis das Lösungsmittelvolumen auf unterhalb 10 ml reduziert war. Man ließ die Lösung bei Zimmertemperatur bis zur Abscheidung weißer Kristalle von ±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (0,37 g), Schmelzpunkt 126 bis 128°; IR: 1740, stehen.

Analyse für C₁₉H₂₂O₂:

Berechnet ... C 80,81, H 7,85%;
gefunden .... C 80,68, H 7,65%.

40

Beispiel 6

(±) - 8 - Hydroxy - 3 - methoxyöstra -1,3,5( 10) - trien-17-on (4,00 g) in Pyridin (50 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (20 ml) behandelt und die gelbe Löiung auf dem Dampfbad in einem mit Rückflußkühler ausgestatteten Kolben erhitzt. Das Erhitzen wurde so lange fortgesetzt, bis eine exotherme Reaktion und spontaner Rückfluß auftrat. Man unterbrach die Wärmezufuhr bis sich die Reaktion beruhigt hatte (ungefähr 5 Minuten) und erhitzte dann zur Vervollständigung der Reaktion eine halbe Stunde lang weiter. Das schwarze Gemisch wurde gekühlt,, mit Biswasser (200 ml) und mit Äther behandelt, welcher dann mit Stickstoff vertrieben wurde. Die Kristallisation wurde durch Kratzen eingeleitet und der dunkelbraune Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid mit aktivierter Holzkohle (Nuchar) behandelt, gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und die dunkelrote Lösung durch Supercel filtriert. Das Methylenchlorid wurde mittels Sieden auf dem Dampfbad durch absolutes Äthanol ersetzt. Nach dem Abkühlen erhielt man rote Kristalle (2,74 g) des Rohprodukts, Schmelzpunkt 129 bis 131°. Dieses Produkt wurde in Benzol durch eine kurze Florexsäule filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol abgedeckt. Filtration ergab rosafarbene Kristalle von (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (2,32 g), Schmelzpunkt 130 bis 132°; IR: 1740.

Analyse für C₁₉H₂₂O₂:

Berechnet ... C 80,81, H 7,85%;
gefunden .... C 80,68, H 7,55%.

Beispiel 7

(±)-13 -Äthyl - 3 - methoxygona- 1,3,5(1O),8 - tetraen-17-on (3,00 g) in Benzol (25 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) in Benzol (25 ml) wurden gleichzeitig unter Rühren zu Kaliumcarbonat (2 g) in Hexan (70 ml) bei 0° während eines Zeitraums von 15 Minuten zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe der Reaktionspartner wurde das Rühren 15 Minuten lang bei 0° fortgesetzt. Der weiße Niederschlag wurde schnell filtriert und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wurde mit 5%igem Natriumhydroxyd, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂ SO₄). Nach Filtration und Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer kristalliner Feststoff erhalten, der in siedendem Hexan, das einige Tropfen Benzol enthielt, heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde, um alle Feststoffe in Lösung zu bringen, gekocht und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Die farblosen Plättchen von (± )-8,9-Epoxy-1 S-äthyW-methoxygona-1,3,5( 10)-trien-17-on (2,18 g) wurden filtriert, Schmelzpunkt 125,5 bis 127°; IR: 1730; UV: 237,277 und 286 (13000, 1600 und 1600).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%;
gefunden .... C 77,18, H 7,61%.

Beispiel 8

(±)-13-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on (24,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (140 ml) wurden mit Kaliumcarbonat (24,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0° gerührt, und dann wurde feste m-Chlorperbenzoesäure (16,0 g) im Verlaufe von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0° gerührt, 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) zugesetzt und weitere 10 Minuten lang gerührt, wobei sich die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmte. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl mit Äther unter Rückfluß erhitzt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Nach Filtration erhielt man weiße Kristalle von (± )-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-17-on (15,0 g), Schmelzpunkt 120 bis 125°.

Beispiele

(±)-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (5,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (100 ml) wurden 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther/Äthylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und kurz getrocknet (Na₂SO₄). Nach

509 513/342

Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene gelbe öl in Äther bei 10° bis zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Filtration ergab weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 9(1 l)-tetraen-17-on (3,0 g), Schmelzpunkt 118 bis 121°; IR: 3450 und 1725; UV: 258 (17600).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%; gefunden .... C 76,89, H 7,47%.

Beispiel 10

(±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-17-on (10,0 g des Beispiels 9) in absolutem Äthanol (250 ml) wurde in absolutem Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war, in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Kohle (4,0 g) bis zur Vervollständigung der Gasaufnahme hydriert. Die Lösung wurde durch Supercel filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das in Methylenchlorid erhaltene öl wurde mit aktivierter Holzkohle (Nuchar) behandelt und durch Supercel nitriert. Nach Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum ließ man das sich ergebende farblose öl in siedendem Äther bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Die erhaltenen farblosen Prismen wurden filtriert. Man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (7,6 g), Schmelzpunkt 127 bis 129°, mit teil weiser Rückverfestigung und anschließendem Schmelzpunkt von 147 bis 149°. IR: 3450 und 1740.

Analyse für C₂₀H₂₆O₃:

Berechnet ... C 76,40, H 8,34%;
gefunden .... C 76,49, H 8,19%.

35

Beispiel 11

40

(±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(1O)-trien-17-on (2,00 g des Beispiels 10) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise mit Acetylchlorid (15 ml) in einer zur Verhinderung übermäßigen Spritzens der siedenden Lösung geeigneten Geschwindigkeit behandelt. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung mit Äthanol (25 ml) verdünnt und auf einem Dampfbad so lange eingeengt, bis das Volumen der Lösung auf ungefähr 15 ml reduziert worden war. Man ließ abkühlen und behandelte die Lösung dann mit einigen Tropfen Äther, um eine Trübung zu vermeiden. Kratzen mit einem Glasstab und Filtration ergab das Rohprodukt (1,45 g), Schmelzpunkt 110 bis 116°, welches in Methylenchlorid aufgelöst, mit aktivierter Holzkohle behandelt und durch ein Filterhilfsmittel (bekannt unter dem Handelsnamen Supercel) filtriert wurde. Das Methylenchlorid wurde durch Äthanol durch Absieden auf dem Dampfbad ersetzt. Dann ließ man die Lösung bei Zimmertemperatur stehen. Man erhielt einen Niederschlag in Form von weißen Prismenbüscheln von (± )-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-7-tetraen-17-on (1,23 g), Schmelzpunkt 110 bis 115°; IR: 1740.

Analyse für Q₀H₂₄O₂:

65

Beispiel 12

In genau der gleichen Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, wurde (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (4,00 g) mit Methansulfonylchlorid (20 ml) in Pyridin (50 ml) zur Gewinnung des rohen Produkts (2,45 g) aus Äthanol in Form roter Plättchen umgesetzt, Schmelzpunkt 118 bis 122°. Dieses Rohprodukt in Benzol wurde durch eine Florexsäule filtriert, und nach Entfernung des Benzols im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol aufgeschlämmt. Man erhielt (±)-3-Methoxy-13 - äthylgona - 1,3,5( 10),7 - tetraen - 17 - on (2,17 g) rosafarbenen, kristallinen Feststoff; Schmelzpunkt 122 bis 124°; IR: 1730.

Analyse für C₂₀H₂₄O₂:

Berechnet ... C 81,04, H 8,16%;
gefunden .... C 81,11, H 8,31%.

Beispiel 13

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5( 10),8 - tetraen - 17 - on, äthylenketal (6,00g) in Benzol (175ml) und Hexan (40ml) wurden auf0° abgekühlt und dann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,0g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt. Nach 4 Minuten langem Rühren bei 0° wurde die Lösung mit 5%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) abgeschreckt und noch einige Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene farblose öl in siedendem Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gekratzt. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur erhielt man (±)-3-Methoxy-8,9-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17 - on,äthylenketal (5,0 g) in Form weißer Kristalle; Schmelzpunkt 127 bis 129,5°; UV 235 (12 200).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

QiH₂₆O₄:

... C 73,66, H 7,66%;
... C 73,59, H 7,42%.

Beispiel 14

Berechnet
gefunden .

C 81,04, H 8,16%;
C 80,68, H 7,89%.

(±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien-17-on,äthylenketal (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gekratzt. Man erhielt nach Filtration einen Niederschlag von winzigen weißen Prismen von (±)-3,-Methoxy-8-hydroxyöslral,3,5(10),9(l I)-tetraen- 17 - on,äthylenketal (2,18 g); Schmelzpunkt 139 bis 141°; IR: 3180 und 1680; UV: 258 (18 850).

Analyse für C₂₁H₂₆O₄:

Berechnet ... C 73,66, H 7,66%;
gefunden .... C 73,30, H 7,61%.

Beispiel 15

(±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxyöstra - 1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-17-on,äthylenketal (1,36 g) in absolutem Äthanol (75 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (0,50g) und absolutem Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Aufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das in Methylenchlorid erhaltene öl wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man den Rückstand zur Vervollständigung der Kristallisation stehen in Äther. Man erhielt einen Niederschlag in Form winziger, glänzender Nadeln von (±)-3- Methoxy-8-hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on,äthylenketal (0,69 g); Schmelzpunkt 131 bis 132^C; IR: 3480.

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂iH₂₈O₄:

... C 73,22, H 8,19%;
... C 73,05, H 8,10%.

Beispiel 16

(±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxyöstra -1,3,5( 10) - tricn-17-on,äthylenketal (1,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (7 ml) behandelt und die Lösung auf dem Dampfbad erhitzt, bis das Lösungsmittel durch eine heftige exotherme Reaktion zum Sieden am Rückfluß gebracht wurde. Die Wärmequelle wurde dann entfernt, bis die Reaktion nachließ. Alsdann wurde erneut 15 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt. Das Rcaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und Äther behandelt. Die Älherschicht wurde mit Stickstoff abgeblasen. Nach Filtration und Trocknen an der Luft wurde der erhaltene Feststoff in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende gelbe öl in Methanol zum Sieden gebracht. Man ließ das Gemisch zum Kristallisieren stehen und erhielt einen schwachgelben, kristallinen Feststoff (0,90 g), Schmelzpunkt 106 bis 109°. Dieses Produkt in Benzol wurde auf eine kurze Florexsäule (Handelsname für chromatographische Adsorptionsmittel) aufgegeben. Das Benzol-Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung eines Öls, welches nach Aufschlämmung mit Methanol schwachgelbe Prismen von (±) - 3 - Mcthoxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen-17-on,äthylenketal (0,77 g) ergab; Schmelzpunkt 119 bis 121°.

ren einige Minuten lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der schwachgelbe Rückstand mit siedendem Äther aufgeschlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation abgekühlt. Man erhielt

ίο weiße Prismen des Rohprodukts (10,9 g), Schmelzpunkt 162 bis 166°. Eine Probe (1,90 g) wurde für Analysenzwecke durch Auflösen in siedendem Benzol, Verdünnen mit Hexan (zweimal die Benzolmenge), Einengen der Lösung auf dem Dampfbad auf die Hälfte des Volumens und anschließendes Stehenlassen zur Abkühlung und Abscheidung gereinigt. Man erhielt große, farblose Prismen von (±)-3-Methoxy - 13 - äthyl - 8,9 - epoxygona - 1,3,5(10) - trien-17-on,äthylenketal (1,70 g), Schmelzpunkt 175 bis 178°; UV: 235,5 (12 900).

Analyse für C₂₂H₁₈O₄:

Berechnet ... C 74,13, H 7,92%;
gefunden .... C 74,18, H 7,82%.

Beispiel 18

(±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxy - 13 - äthylgonal,3,5(10)-trien-17-on,äthylenketal (9,00 g) und Benzoesäure (5,0 g) in Chloroform (200 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat/Äther mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene öl in siedendem Äther abkühlen. Die Kristallisation wurde durch Kratzen unterstützt, und man erhielt in Form weißer, glänzender Plättchen (±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxy-13 - äthylgona -1,3,5( 10),9( H)- tetraen -17 - on,äthylenketal (6,14 g), Schmelzpunkt 145,7°; IR: 3390 und 1660; UV: 260 (19 200).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

55

C 77,27, H 8,03%;
..C 77,07, H 7,87%.

Beispiel 17

(±) - 3 - Methoxy - 13 - äthylgona - l,3,5(10),8 - tetraen-17-on,äthylenketal (12,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (70 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann unter Rühren mit Kaliumcarbonat (12,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) behandelt. Das Rühren wurde bei 0" 7 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde rasch durch Zugabe von 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung(300 ml) abgeschreckt und das Rüh-Analyse für

Berechnet
gefunden .

C 74,13, H 7,92%;
C 74,01, H 7,71%.

Beispiel 19

(±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxy - 13 - äthylgona-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen-17-on,äthylenketal (6,00 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (3,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange vorbehandelt worden war, bis der Katalysator vollständig gesättigt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernen des Äthanols im Vakuum wurde das erhaltene öl in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand zur Vervollständigung der Kristallisation in heißem Äther stehen und erhielt in Form weißer Kristalle (±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxy - 13 - äthylgona - 1,3,5(10) - trien - 17 - on.äthylenkctal (4,20 g). Schmelzpunkt 166 bis 168°; IR: 3600.

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂₂H₃₀O₄:

... C 73,71, H 8,44%;
... C 73,62, H 8,58%.

Beispiel 20

(±) - 3 - Methoxy - 8 - hydroxy - 13 - äthylgona-1,3,5(10) -trien-17 - on,äthylenketal (1,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (7 ml) behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis das Lösungsmittel durch die heftige exotherme Reaktion am Rückfluß kochte. Die Wärmequelle wurde dann entfernt, bis sich die Reaktion gesetzt hatte. Dann wurde erneut 15 Minuten lang erhitzt bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, Eiswasser und Äther zugesetzt und die Ätherschicht mit Stickstoff abgeblasen; es wurde dann filtriert und der erhaltene Feststoff an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene gelbe Ul in Methanol gekocht und dann zur Kristallisation gebracht. Man erhielt einen gelben, kristallinen Feststoff (1,20 g), Schmelzpunkt 128 bis 131°, welcher in Benzol aufgelöst und durch eine kurze Florexsäule XXS durchgeleitet wurde. Nach Entfernung des Benzols im Vakuum wurde das erhaltene öl mit Methanol abgedeckt und ergab feine blaßgelbe Kristalle von (±) - 3 - Methoxy-13 - äthylgona - l,3,5(10),7 - tetraen - 17 - on,äthylenketal, Schmelzpunkt 131 bis 133° (0,92 g).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂₂H₂₈O₃:

... C 77,61, H 8,29%;
... C 77,70, H 8,14%.

Beispiel 21

35

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),8 - tetraen -1 Iß - öl (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (30 ml) wurden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,0 g) behandelt und das. Gemisch auf 0° abgekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (2,00 g) wurde zugesetzt und 3V₂ Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther abgedeckt, aufgeschlämmt und dann bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Ausfällung stehengelassen. Man erhielt ein Gemisch aus (±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien-17/3-01 und (±)- 3 - Methoxyöstra- 1,3,5(10),9(lI)-tetraen-8,17/S-diol (1,95 g), Schmelzpunkt 159 bis 167°.

B e i s ρ i e 1 22

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),8 - tetraen -1Iß - öl (9,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0° abgekühlt und mit Kaliumcarbonat (9,0 g) behandelt. m-Chlorperbenzoesäure (6,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und das Rühren 15 Minuten lang bei 0° fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt, 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene öl in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form weißer Kristalle (±)-3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstral,3,5(10)-trien-17/?-ol und (±)-3-Methoxyöstra-U.StlO^llMetraen-S.nMiol (5,57 g); Schmelzpunkt 147 bis 149°. Die Mutterlaugen aus der obigen Filtration enthielten zum größten Teil das nichtkristalline Epoxyd. Sie wurden im Vakuum eingedampft unter Bildung eines Materials, welches zur Umwandlung in das reine (±)-3-Methoxyöstral,3,5(10),9(ll)-tetraen-8,17/3-diol, wie im Beispiel 24 beschrieben, geeignet war.

Beispiel 23

Das Gemisch der Produkte des Beispiels 21 (1,87 g) und Benzoesäure (1,0 g) in Chloroform (50 ml) wurden 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene öl zur Vervollständigung der Kristallisation in Äther stehen. Man erhielt prismenartige Nadeln von (±)-3-Methoxyöstra - l,3,5(10),9(ll) - tetraen - 8,17/? - diol (1,42 g); Schmelzpunkt 173 bis 176°; IR: 3420, 3260 und 1635'; UV: 259 (16400).

Beispiel 24

Das Gemisch der Produkte des Beispiels 22 (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (100 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene öl in siedendem Äther bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Mari erhielt farblose Prismen von (±) - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen-8,17/9-diol (3,43 g), Schmelzpunkt 176 bis 178°; IR: 3450, 3260 und 1630; UV: 259 (18 000).

Analyse für C₁₉H₂₄O₃:
Berechnet
gefunden .

C 75,97, H 8,05%;
C 75,66, H 8,04%.

Der Rückstand aus den Mutterlaugen des Beispiels 22 (welche zum größten Teil das nichtkristalline Epoxyd enthalten) in Chloroform (100 ml) mit einem Gehalt an Benzoesäure (4,0 g) wurde 3 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel würde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde, wie zuvor beschrieben, verarbeitet und ergab rohes (±) - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen - 8,17/idiol (2,35 g); Schmelzpunkt 150 bis 153°. Das Produkt wurde gereinigt, indem man es in siedendem Methylenchlorid auflöste und die Lösung stehenließ. Man erhielt einen Niederschlag in Form eines flockigen weißen Feststoffs von (±-3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-8,17/?-diol (1,52 g); Schmelzpunkt 173 bis 175°.

Beispiel 25

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(1O),9(11) - tetraen-,17/V-diol (3,75 g) in absolutem Äthanol (100 ml) nd Tetrahydrofuran (10 ml) wurden in Gegenwart on 5% Palladium-auf-Holzkohle (2,0 g) und Äthanol J0 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Jruck bis zur Sättigung des Katalysators vorbeundelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasufnahme vollständig war. Nach Filtration durch upercel und Entfernen des Lösungsmittels im Vauum wurde das erhaltene öl in Tetrahydrofuran ■lit Nuchar-Holzkohle behandelt. Das Gemisch wurde urch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im /akuum entfernt, der Rückstand mit Äther gekocht ind zur Vervollständigung der Kristallisation stehenelassen. Man erhielt einen weißen, flockigen, kristal-1 nen Feststoff, nämlich (± )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 1O)-rien-8,17/?-diol (3,26 g); Schmelzpunkt 178 bis 180°; [V. 3360 und 3280.

analyse für Q₉H₂₆O₃:

Berechnet ... C 75,46, H 8,67%;
gefunden .... C 75,30, H 8,39%.

Beispiel 26

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10) - trien - 8,1Iß - diol 1,00 g) in Pyridin (10 ml) wurde mit Methansulfonylhlorid (5 ml) behandelt und die Lösung auf dem dampfbad erhitzt, bis das Lösungsmittel durch die ieftige exotherme Reaktion am Rückfluß ins Sieden .am. Die Wärmequelle wurde entfernt, bis die Reakion abflaute und dann während eines Zeitraums von ' ,veiteren 15 Minuten zur Vervollständigung der Reakion weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eiswasser und Uher behandelt, mit Stickstoff zur Entfernung der \therschicht abgeblasen und der erhaltene Festitoff filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Festitoff wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzxohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden auf dem Dampfbad ersetzt, und anschließend iieß man das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt ein Rohprodukt ils schwachweißes, kristallines Material; Schmelzpunkt 137 bis 139°. Eine Probe (0,72 g) in Benzol wurde durch eine kurze Florexsäule XXS durchgeleitet. Nach Verdampfen des Benzols im Vakuum und Aufschlämmung des erhaltenen Öls mit Methanol wurde als weißer kristalliner Feststoff (±)-3-Methoxyostra - l,3,5(10),7 - tetraen - 17β · ol,methansulfonat (0,61 g) erhalten; Schmelzpunkt 138 bis 140°.

wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gummiartige Feststoff mit Äther aufgeschlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form weißer, glänzender Plättchen (±)-3-Methoxy-8,9 - epoxy - 13,17« - diäthylgona - 1,3,5(10) - trien- \lß-o\ (11,5 g); Schmelzpunkt 147 bis 152°; IR: 3480; UV: 235 (12 300). Eine Probe einer vorhergehenden Zubereitung ergab folgende Analyse.

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂₂H₃₀O₃:

... C 77,15, H 8,83%;
... C 76,84, H 8,47%.

Beispiel 28

(±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxy -13,17« - diäthylgonal,3,5(10)-trien-17/f-ol (11,5g) und Benzoesäure (8,0 g) in Chloroform (250 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt. Es bildete sich ein weißer, kristalliner Feststoff von (±) - 3 - Methoxy - 13,17« - diäthylgona - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen - 8,170- diol (6,50 g); Schmelzpunkt 161 bis 164°; IR: 3450, 3360 und 1640; UV: 261 (18 200).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂₂H₃₀O₃:

... C 77,15, H 8,83%;
... C 77,18, H 8,77%.

Beispiel 29

(±) - 3 - Methoxy - 13,17« - diäthylgona - 1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-8,17/3-diol (4,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (2,00 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme vollständig war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene öl in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in siedendem Äther zur Kristallisation stehen und erhielt in Form farbloser Prismen (± )-3-Methoxy-13,17«-diäthylgonal,3,5(10)-trien-8,17/?-ol (2,50 g); Schmelzpunkt 156 bis 158°; IR: 3510.

Analyse für C_2C	C	J₆O₄S:	H	7,23,	S	8,9%;	Analyse für	C₂₂H₃₂O₃:	H	9,36%;
Berechnet ...	C	66,27,	H	7,11,	S	9,2%.	Berechnet	... C 76,70,	H	9,07%.
gefunden ....	66,53,				gefunden .	... C 76,55,

Beispiel 27

(±) -3 - Methoxy - 13,17« - diäthylgona - 1,3,5(10), 8-tetraen-17/9-ol (12,0 g) in Benzol (250 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,0 g) und Hexan (70 ml) behandelt und das Gemisch auf 0° abgekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und die Lösung 8 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht

Beispiel 30

(±) - 3 - Methoxy - 13,17« - diäthylgona - 1,3,5( 10)-trien-8,17/3-diol (1,00 g) in Pyridin (12 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (5 ml) behandelt und auf dem Dampfbad erhitzt, bis das Lösungsmittel durch die heftige exotherme Reaktion am Rückfluß ins Sieden kam. Die Wärmequelle wurde dann so lange, bis die Reaktion nachließ, entfernt. Es wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch

509 513/342

wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eiswasser und Äther behandelt und die Ätherschicht mit Stickstoff abgeblasen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl mit Äthanol in Berührung gebracht. Das entstehende kristalline Material lieferte zwei Fraktionen des Rohprodukts (0,44 g); Schmelzpunkt 105 bis 110°. Die vereinigten Kristallfraktionen wurden in Benzol auf eine kurze Florexsäule XXS aufgegeben, das Benzol-Eluat im Vakuum verdampft und das erhaltene gelbe öl mit Methanol aufgeschlämmt. Man erhielt als schwachgelben, kristallinen Feststoff (±) - 3 - Methoxy - 13,17 - diäthylgonal,3,5(10),7,17(20)-pentaen (0,33 g); Schmelzpunkt UO bis 112°.

Analyse für C₂₂H₂₈O:

Berechnet ... C 85,66, H 9,15%;
gefunden .... C 85,12, H 8,89%.

Beispiel 31

(±) 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),8- tetraen- 17// -öl (15,0 g) in Pyridin (50 ml) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der entstandene, weiße, kristalline Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und mit Supercel filtriert. Das Methylenchlorid wurde unter Sieden auf dem Dampfbad durch absolutes Äthanol ersetzt und dann das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form glänzender Plättchen (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17/y-ol,acetat (15,3 g); Schmelzpunkt 119 bis 121°; IR: 1740 und 1635; UV: 276 (17200).

Analyse für C₂₁H₂₆O₃:

Berechnet ... C 77,27, H 8,03%;
gefunden .... C 77,01, H 7,83%.

Beispiel 32

45

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5( 10),8-tetraen - 1 T[I - öl, acetat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt und 4,5 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schnell mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt (250 ml) und das Rühren einige Minuten lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äther verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene farblose öl in Äther zur Kristallisation stehen. Man erhielt in Form prismenartiger Nadeln (±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstra -1,3,5( I O)-trien-17/;-ol,acetat (3,51 g); Schmelzpunkt 118 bis 121°; IR: 1740; UV: 235 (13 100).

65 Analyse für C₂₁H₂₆O₄:

Beispiel 33

Berechnet
gefunden .

C 73,66, H 7,66%;
C 73,72, H 7,33%.

(±) - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien-17/y-ol,acetat (4,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 18 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl mit Äther aufgeschlämmt. Man erhielt in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs (±)-3-Mcthoxyöstral,3,5(10),9(ll)-tetraen-8,17/)-diol, 17-acetat (3,37 g); Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3600, 1720 und 1630; UV: 258 (17600).

Analyse für C₂₁H₂₆O₄:

Berechnet ... C 73,66, H 7,66%;
gefunden .... C 73,35, H 7,69%.

Beispiel 34

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1.3,5(10),9(l 1) - tetraen-8,17p'-diol, 17-acetat (2,53 g) in absolutem Äthanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (1,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme vollständig war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in Benzol—Hexan (1 : 1) zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form eines weißen, kristallinen Feststorfs (±)-3-Methoxyöstra- 1,3,5(10) - trien - 8,17p'-diol, 17-acetat (1,83 g); Schmelzpunkt 143 bis 144°; IR: 3460 und 1720.

Beispiel 35

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 8,17/; - diol (3,20 g) in Pyridin (15 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Zur Erleichterung der Kristallisation wurde eine kleine Menge Äther zugesetzt. Nach Abblasen des Äthers mit Stickstoff und Filtration erhielt man eine weiße, kristalline Ausfällung. Nach Trocknen wurde dieser Feststoff in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene farblose öl in siedendem Hexan mit einer kleinen Menge Benzol zur Entfernung von Trübung behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur erhielt man in Form farbloser Prismen (±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 8,17/i - diol - 17 - acetat (2,71 g); Schmelzpunkt 140,5 bis 142,5°; IR: 3460 und 1725.

Analyse für C₂₎ H₂₈O₄:

Berechnet ... C 73,22, H 8,19%;
gefunden .... C 73,17, H 8,04%:

Beispiel 36

(±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 8,17/,' - diol-17-acetat (3,50 g) in Pyridin (25 ml) wurde mit Methan-

■ulfonylchlorid (8 ml) behandelt und auf dem Dampf-■oad so lange erhitzt, bis das Lösungsmittel durch die neftige exotherme Reaktion ins Sieden am Rückfluß Kam. Die Wärmequelle wurde dann bis zum Nachlassen der Reaktion entfernt und dann 15 Minuten lang /ur Vervollständigung der Reaktion weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eiswasser und Äther behandelt und die Ätherschicht mit Stickstoff abgeblasen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Methylen-Chlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das gelbe öl in Methanol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt einen schwachweißen, kristallinen Niederschlag (2,57 g); Schmelzpunkt 106 bis 108°. Eine Probe wurde durch Auflösen in Benzol und Aufgeben auf eine kurze Florexsäule XXS gereinigt. Nach Verdampfen des Benzol-Eluats im Vakuum ließ man das erhaltene öl in Methanol zur Kristallisation stehen. Man erhielt in Form eines feinen, weißen, kristallinen Materials (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5(1O),7-tetraen-17/i-öl-acetat (0,40 g); Schmelzpunkt 115 bis 118°; IR: 1740.

QiH₂₆O₃:

... C 77,21, H 8,03%;

Analyse für

Berechnet

gefunden .... C 76,97, H 7,85%.

Beispiel 37

d - (-) - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8 - tetraen- 17/i-ol (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit Kaliumcarbonat (3,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (2,00 g) behandelt und 10 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und noch einige Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Kaliumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde als nichtkristallisierbares öl d - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien-17/i - öl und d - (-) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-8,17//-diol erhalten. Das öl wurde nicht weiter gereinigt, jedoch als nächstes zu reinem d - (-) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(1O),9(11) - tetraen-8,17/?-diol, wie im Beispiel 38 beschrieben, umgewandelt.

B e i s ρ i e 1 38

Das ölige Gemisch des Beispiels 37 und Benzoesäure (2,00 g) in Chloroform (100 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene öl in Benzol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form weißer Kristalle d-(~)-3-Methoxyöstra - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen - 8,17// - diol (2,08 g); Schmelzpunkt 130 bis 132°; IR: 3330 und 1635; UV: 258,5 (16350). [«]?: - 15,7° (C = 1,00; Dioxan).

B e i s ρ i e 1 39

d - (-) - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen-8,17/f-diol (1,98 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle (1,00 g) in Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur völligen Sättigung des Katalysatoren vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme vollständig war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol aufgeschlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs d-( + )-3-Methoxyöstral,3,5(10)-trien-8,17/*-diol (1,70 g); Schmelzpunkt 146 bis 148°; IR: 3315; [«]? + 32° (C = 1, Dioxan).

Analyse für Berechnet
gefunden .

C₁₉H₂₆O₃:

... C 75,46, H 8,67%;
... C 75,62, H 8,40%.

Beispiel 40

d - ( + ) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 8,17,;-diol (1,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (7 ml) behandelt und die Lösung auf dem Dampfbad erhitzt, bis die heftige, exotherme Reaktion zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß führte. Die Wärmequelle wurde bis zum Nachlassen der Reaktion entfernt und dann erneut 15 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann Eiswasser und Äther zugesetzt, die Ätherschicht mit Stickstoff abgeblasen, der erhaltene Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Methanol aufgeschlämmt. Man erhielt als leichtgelbes, kristallines Material d - (+) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5( 10) - tetraen - 1 T(S - öl, methansulfonat (1,38 g); Schmelzpunkt 150 bis 152°; [«]£ + 105° (C = 1, Dioxan).

Beispiel 41

(±) -3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),7 - tetraen -17/J - olmethansulfonat (1,00 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,00 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (15 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch vorsichtig, tropfenweise mit Äthylacetat (15 ml), Wasser und dann verdünnter Essigsäure behandelt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in einer kleinen Äthermenge mit Petroleumäther bis zur Trübung behandelt. Die Lösung wurde geimpft und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form schwachweißer Prismen (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tctra-

en-17/ϊ-οΙ (0,54g); Schmelzpunkt 121 bis 124°; IR: 3280.

Beispiel 42

(±)-3- Methoxyöstra-1,3,5(10),7- tetraen- 17/i-oI, acetat (0,70 g) wurde zu warmem Natriumhydroxyd (0,50 g) in wasserfreiem Methanol (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und erwärmt, bis sich alle festen Teilchen aufgelöst hatten. Das Reaktionsgemisch wurde dann eine halbe Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend Wasser zugesetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und der Feststoff in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene, farblose öl in einer kleinen Menge Benzol mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Die Lösung wurde geimpft und zur Vervollständigung der Kristallisation beiseite gesetzt. Man erhielt in Form von weißen Nadelbüscheln (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 7-tetraen-17/?-ol (0,37 g); Schmelzpunkt 126 bis 128°; IR: 3280.

Analyse für C₁₉H₂₄O₂:

Berechnet ... C 80,24, H 8,51%;
gefunden .... C 80,47, H 8,59%.

Beispiel 43

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),7 - tetraen - 17 - on (2,08 g) und Methanol (50 ml) wurden mit Natriumborhydrid (2,0 g) in kleinen Anteilen während eines Zeitraums von einer Stunde behandelt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann Wasser zugesetzt. Nach Impfung, Filtration des sich bildenden Niederschlags und Lufttrocknung erhielt man (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 7-tetraen-17-ol (2,00 g); Schmelzpunkt 121 bis 124°.

Beispiel 44

d - ( + ) - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen-17/i-ol,methansulfonat (1,30 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,30 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (15 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch 2V₂ Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß behandelt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, vorsichtig mit Äthylacetat, Wasser und verdünntem Essigsäureanhydrid behandelt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl gekühlt und so lange gekratzt, bis sich ein teilweise kristalliner Feststoff bildete, welcher in einer kleinen Menge Benzol auf eine kurze Florexsäule XXS aufgegeben wurde. Das Benzol-EIuiermittel wurde im Vakuum verdampft. Das erhaltene farblose öl in einer kleinen Menge Benzol wurde mit Hexan verdünnt und geimpft. Man erhielt in Form weißer, federartiger Kristalle d - (+) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(1O),7 - tetraen- 17/i-ol (0,71 g); Schmelzpunkt 80 bis 82°; IR: 3280; O]₀ + 168° (C = 1; Dioxan). Zweite Fraktionen wurden aus den vorhergehenden Mutterlaugen in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (170 mg) erhalten; Schmelzpunkt 79 bis 82°.

Beispiel 45

(±) - 3 - Hydroxyöstra - 1,3,5( 10),8 - tetraen - 17 - on, acetat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0° abgekühlt und mit Kaliumcarbonat (6,00 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt,

ίο das Reaktionsgemisch mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und dann einige Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein rotes öl, welches man in Äther zur Kristallisation stehenließ. Man erhielt in Form orangefarbener Prismen-Büschel ein Rohprodukt (3,88 g); Schmelzpunkt 155 bis 160°.

Eine Probe (0,48 g) wurde durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt und ergab schwachorangefarbene Plättchen von (±)-3-Hydroxy-8,9-epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on,acetat (0,33 g); Schmelzpunkt 166 bis 169°; IR: 1740; UV: 228 (10100).

Analyse für C₂₀H₂₂O₄:

Berechnet ... C 73,60, H 6,79%;
gefunden .... C 73,07, H 6,48% ·

B e i s ρ i e 1 46

(±) - 3 - Hydroxy - 8,9 - epoxyöstra -1,3,5( 10) - trien-17-on,acetat (0,326 g) in Natriummethoxyd (0,090 g) in Methanol (10 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und dann das Methanol im Vakuum entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) und dann festes Ammoniumchlorid in kleinen Anteilen zugesetzt, bis das Gemisch fast neutral war und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter Bildung eines dunklen Öls entfernt, welches man mit Benzol abdeckte und zur Kristallisation stehenließ. Man erhielt in Form eines dunklen, kristallinen Feststoffs (±)-3-Hydroxy-8,9 - epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 17 - on (0,150 g); Schmelzpunkt 182 bis 185°; IR: 3280 und 1725; UV: 223 (7300).

Beispiel 47

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5( 10),8 - tetraen - 17/i-oI (24,0 g) wurde mit 3M-ätherischem Methylmagnesiumjodid (350 ml) behandelt und unter Argon auf 160° erhitzt; das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 160° gehalten und dann abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit einer Schicht weißen Mineralöls abgedeckt und dann weiter abgekühlt, indem man es in ein Methanol-Eisbad eintauchte. Eiswasser wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit verdünntem Essigsäureanhydrid angesäuert, filtriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft unter Bildung eines gelben Feststoffs getrocknet, welcher aufgelöst in siedendem Methanol/ Äthylacetat, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Methanols gekocht und dann bei — 10° zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt ein Rohprodukt (12,5 g); Schmelzpunkt 218 bis 221°; IR: 3450 und 3180; UV: 272 (14 115). Ein Anteil (0,37 g) wurde in Methanol

ufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch ,upercel filtriert. Das Methanol in dem Filtrat wurde :urch Äthylacetat durch Sieden auf dem Dampfbad -rsetzt. Man erhielt in Form schwachweißer Prismen ±) -östra -1,3,5(10),8 - tetraen-3,17/* - diol (0,20 g); schmelzpunkt 215 bis 217°; IR: 3450 und 3160; JV: 275 (16 200).

analyse fur

Berechnet
gefunden .

C₁₈H₂₂O₂:

... C 79,96, H 8,20%;
... C 79,62, H 8,16%.

Beispiel 48

(±)-östra- 1,3,5(1O),8 - tctraen - 3,17/i - diol (3,0 g) η Pyridin (12,0 ml) und Essigsäureanhydrid (6,0 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser .-ingegossen, filtriert und an der Luft unter Bildung rines weißen Niederschlages getrocknet, der in Mehylenchlorid aufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle be-■landelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man •las erhaltene öl in Methanol zur Vervollständigung •ier Kristallisation stehen. Man erhielt in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs (±)-östra-l,3,5(10),8-teiraen-3,17/?-diol,diacetat (2,83 g); Schmelzpunkt 140 bis 142°; IR: 1765 und 1735; UV: 273 (13 200).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C₂₂H₂₆O₄:

... C 74,55, H 7,39%;
... C 75,14, H 7,39%.

Beispiel 49

(±) - östra - l,3,5(10),8 - tetraen - 3,17/■; - diol,diacetat (2,1Og) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden auf 0° abgekühlt. Wasserfreies Kaliumcarbonat (2,10 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (150 ml) zugesetzt und das Rühren noch einige Minuten lang fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene öl in Äther zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt (±) - 8,9 - Epoxyöstra - 1,3,5(10) - trien - 3,17/J - diol, diacetat.

B e i s ρ i e 1 50

(±) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5( 10),7 - tetraen -Πβ-οΙ (2,00 g) wurde zu 3M-ätherischem Methylmagnesiumbromid (70 ml) zugesetzt und unter Argon auf 185° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf dieser Temperatur l^l/₂ Stunden lang gehalten und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde weiter abgekühlt in einer Eis-Kochsalz-Mischung und dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt. Dann wurde mit 5%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 angesäuert, filtriert und an der Luft getrocknet unter Bildung eines gelben Feststoffs, welcher in Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl mit Methylcnchlorid in Kontakt gebracht und der so erhaltene gelbe Feststoff abfiltriert. Man erhielt (±)-östral,3,5(10),7 - tetraeri - 3,17/5 - diol (0,95 g); Schmelzpunkt 210 bis 213°. Ein Teil der Ausbeute (0,35 g) wurde in Methanol mit Nuchar-Holzkohle behandelt und gekocht. Nach Filtration durch Supercel wurde das Methanol durch Äthylacetat durch Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Man ließ die Lösung zur Kristallisation stehen. Die reine Verbindung wurde so in Form weißer, federartiger Kristalle (0,20 g) erhalten; Schmelzpunkt 220 bis 222°; IR: 3390 und

,o 3220.

Analyse für C₁₈H₂₂O₂:

Berechnet ... C 79,96, H 8,20%;
gefunden .... C 79,68, H 8,13%.

Beispiel 51

(±) - östra - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,Πβ - diol (200 mg) in Methyläthylketon (20 ml) und Benzol (30 ml) wurden unter Stickstoff am Rückfluß in einem Wasserabscheider erhitzt. Aluminiumisopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erneut mit Aluminiumisopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) behandelt und die Behandlung am Rückfluß weitere 4 Stunden lang fortgesetzt. Nach Abkühlen und Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und der

'30 pH-Wert mit Essigsäure auf 7 reduziert. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene, teilweise kristalline öl mit Äther aufgeschlämmt. Man erhielt in Form gelber Prismen (±) - 3 - Hydroxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen - 17 - on (98 mg); Schmelzpunkt 213 bis 216°; IR: 3330 und 1725. Das IR-Spektrum (Tetrahydrofuran) und NMR-Spektrum (CDCl₃) waren mit den entsprechenden Spektren für das Naturprodukt, nämlich »Equilin«, identisch.

Beispiel 52

3 M-ätherisches Methylmagnesiumjodid (30 ml) wurde zu d-(+)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen-17/?-ol( 0,80 g) zugesetzt und unter einer Argon-Atmosphäre auf 160° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Eintauchen in ein Methanol-Eisbad weiter abgekühlt und schnell durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 abgeschreckt. Filtration und Lufttrocknung ergab einen gelben Feststoff, welcher in Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das erhaltene gelbe öl in einer kleinen Menge Methylenchlorid wurde mit Äther verdünnt. Man erhielt zwei Fraktionen des Rohprodukts (0,40 g) in Form eines gelben, kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 200 bis 203°, mit vorangehender Erweichung bei 165°. Eine Fraktion (210 mg) wurde aus siedendem 30%igem Äthanol umkristallisiert und ergab lange, schwachweiße Nadeln von d-(3)-östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17/J-diol (160 mg); Schmelzpunkt 200 bis 203°; IR: 3230 und 3160.

509 513/342

Beispiel 53 Beispiel 56

d - (±) - östra - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,17/; - diol (300 mg) in Methyläthylketon (25 ml) und Benzol (35 ml) wurden unter Stickstoff am Rückfluß in einem Wasserabscheider erhitzt. Aluminiumisopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 2 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde eine weitere Menge Isopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) züge- ,₀ setzt und die Behandlung am Rückfluß weitere 4 Stunden lang fortgesetzt. Nach Abkühlung und Stehenlassen über Nacht wurde Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 reduziert. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt, und man erhielt d-( + )-3-Hydroxyöstra -1,3,5( 10),7 - tetraen -17 - on (Equilin).

Beispiel 54

3 M-ätherisches Methylmagnesiumbromid (100 ml) wurde zu (±) - 3 - Methoxyöstra - 1,3,5(10) - trien-8,17/y-dioI (4,00 g) zugesetzt, das Gemisch unter Argon auf 185° erhitzt und auf dieser Temperatur I¹Z₂ Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Eintauchen in ein Eis-Kochsalz-Bad weiter abgekühlt und dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt, mit anschließendem Ansäuern auf einen pH-Wert von 7 mit verdünnter Salzsäure unter Bildung von, nach Filtration und Lufttrocknung, eines gelben Feststoffs, welcher, aufgelöst in Tetrahydrofuran, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein dunkles öl, welches in Methylenchlorid aufgelöst, abgekühlt und mit einem Glasstab zur Unterstützung der Kristallisation gerieben wurde. Man erhielt so in Form gelber Prismen das Rohprodukt (0,33 g); Schmelzpunkt 163-bis 164°; IR: 3280. Eine Probe (300 mg) in Methanol wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Methanol wurde durch Äthylacetat durch Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Dann ließ man das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form eines kristallinen Feststoffs (±)-östra-1,3,5(10)-trien-3,8,17/;-triol (130 mg); Schmelzpunkt 186 bis 188° (Zersetzung); IR: 3180 (breites OH).

B e i s ρ i e 1 55

(±)- östra- 1,3,5(10)- trien - 3,8,17/;- triol (1,00 g) in Pyridin (12 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (5 ml) behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis durch die heftige exotherme Reaktion das Lösungsmittel zum Sieden am Rückfluß gebracht wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, bis sich die Reaktion beruhigte, und dann wurde nochmals weitere 15 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Abkühlen auf Zimmertemperatur, Behandeln mit Wasser und Äther, Abblasen des Äthers mit Stickstoff, Filtration und Lufttrocknung ergab ein kristallines Material, welches in Methylcnchlorid aufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernung des Lösungsmiltcls im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol aufgeschlämmt. Man erhielt (±)-östral,3,5(IO),7-letracn-3,l7/;-diol,dimethansulfonat.

Lithiumaluminiumhydrid (1,00 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit (±) - östra - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,17/; - diol, dimethansulfonat (0,50 g) in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gekocht und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde vorsichtig, tropfenweise mit Äthylacetat, Wasser und dann mit verdünnter Essigsäure behandelt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt, und man erhielt (±)-östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17/^-diol.

Bei s ρ i el 57

(±)-östra -1,3,5(10) - trien - 3,8,17/* - triol (0,50 g) in Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen- C gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen kristallinen Feststoff, welcher in Tetrahydrofuran gelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol/Hexan aufgeschlämmt, und man erhielt (±)-östra-1,3,5(10)-trien-3,8,l 7/i-triol-3,17-diacetat.

Beispiel 58

(±)-östra-l,3,5(10)-trien-3,8,17/i-triol-3,17^-tnoI-3,17-diacetat (1,00 g) in Pyridin (12 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad so lange erhitzt, bis die heftige exotherme Reaktion ein Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß bewirkte. Die Wärmequelle wurde bis zum Nachlassen der Reaktion entfernt und erst dann wieder weitere 15 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden Wasser und Äther züge- f setzt und der Äther in einem Stickstoffstrom abgeblasen. Filtration und Trocknung an der Luft ergab einen Feststoff, welcher in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt, und man erhielt (±)-östra-1,3,5(10), 7-tetraen-3,17/;-diol-diacetat.

Beispiel 59

(±) - östra - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,17/; - diol - diacetat (0,50 g) und Natriumhydroxyd (0,40 g) in Methanol (10 ml) wurden auf einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde sie mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 angesäuert. Man erhielt (±) - östra - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,17 - diol.

Beispiel 60

Zu vorhydriertem 2% Palladium/Calciumcarbonat in Benzol (100 ml) wurde dl-3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 8,14-pentaen-17-on,äthylenketal (29,0 g) in Benzol (300 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff

-■i einem Druck von einer Atmosphäre behandelt, s die Gasaufnahme abgeschlossen war. Die Lösung urde durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel ■n Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Meiylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und arch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde urch Äthanol durch Sieden ersetzt und dann bei immertemperatur zur Vervollständigung der Kriallisation stehengelassen. Filtration ergab weiße "lättchen von dl-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),8-tetraen-7-on,äthylenketal (17,0 g); Schmelzpunkt 130 bis 52°. Die analytische Probe aus Äthanol hatte einen chmelzpunkt von 132,5 bis 134,0°; UV: 276 (17 200).

.nalyse Tür C₂₁H₂₆O₃:

Berechnet ... C 77,27, H 8,03%;
gefunden .... C 77,07, H 8,00%.

Beispiel 61

dl - 3 - Methoxy -13 - äthylgona-1,3,5(10),8 - tetraen-70-ol (10,00 g) in Benzol (300 ml) und Hexan (70 ml) /urden mittels eines Eisbades abgekühlt. Wasseri eies Kaliumcarbonat (10,0 g) und m-Chlorperbenzoeäure (8,0 g) wurden zugesetzt und das gekühlte iemisch genau 5 Minuten lang gerührt; die Reaktion vurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung schnell ibgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten '.etrennt und die organische Schicht mit Äthylacetat /erdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid !.ewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Produkt kristallisierte beim Stehenbleiben aus Äther aus. Man erhielt dl-3-Methoxy- \9 - epoxy - 13 - äthylgona - 1,3,5(10) - trien - 170 - öl 8,40 g); Schmelzpunkt 140 bis 145°; IR: 3400; UV: 235 12 300).

Beispiel 62

dl - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxy - 13 - äthylgonal,3,5(10)-trien-17-on (1,82g) in Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rühren mit überschüssigem Natriumborhydrid in kleinen Anteilen behandelt. Dann wurde zur Vervollständigung der Ausfällung Wasser zugesetzt. Trocknen ergab dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17/3-01 (1,64 g); Schmelzpunkt 164 bis 167°; IR: 3420; UV: 235 (13 000).

Analyse Für C₂₀H₂₆O₃:

Berechnet ... C 76,40, H 8,34%;
gefunden .... C 76,13, H 8,08%.

B e i s ρ i e 1 63

dl - 3 - Methoxy -13 - äthylgona -1,3,5(10),8 - tetraen-17/i-ol (50,0 g) in Benzol (600 ml) und Hexan (150 ml) wurden mittels eines Eisbades gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und anschließend m-Chlorperbenzoesäure (40,0 g) zugesetzt und das kalte Gemisch genau 6 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (600 ml) abgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igem Natriumhydroxyd, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Dann wurde abfiltriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther bei 100° stehengelassen. Filtration ergab dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-l,3,5(lO)-trien-170-ol (10,45 g); Schmelzpunkt 130 bis 134°. Das Filtrat wurde mit Petroläther verdünnt und filtriert. Man erhielt ein Rohprodukt (30,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138V von dem eine Probe (3,35 g) in Methylenchlorid, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol mittels Sieden ersetzt und das Gemisch filtriert. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,

ίο 5(lO),9(ll)-tetraen-8,170-diol (2,20 g), Schmelzpunkt 142 bis 144°; IR: 3330; UV: 260 (17700).

Beispiel 64

dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-170-ol (8,00 g), Benzoesäure (6,00 g) und Chloroform (150 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂S O₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Filtration lieferte das Rohprodukt (2,38 g) mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 88° (Solvat), von dem eine Probe in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Isopropanol/Heptan mittels Sieden ersetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Methoxy-13 - äthylgona - l,3,5(10),9(ll) - tetraen - 8,170 - diol (0,70 g); Schmelzpunkt 142 bis 144°; IR: 3330; UV: 260(18100).

Analyse Tür C₂₀H₂₆O₃:

Berechnet
gefunden .

C 76,40, H 8,34%;
C 76,17, H 8,18%.

Beispiel 65

dl - 3 - Methoxy -13 - äthylgona -1,3,5(10),8 - tetraen-170-01 (57,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (100 ml) wurden auf 10° abgekühlt (Eisbad). Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50 g) und anschließend m-Chlorperbenzoesäure (40,8 g) zugesetzt und das abgekühlte Gemisch so lange gerührt, bis die Persäure verbraucht war (Stärke-Jodid-Test). Das Gemisch wurde noch eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann Wasser (1 1) zugesetzt, mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und schließlich getrocknet (Na₂SO₄). Filtration, Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstands mit methanolischem Äther und Filtration ergab dl- 3 - Methoxy-13 -äthylgona- l,3,5(10),9(l I)- tetraen-8,170-diol, Schmelzpunkt 85 bis 88° (Solvat).

B e i s ρ i e 1 66

d - (-) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5( 10),8 - tetraen -170- öl (60,0 g) in Benzol (1,21) wurde mit Hexan (200 ml) behandelt. Die gerührte Lösung wurde mittels eines Eisbades auf 10° abgekühlt und dann wasserfreies Kaliumcarbonat (50 g) und m-Chlorperbenzoesäure (43,0 g, 85%ige) zugesetzt. Die Temperatur stieg auf ungefähr 26° an und fiel dann wieder auf 18° ab.

Nach 15 Minuten ergab ein Stärke-Jodid-Test, daß die gesamte Persäure verbraucht war. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren noch 45 Minuten

lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (1 1) abgebrochen, der Rückstand gerührt und filtriert. Man erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff, der mit Äthylacetat und Wasser gewaschen und dann getrocknet (P₂O₅ - Vakuum) wurde. Man erhielt d-(-)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-8,17//-diol. Die Schichten der obigen Mutterlaugen wurden getrennt und der Extrakt gut mit 5%iger Natriumhydroxyd-Lösung, Wasser und Salzwasser gewaschen.

Der getrocknete Äthylacetat-Extrakt (Na₂S O₄) wurde filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und bei 10° aufbewahrt. Man erhielt ein weiteres Produkt (11,5 g). Das vereinigte Produkt (57,5 g; 90%) hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 131°. Die analytische Probe (aus Benzol) hatte einen Schmelzpunkt von 134 bis 136°; [a] ²S = -22° (C= 1, Dioxan); IR: 3330; UV: 258 (16540).

Analyse für C₁₉H₂₄O₃:

Berechnet ... C 75,97, H 8,07%; gefunden .... C 75,93, H 8,19%.

Beispiel 67

dl-3-Hydroxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on (3,45 g), äthylacetat (200 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurden mittels eines Eisbades gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (3,60 g) und anschließend m-Chlorperbenzoesäure (2,78 g) zugesetzt und die gekühlte Lösung eine halbe Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) abgebrochen, die Schichten getrennt und der Extrakt mit 5%igem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein öl, welches in Methylenchlorid gelöst, mit Äther verdünnt, filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt dl - 3,8 - Dihydroxyöstra -1,3,5(10),9( H)- tetraen -17 - on (1,50 g); Schmelzpunkt 207 bis 210°; IR: 3330,1720; UV: 260 (14 600).

45 Beispiel 68

dl-östra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17//-diol (2,00g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mittels eines Eisbads " gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1,25 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde . durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung abgebrochen, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration, Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstandes mit Methylenchlorid und Filtration ergab dl-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3,8, 17/Mriol; Schmelzpunkt 160 bis 163° (Solvat); IR: 3330; UV: 259.

Beispiel 69

dl-3-CyclopentyIoxyöstra-1,3,5( 10),8-tetraen-1 7//-ol (3,00 g) in Benzol (75 ml) und Hexan (20 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt, wasserfreies Kalium

65 carbonat (3,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,80 g) zugesetzt und das gekühlte Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, bevor die Reaktion mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (100 ml) abgebrochen wurde. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, die Schichten getrennt, der Extrakt gut mit 5%igem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein öl, welches in Äther zum Eintreten der Kristallisation gekratzt, aufgeschlämmt und filtriert wurde. Man erhielt ein Rohprodukt (1,36 g); Schmelzpunkt 140 bis 142°, das in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äther geimpft, und dann zur Kristallisation stehengelassen. Filtration ergab dl - 3 - Cyclopentyloxyöstra - l,3,5(10),9(l 1) - tetraen-8,17//-diol (0,70 g); Schmelzpunkt 144 bis 146°; IR: 3300; UV: 260 (18 400).

Analyse für C₂₃H₃₀O₃:

Berechnet ... C 77,93, H 8,53%;
gefunden .... C 77,93, H 8,49%.

Beispiel 70

dl - östra -1,3,5(10) - 8 - tetraen - 3,17//- diol,diacetat (2,10 g) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt. Kaliumcarbonat (2,10g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,50g) wurden zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt, gerührt, die Schichten getrennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igem Natriumhydroxyd, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein öl, das in Methanol zur Kristallisation stehengelassen wurde. Filtration ergab winzige, federartige Nadeln von dl-8,9-Epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-3,17/f-diol,diacetat (1,29 g); Schmelzpunkt 141 bis 143°; IR: 1765, 1730; UV: 229,5 (13000).

Analyse für C₂₂H₂₆O₅:

Berechnet ... C 71,33, H 7,08%;
gefunden .... C 71,75, H 7,23%.

Beispiel 71

dl-8,9-Epoxy-3-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-onacetat (250 mg) und 2,4-Dinitrobenzoesäure (250 mg) in Chloroform (20 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gewaschen; der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gesättigt und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergab dl-3,8-Dihydroxyöstra-1,3,5( 10),9( 1 l)-tetraen-17-on-3-acetat. IR: 3390; 1760, 1740; UV: 252 (13 500).

Beispiel 72

dl - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxy -13 - äthylgona -1,3,5(1O)-trien-17-on(l,00 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) und Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Material

irch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von Äthyletat, dann Wasser und schließlich verdünnter Izsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyletat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und sättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann trocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des >sungsmittels im Vakuum ergab ein öl, welches in her nitriert wurde. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-hylgona-l,3,5(10)-trien-8,17/J-diol (0,11 g) Schmelznkt 191 bis 194°.

Beispiel 73

dl - 3 - Methoxy - 8,9 - epoxy -13 - äthylgona -1,3,5(1O)-en-17/>-ol (1,0 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid .00 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das emisch 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach okühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch :rch die vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Äthyletat, dann Wasser und schließlich verdünnter Salzare zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat irahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter itriumchlorid-Lösung gewaschen und dann ge-)cknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen s Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene I in Äther filtriert. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-hylgona-l^^ilOJ-trien-S.n/S-diol (0,12 g). Schmelzinkt 191 bis 194°.

Beispiel 74

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),9(l l)-tetraen-17/i-diol (27,0 g) in Äthanol (250 ml) wurde zu vordriertem, 5%igem Palladium-auf-Kohle (10,0 g) in hanol (100 ml) zugegeben und das Gemisch mit asserstoff bei einer Atmosphäre geschüttelt, bis die asaufnahme abgeschlossen war. Dann wurde durch ipercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum itfernt. Der Rückstand wurde in warmem Tetra-/drofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch ipercel filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum itfernt, der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und iriert. Man erhielt dW-Methoxy-B-athylgona-l^, IO)-trien-8,17/?-diol (20,0 g); Schmelzpunkt 202 bis )4°; IR: 3480.

aalyse für C₂₀H₂₈O₃:
Berechnet ... C 75,91, H 8,92%;

45

gefunden

C 75,86, H 8,68%.
Beispiel 75

dl-3,8-Dihydroxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on ,00 g) in Äthanol (50 ml) wurde zu vorhydriertem "Oigem Palladium-auf-Kohle (0,50 g) und Tetravdrofuran (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit asserstoff bei einer Atmosphäre behandelt, bis die asaufnahme abgeschlossen war. Die Lösung wurde arch Supercel filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum itfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran mit lUchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert iid das Lösungsmittel im Vakuum unter Bildung eines 'Is entfernt. Das öl wurde in Methylenchlorid filtriert, nd man erhielt dl-3,8-Dihydroxyöstra-l,3,5(10)-trien-7-on (0,80 g); Schmelzpunkt 230 bis 233°; IR: 3400, /25.

B e i s ρ i e 1 76

dl-östra- l,3,5(10),9(l l)-tetraen-3,8,17//-triol (4,0 g) 1 Äthanol (200 ml) wurde zu vorhydriertem 5%igem alladium-auf-Kohle (1,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhielt dl-östra-l,3,5(10)-trien-3,8, 17//-triol (1,86 g) ; Schmelzpunkt 219 bis 220°.

Beispiel 77

dl-östra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17/?-diol (10,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mittels eines Eisbads abgekühlt und dann m-Chlorperbenzoesäure (7,5 g) zugesetzt. Nach dem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Rühren I¹Z₂ Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äthanol (150 ml) zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle (3,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde dann durch Supercel filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in siedendem methanolischem Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gekocht, und dann ließ man zur Vervollständigung der Kristallisation abkühlen. Man erhielt nach Filtration dl-östra-l,3,5(10)-trien-3,8,17/i-triol (8,0 g); Schmelzpunkt 255 bis 258°.

Beispiel 78

5% Palladium-auf-Holzkohle (10,0 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff bei einer Atmosphäre vorbehandelt, bis der Katalysator gesättigt war. d-(-)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-8,17/idiol (30,0 g) in Äthanol (750 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung mit Wasserstoff fortgesetzt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war (2500 ml). Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt. Nach Filtration durch Supercel und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und dann zur vollständigen Kristallisation stehengelassen. Man erhielt nach Filtration in mehreren Fraktionen einen weißen, kristallinen Feststoff von d-( + )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10)-trien-8,17£-diol (26,7 g); Schmelzpunkt 148 bis 152°. Die analytische Probe (aus Benzol) hatte einen Schmelzpunkt von 146 bis 148°; [«] I⁵ = +32"(C= l,Dioxan); IR: 3330.

Analyse Tür C₁₉H₂₆O₃:

Berechnet ... C 75,46, H 8,67%;
gefunden .... C 75,62, H 8,40%.

Beispiel 79

dW-Methoxy-S-hydroxyostra- l,3,5(10)-trien-17-on (1,00 g) in Dimethylformamid (10 ml) und Pyridin (5 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde unter Argon schnell auf 85 bis 90° erwärmt und 10 Minuten lang auf dieser

509 513/342

Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Benzol durch eine kurze Florexsäule XXS geleitet, das Benzol im Vakuum entfernt. Das Produkt kristallisierte aus 95% Äthanol. Filtration ergab das Rohprodukt (0,70 g); Schmelzpunkt 125 bis 128°, von dem eine Probe (0,60 g) in Äther durch eine Säule von mit 10% Silbernitrat imprägniertem Aluminiumoxyd durchgeleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte aus 95% Äthanol unter Bildung von dl-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on (0,46 g); Schmelzpunkt 129 bis 132°.

Beispiel 80

dl-3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-8,170-diol (5,00g) in Dimethylformamid (60 ml) und Pyridin (14 ml) wurden mit Methansulfonylchlorid (8 ml) behandelt und die Lösung unter Argon 15 Minuten lang auf 85° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen. Nach Filtration und Lufttrocknung wurde der erhaltene Feststoff in Benzol durch eine kurze Florexsäule XXS und dann durch eine Säule von mit 10% Silbernitrat imprägniertem Aluminiumoxyd durchgeleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand kristallisierte als Rohprodukt aus; Schmelzpunkt 120 bis 122°. Eine Probe (1,00 g) wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und Filtriert (Supercel), wobei das Methylenchlorid durch Isopropanol mittels Sieden ersetzt wurde. Der erhaltene weiße, kristalline Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt dl-3-Methoxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen - 170 - oljormat (0,86 g); Schmelzpunkt 123 bis 125°; IR: 1725.

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%;
gefunden .... C 76,69, H 7,57%.

Beispiel 81

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-trien-8,l 70-diol (5,00 g) in Dimethylformamid (55 ml) und Pyridin (10 ml) wurden mit Methansulfonylchlorid (6 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang auf 95° erhitzt, abgekühlt und in Wasser eingegossen. Nach Filtration und Lufttrocknung wurde das Material in Benzol durch eine Florexsäule XXS geleitet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Filtration ergab das Rohprodukt (2,73 g); Schmelzpunkt 111 bis 114°, von dem eine Probe (2,65 g) in Benzol durch eine Säule von mit 10% Silbernitrat imprägniertem Aluminiumoxyd geleitet wurde; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt nach Filtration dl-3-Methoxy -13 - äthylgona -1,3,5( 10),7 - tetraen -170 - oLformat (1,83 g); Schmelzpunkt 117 bis 118°; IR: 1710.

Berechnet ... C 77,27, H 8,03%;
gefunden .... C 77,45, H 7,70%.

Beispiel 82

d-( + )-3- Methoxyöstra-1,3,5(10)- trien- 8,17/.'- diol (23,5 g) in Dimethylformamid (320 ml) wurde mit Pyridin (64 ml) und Methansulfonylchlorid (40 ml) behandelt und schnell unter Argon (oder einem anderen inerten Gas) auf 85° erhitzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang auf 85° gehalten und dann rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Eingießen in Eiswasser zersetzt, der kristalline Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Benzol (Erwärmen ist erforderlich) durch eine kurze Säule geleitet, deren obere Schicht aus FlorexXXS und deren untere Schicht aus mit 10% Silbernitrat imprägniertem Aluminiumoxyd bestand. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene öl in 95% Äthanol (warm) zur Kristallisation stehengelassen. Filtration des weißen, kristallinen Feststoffs ergab d-( + )-3-Methoxyöstra-1,3, 5(lO),7-tetraen-170-ol,format (18,0 g); Schmelzpunkt 147 bis 150°. Die analytische Probe (aus 95% Äthanol) hatte einen Schmelzpunkt von 154 bis 156°; [»«]? + 133° (C=I, Dioxan); IR: 1710; UV: 222 (8260).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,89, H 7,74%;
gefunden .... C 76,74, H 7,70%.

Beispiel 83

Zu Natriumhydroxyd (0,60 g) in Methanol (75 ml) % wurde dl-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen-170-öl, format (2,18 g) zugesetzt und das Gemisch kurz auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend eine halbe Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser (150 ml) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zur vollständigen Ausfällung des Produkts zugesetzt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet, dann in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt. Man ließ das Gemisch zur vollständigen Kristallisation stehen. Filtration ergab dl-3-Methoxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen - 170 - öl (1,18 g); Schmelzpunkt 124 bis 126°; IR: 3300.

Beispiel 84

Zu Natriumhydroxyd (1,3 g) in Methanol (100 ml) wurde dl - 3 - Methoxy -13-äthylgona-1,3,5( 10),7 - tetraen- 170-ol,format (4,24 g) zugesetzt, das Gemisch wurde kurz auf dem Dampfbad erwärmt, 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann Wasser (250 ml) ^ tropfenweise zur vollständigen Ausfällung des Produkts zugesetzt. Filtration und Trocknen ergab dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(lO),7-tetraen-170-ol (3,85 g); Schmelzpunkt 133 bis 137°.

Beispiel 85

Zu gerührtem dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10), 7-tetraen-17-on (1,00 g) in Methanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (1,0 g) in kleinen Anteilen im Verlauf von 2 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang gerührt, Wasser wurde zugesetzt, der sich ergebende Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert und ergab dl-S-Methoxy-O-athylgona-1,3,5(10), 7-tetraen-170-ol (0,78 g); Schmelzpunkt 145 bis 146°; IR: 3440.

Analyse für C₂₀H₂₆O₂:

Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,26, H 8,76%.

Beispiel 86

Zu gerührtem Natriumhydroxyd (6,0 g) in wasserreiem Methanol (250 ml) wurde d-( + )-3-Methoxyjstra - 1,3,5(1O),7 - tetraen -\7ß- ol,format (18,0 g) zugesetzt und das Rühren bei Zimmertemperatur ,,75 Stunden lang fortgesetzt (wobei sich das Steroid-,ubstrat völlig auflöste und durch eine feine Ausallung von Natriumformat ersetzt wurde). Das Genisch wurde mittels eines Eisbads abgekühlt und Wasser tropfenweise unter Rühren zugesetzt, bis eine Trübung auftrat. Ein Impfkristall der gewünschten /erbindung sowie Wasser wurden zugesetzt, bis eine Jesamtmenge von 250 ml zugefügt worden war. Der erhaltene weiße, kristalline Niederschlag wurde abiltriert und getrocknet (P₂O₅/Vakuum). Man erhielt ;in Rohprodukt (16,3 g); Schmelzpunkt 128 bis 130°; «]o +182° (C=I, Dioxan), von dem eine Probe 1,30 g) in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle gehandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das vlethylenchlorid wurde mittels Sieden durch Isooropanol ersetzt (Dampfbad), das Gemisch geimpft and dann zur Kristallisation stehengelassen. Filtration der erhaltenen langen, feinen Nadeln ergab -l-( + )-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17/i-ol 0,70 g); Schmelzpunkt 136 bis 138°; [α] „+208" C = 1, Dioxan); IR: 3530; UV: 222 (7600).

Analyse für C₁₉H₂₄O₂:

Berechnet ... C 80,24, H 8,51%;
gefunden .... C 80,00, H 8,25%.

Beispiel 87

Ätherisches Methylmagnesiumjodid (250 ml; 3 Mol) wurde zu dl-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17/<ol (30,0 g) zugesetzt und unter Argon auf 165° erhitzt. Die Temperatur wurde 2¹I₂ Stunden lang zwischen 166 bis 170° gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Kolben in ein Trockeneis-Aceton-Bad eingetaucht. Tetrahydrofuran (500 ml) und Äthylacetat (300 ml) wurden zugesetzt, das Bad entfernt und das Gemisch bis zu dessen gänzlicher Zersetzung gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml), gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (400 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der in heißem Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Umkristallisation aus Chloroform ergab dl-östra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17/fdiol (17,5 g); Schmelzpunkt 214 bis 216°.

Beispiel 88

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17/(-ol (44,0 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (400 ml; 3 Mol) bedeckt und unter Argon auf 160° erhitzt (ölbad). Die Ölbad-Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 160 bis 165° gehalten, und dann ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Der Kolben wurde in ein Trockeneis-Aceton-Bad eingetaucht und Tetrahydrofuran (500 ml) und Äthylacetat (500 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Dann wurden Wasser, 10%igc Ammoniumchlorid-Lösung (500 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher mit Äther aufgeschlämmt wurde. Filtration ergab das Rohprodukt (35,5 g); Schmelzpunkt 177 bis

ίο 180°, von dem eine Probe (2,00 g) in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol ersetzt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, und man erhielt dl-13-Äthylgonal,3,5(10),8-tetraen-3,17/i-diol (1,78 g) als Isopropanol-SoIvat; Schmelzpunkt 118 bis 120° (Verlust an Isopropanol), dann 183 bis 184°; IR: 3310, 3160; UV: 270(15000).

Analyse für C₁₉H₂₄O₂ ■ C₃H₈O:

Berechnet
gefunden .

C 76,70, H 9,36%;
C 76,58, H 9,07%.

Beispiel 89

d - (-) - 3 - Methoxyöstra -1,3,5(10),8-tetraen -17 β - öl (15,0 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (160 ml; 3 Mol) bedeckt und unter Argon auf 165° erhitzt (ölbad). Die Ölbad-Temperatur wurde dann 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt und dann Tetrahydrofuran und und Äthylacetat zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch bis zur Zersetzung des Produkts gerührt. Dann wurden Wasser, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, den man in Chloroform bis zur vollständigen Kristallisation stehenließ. Filtration ergab das Rohprodukt (14,0 g); Schmelzpunkt 115 bis 121° (Verlust von Chloroform), von dem eine Probe (1,5 g) in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde mittels Sieden durch Äthanol ersetzt, die Lösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, geritzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Filtration ergab solvatisiertes d-östra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17/S-diol (0,4 g); Schmelzpunkt 135 bis 139° (Verlust von Wasser); UV: 275 (14900); [a]„ =0 (C = 1, Dioxan).

Analyse für C₁₈H₂₂O₂ · 1/5 H₂O:

Berechnet ... C 78,91, H 8,24%;
gefunden .... C 78,89, H 8,23%.

Beispiel 90

dl-3-Methoxyöstra- l,3,5(10),8,14-pentaen- 17/iol (5,00 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Argon auf 170° (ölbad) erhitzt. Die Ölbad-Temperatur wurde 2V₂ Stunden lang auf 170° gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt. Tetrahydrofuran und Äthylacetat wurden

zugesetzt und dann das Bad entfernt. Nach Rühren zur Zersetzung des Produktes wurden Wasser, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben einen Rückstand, welcher in Methanol zur vollständigen Kristallisation stehenblieb. Filtration ergab dl-östral,3,5(10),8,14-pentaen-3,17/?-diol (2,07g) als Methanol-Solvat; Schmelzpunkt 110 bis 113° (Verlust von Methanol); UV: 311.

Beispiel 91

•

dl-östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-3,17/*-diol (!,5Og) in Tetrahydrofuran (26 ml) wurde zu vorhydriertem 2%igem Palladium-auf-Calciumcarbonat (0,50 g) und Tetrahydrofuran/Äthanol (50—10 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde in Äther zur vollständigen Kristallisation stehengelassen. Die erhaltenen Prismen wurden abfiltriert und waren dl-östra-1,3,5(10),8-tetraen-3,l 7/idiol (0,69 g); Schmelzpunkt 210 bis 213°; UV: 276 (13 600).

Beispiel 92

dl-3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-8,17/;-diol (3,00 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (50 ml; 3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Stickstoff auf 165° (ölbad) erhitzt. Die Ölbad-Temperatur wurde über einen Zeitraum von 2^l/₂ Stunden auf 165 bis 170° gehalten und dann auf Zimmertemperatur herabgesetzt. Das Gemisch wurde durch Eintauchen des Kolbens in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt und dann Tetrahydrofuran (100 ml) und Äthylacetat (100 ml) gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Wasser (50 ml) und gesättigtes Ammoniumchlorid (200 ml) wurden zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Rückstand, der in warmem Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, und man erhielt ein Rohprodukt (1,15g); Schmelzpunkt 221 bis 225°; welches in siedendem Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) heiß durch Supercel filtriert wurde; die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und dann stehengelassen. Man erhielt dl-östra-l,3,5(10)-trien-3,8;17//-triol (0,65 g); Schmelzpunkt 254 bis 256°; IR: 3390,00.

Analyse für C₁₈H₂₄O₃:

Berechnet ... C 74,97, H 8,39%;
gefunden .... C 75,03, H 8,15%.

Beispiel 93

dl - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),7 - tetraen - 17/.¹ - öl (4,40 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (60 ml; 3 Mol) bedeckt und unter Stickstoff auf

65 165° (ölbad) erhitzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt. Tetrahydrofuran und Äthylacetat wurden zugegeben, das Bad entfernt und das Gemisch gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Wasser, Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure wurden bis zur Neutralität zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in Tetrahydrofuran mit Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das öl wurde umkristallisiert und ergab dl-östra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/f-diol (3,60 g); Schmelzpunkt 213 bis 215°; IR: 3410, 3140.

Beispiel 94

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),7-tetraen-17/;-ol (3,85 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (50 ml; 3MoI) bedeckt und unter Argon auf 165° (ölbad) erhitzt. Die Ölbad-Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten, dann das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt. Anschließend wurden Tetrahydrofuran (100 ml) und Äthylacetat (60 ml) zugesetzt, das Bad entfernt und das Gemisch gerührt, bis die Zersetzung vollständig war. Äthylacetat (60 ml), Wasser (50 ml), gesättigte Ammoniumchlorid-Lsöung (100 ml) und verdünnte Essigsäure wurden bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂-SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhielt dl-13-Äthylgona - l,3,5(10),7 - tetraen - 3,17/? - diol (2,86 g); Schmelzpunkt 212 bis 216°. Die analytische Probe (aus Isopropanol), isoliert als Isopropanol-Solvat, hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220°; IR: 3370, 3160.

Analyse für Ci₉H₂₂O₂ · C₃H₈O:

Berechnet ... C 76,70, H 9,36%;
gefunden .... C 77,11, H 9,01%.

Beispiel 95

Ätherisches Methylmagnesiumjodid (200 ml; 3 Mol) wurde zu d-(+)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen-17/f-ol zugesetzt und das Gemisch unter Argon (oder einem anderen interten Gas) auf 165° erhitzt. Die Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten, das Gemisch dann auf Zimmertemperatur und anschließend auf —78° durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Tetrahydrofuran (400 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch teilweise zersetzt; Äthylacetat (200 ml) wurde zugesetzt und das Bad entfernt. Das Rühren wurde fortgesetzt und das Gemisch aufgewärmt, und zersetzt. Kleine Mengen Wasser (10 bis 20 ml) wurden gelegentlich hinzugefügt, wobei man unter Verwendung des Trockeneis-Bades

■ Temperatur gut unterhalb Zimmertemperatur ;lt. Nachdem das Gemisch vollständig zersetzt ir, wurde gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und nn verdünnte Essigsäure-Lösung bis zur Neutralität gesetzt. Das Gemisch wurde gut mit Äthylacetat trahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter utriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet a₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels . Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in Tetradrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und :rch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel arde im Vakuum entfernt, dann ließ man das eriltene öl in Chloroform zur Kristallisation stehen 10°); der weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert id lieferte ein Rohprodukt (12,3 g); Schmelzpunkt '2 bis 173°; [a]₀ + 188° (C = 1, Dioxan), von dem :ie Probe in heißem Isopropanol, mit Wasser verinnt wurde. Man erhielt feine weiße Nadeln von (+ )-östra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/3-diol [d-( + )-\lßhydroxyequilin]; Schmelzpunkt 174 bis 175°; [«]£ 211° (C = I, Dioxan); IR: 3340, 3180; UV: 222 250).

Beispiel 96

Ätherisches Methylmagnesiumjodid (60 ml; 3 Mol) urde zu d-( + )-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen-'/^-ol-dormat (3,00 g) zugesetzt und unter Argon der einem anderen inerten Gas) auf 165° erhitzt.

'ie Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis /0° gehalten, das Gemisch dann auf Zimmertemperair und anschließend auf —78° durch Eintauchen in α Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Dann wurde ■„■trahydrofuran (100 ml) zugesetzt, das Gemisch ■rührt und mit Äthylacetat (60 ml) behandelt. Nach ntfernen des Bads wurde das Rühren fortgesetzt, obei sich das Gemisch erwärmte und zersetzte.

leine Mengen Wasser wurden von Zeit zu Zeit zur eschleunigung der Zersetzung zugegeben, wobei man iit dem Kältebad die Temperatur gut unterhalb immertemperatur hielt. Nach Beendigung der Zer- :tzung wurde Wasser (50 ml) und dann gesättigte mmoniumchlorid-Lösung (100 ml) und verdünnte ssigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch urde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit /asser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen nd dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Ent-•rnen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein öl, /elches in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle ■ehandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das ,ösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man ließ ius gelbe öl in Chloroform stehen und erhielt einen veißen, kristallinen Feststoff, nämlich d-( + )-östra-,3,5(10),7-tetraen-3,17/?-diol [d-( + )-17/?-Dihydroquilin] (1,55 g); Schmelzpunkt 170 bis 172°; [a]i⁵ l-195° (C = 1, Dioxan) und eine zweite Fraktion /on 0,50 g, Schmelzpunkt 165 bis 169°.

Beispiel 97

dl-östra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/?-diol (3,52 g) in vlethyläthylketon (60 ml) und Benzol (100 ml) wurden Stunde lang am Rückfluß unter Verwendung eines /Vasserabscheiders erhitzt, wobei 10 ml Destillat enteret wurden. Aluminiumisopropoxyd (3,0 g) wurde '.ugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 3Yj Stunlcn lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Zimmeremperatur abgekühlt und Wasser (100 ml) und verlünnte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat gerührt und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert und dann das Lösungsmittel durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Während des Stehenbleibens setzte sich das Rohprodukt ab (2,12 g); Schmelzpunkt 212 bis 214°, das in siedendem methanolischem Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde; das Lösungsmittel wurde wiederum durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Abkühlen und Filtration ergab dl-3-Hydroxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on [dl-Equilin] (1,08 g); Schmelzpunkt 222 bis 224°; IR: 3330, 1720.

Analyse für C₁₈H₂₀O₂:

Berechnet ... C 80,56, H 7,51%;
gefunden C 80,68, H 7,62%.

Beispiel 98

dl-Äthylgona-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/f-diol (2,85 g) in Methyläthylketon (50 ml) und Benzol (100 ml) wurden 1 Stunde lang am Rückfluß unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt, wobei 10 ml Destillat entfernt wurden. Aluminiumisopropoxyd (2,50 g) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 4V₂ Stunden lang fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden Wasser (100 ml) und Äthylacetat hinzugefügt, das Gemisch gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisierte der Rückstand aus Äther aus. Filtration ergab das Rohprodukt (1,23 g), Schmelzpunkt 187 bis 190°, welches in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde; das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol unter Sieden ersetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation stehen und abkühlen gelassen. Nach Filtration wurde dl-3-Hydroxy -13 - äthylgona -1,3,5(10),7 - tetraen -17 - on erhalten (0,83 g); Schmelzpunkt 189 bis 191°; IR: 3380, 1720.

Analyse für C₁₉H₂₂O₂:

Berechnet ... C 80,81, H 7,85%;
gefunden .... C 80,51, H 7,70%.

Beispiel 99

d-(+)-östra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17/3-diol (12,0g) in Methyläthylketon (150 ml) und Benzol (200 ml) wurden unter Stickstoff unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Nach einer halben Stunde wurden 25 ml Destillat und nach einer weiteren halben Stunde weitere 25 ml Destillat entfernt. Dann wurde filtriertes Aluminiumisopropoxyd (10 g) in Benzol (100 ml) zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß noch weitere 6 Stunden lang fortgesetzt. Anschließend wurde eine weitere Menge Aluminiumisopropoxyd (10 g) in Benzol (100 ml) zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß weitere 10 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann Wasser (500 ml) und anschließend verdünnte Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-

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acetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Salzwasser gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in siedendem Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene gelbe öl in Isopropanol aufgenommen, geimpft und dann bei — 10° stehengelassen. Filtration ergab das Rohprodukt (7,0 g); Schmelzpunkt 228 bis 233°; IR: 3300, 1720; [«]£ + 286° (C= 1, Dioxan); welches in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert wurde; das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol unter Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Die Lösung wurde geimpft und dann bei 10° zur vollständigen Kristallisation stehengelassen. Filtration ergab weiße Plätlchen von d-( + )-3-Hydroxyöstra-1,3,5( 10),7-tetraen-17-on [d-( + )-Equilin] (5,08 g), Schmelzpunkt 236 bis 239°; IR: 3300, 1720; [«]« + 282° (C=I, Dioxan). Die obigen Mutterlaugen lieferten noch eine Gesamtmenge von 1,27 g an weiteren Fraktionen, welche nach Reinigung wie zuvor weitere 0,64g d-(+)-Equilin ergaben; Schmelzpunkt 232 bis 234°.

Beispiel 100

d - (+) - 3 - Hydroxyöstra -1,3,5( 10),7 - tetraen -17 - on (2,00 g) wurde zu Natriummethoxyd (0,60 g) in absolutem Äthanol (30 ml) zugesetzt. Dann wurde Cyclopentylbromid (2,5 g) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und Wasser und Äthylacetat zugesetzt. Filtration ergab das Rohprodukt (0,91 g). Eine weitere· Rohproduktmenge wurde von dem Filtrat durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung Trocknung (Na₂SO₄), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhallen. Die vereinigten Feststoffe wurden in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol unter Sieden ersetzt, abgekühlt und zur vollständigen Kristallisation stehengelassen. Filtration ergab d - (+) - 3 - Cyclopentyloxyöstra -1,3,5( 10),7 - tetraen -17-on (1,70 g), Schmelzpunkt 190 bis 192°; IR: 1725; («]£ + 247° (C=I, Chloroform).

Analyse für C₂₃H₂₈O₂:

Berechnet ... C 82,10, H 8,39%;
gefunden .... C 82,14, H 8,71%.

Beispiel 101

dl-3-Hydroxy-13-äthylgona-l,3,5(10),7-tetraen-l7-on (4,00 g) wurde zu Natriummethoxyd (1,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt. Dann wurde Cyclopentylbromid (5,0 g) hinzugefügt und das Gemisch 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wurde Wasser (300 ml) zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein öl, welches in Benzol durch eine Säule von mit 10% Silbernilrat imprägniertem Aluminiumoxyd geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in .Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supereel filtriert und das Lösungsmittel durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Abkühlen und Stehenlassen ergab einen Niederschlag von dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthyigona-1,3,5( 10),7-tetraen-17-on (2,00 g); Schmelzpunkt 134 bis 136°; IR: 1730.

Analyse für C₂₄H₃₀O₂:

Berechnet ... C 82,24, H 8,63%;
gefunden .... C 82,25, H 8,90%.

Beispiel 102

dl - östra - 1,3,5( 10),8 - tetraen - 3,1Ί/1 - diol (5,00 g) wurde zu Natriummethoxyd (1,50 g) in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt und dann Cyclopentylbromid (5,0 g) hinzugefügt. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat zersetzt. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supereel filtriert und das Lösungsmittel durch Isopropanol * unter Sieden ersetzt. Abkühlen und Stehenlassen > ergaben einen Niederschlag des Rohprodukts (4,3 g); Schmelzpunkt 117 bis 121°, von dem eine Probe (1,00 g) in Methylenchlorid dem zuvor beschriebenen Reinigungsverfahren unterworfen wurde. Man erhielt solvatisiertes dl - 3 - Cyclopentyloxyöstra - 1,3,5(10),8-tetraen-17/f-ol (0,80 g), Schmelzpunkt 124 bis 126°; IR: 3360; UV: 278 (17800).

Analyse für C₂₃H₃₀O₂ · 1/2C₃H₈O:

Berechnet ... C 79,84, H 9,30%;
gefunden .... C 79,97, H 8,92%.

Beispiel 103

Durch dl-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),7-tetraen-17-on (3,0 g) in Dimethylacetamid (75 ml) wurde gereinigtes Acetylen bis zur Sättigung durchgeperlt, Lithiumacetylid-Athylendiamin (1,0 g) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Acetylen gerührt. Eine weitere Menge Lithiumacetylid-Athylendiamin (1,0 g) wurde hinzugefügt und das Rühren über Nacht

fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, ί mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt einen Rückstand, der in Benzol durch eine Florexsäule XXS durchfiltriert wurde; das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt dl-3-Methoxy-17u-äthinylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17//-o! (0,725g); Schmelzpunkt 126 bis 128°; IR: 3420, 3260. Die analytische Probe (aus Methanol) hatte einen Schmelzpunkt von 171 bis 172°.

Analyse für QiH₂₄O₂:

Berechnet ... C 81,78, H 7,84%;
gefunden .... C 81,64, H 7,85%.

Beispiel 104

Acetylen wurde durch dl-3-Methoxy-n-äthylgonal,3,5(10),7-tetraen-17-on (2,0 g) in Dimethylacetamid (50 ml) bis zur Sättigung hindurchgcperlt. Lithiumacetylid-Athylendiamin (1,0 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Acetylen gerührt. Nach Stehenlassen über

Nacht wurde das Gemisch in Wasser eingegossen, ■nit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filiration und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthyl-17u-äthinylgonal,3,5(10),7-tetraen-Πβ-οΙ (0,875 g); Schmelzpunkt 148 bis 151°; IR: 3410, 3240. Die analytische Probe (aus Isopropanol/Hexan) hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 155°.

Analyse für C₂₂H₂₆O₂:

Berechnet ... C 81,95, H 8,13%;
gefunden .... C 81,61, H 7,85%.

B e i s ρ i e 1 105 '⁵

d-3-Cyclopentyloxyöstra-1,3,5( 10)-7-tetraen-17-on (2,00 g) in Dimethylacetamid (50 ml) wurde mit Acelylen gesättigt. Dann wurde Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,0 g) hinzugefügt, das Gemisch 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Acetylen gerührt, in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄) und nitriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert und ergab d-S-Cyclopentyloxy-n-u-äthinylöstra-1,3,5( 10),7-tetraen-17/i-ol.

Beispiel 106

dl-S-Cyclopentoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10),7-tetraen-17-on (3,00 g) in Dimethylacetamid (75 ml) wurde mit Acetylen gesättigt und dann mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin (2,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur unter Acetylen gerührt, in Wasser eingegossen, der Extrakt gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus Benzol/ Hexan umkristallisiert und ergab dl-3-Cyclopentyloxy-13 - äthyl - Ha-äthinylgona- 1,3,5(10),7-tetraen-17/f-ol.

Beispiel 107

dl-3- Methoxy-17u-äthinylöstra-1,3,5( 10),7-tetraen-1 lß-o\ (0,50 g) in Benzol (30 ml) wurde zu vorhydriertem 2%igem Palladiumoxyd-auf-Calciumcarbonat (0,20 g) und Benzol (25 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt dl-3-Methoxy-17a-äthylöstra -1,3,5(10),7 - tetraen -170 - öl (0,460 g); Schmelzpunkt 167 bis 169°; IR: 3390.

Analyse für C₂₁H₂₈O₂:

Berechnet ... C 80,73, H 9,03%;
gefunden .... C 80,29, H 8,93%.

Beispiel 108

dl-3 - Methoxy-13 -äthyl -17a-äthinylgona-1,3,5( 10), 7-tetraen-17/?-ol (0,515 g) in Benzol (50 ml) wurde zu vorhydriertem 2%igem Palladiumoxyd-auf-Calciumcarbonat (0,20 g) und Benzol (25 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt dl-3-Methoxy -13,17« - diäthylgona -1,3,5( 10),7 - tetraen -1 Iß - öl (0,44 g); Schmelzpunkt 130 bis 132°; IR: 3440.

Analyse für C₂₂H₃₀O₂:

Berechnet ... C 80,93, H 9,26%;
gefunden .... C 80,76, H 9,25%.

Beispiel 109

d-( + )-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol (0,43 g) in Dimethylsulfoxyd (6 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) wurden über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Benzol durch eine Säule von mit 10% Silbernitrat imprägniertem Aluminiumoxyd geleitet. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und das Gemisch durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden ersetzt, das Gemisch abgekühlt und zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Filtration ergab ein Rohprodukt (0,24 g); Schmelzpunkt 156 bis 158°, welches aus Methanol unter Bildung von d-( + )-3-Methoxyöstra-l,3, 5(10),-tetraen-17-on (0,20 g), Schmelzpunkt 159 bis 16Γ; IR: 1735; [α]i⁴ + 277° (C=I, Chloroform), umkristallisiert wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5( 10), 7-tetraenen der allgemeinen Formel A

R¹

(A)

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die bei der elektrophilen aromatischen Substitution in ortho-para-Stellung dirigiert, X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe (einschließlich einer hemithioketalisierten und thioketalisierten Carbonylgruppe), eine Äthylidenrnethylen-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-Gruppe, deren Acylrest, sofern er von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, bis zu 20 Konlenstoffatome enthält, eine Alkansulfonyloxytnethylen- oder eine Organohydroxy- oder Acyloxymethylen-Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in der sich die Hydroxy- oder Acyloxy-Gruppe in /J-Stellung zum Steroidgerüst befindet und die der Formel =CR²R³ (worin R² eine unsubstituierte entsprechende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Qruppe oder eine substituierte entsprechende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe praktisch mit dem Charakter einer unsubstituierten entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe ist und R³ eine Hydroxy- oder wie vorstehend definierte Acyloxy-Gruppe darstellt) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel B

IO pentyl, R¹ Methyl oder Äthyl und X Carbonyl, Äthylendioxymethylen, Hydroxymethylen, Formyloxymethylen, Acetoxymethylen, a-Äthinyl-^- hydroxymethylen, α - Äthyl - β - hydroxymethylen oder Methansulfonyloxymethylen ist, vorausgesetzt, daßR¹ Äthyl ist, fallsX.Carbonyl, Hydroxymethylen; Äthylendioxymethylen oder a-Äthinyl-/i-hydroxymethylen bedeutet.

4. Gona-l,3,5(10),7-tetraene nach Anspruch3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Äthyl ist.