DE1617545A1 - Antigenfreie Vaccine - Google Patents
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Description
5407 A 6. Juni 1967
Dr.Tg/Li \
Zur Zeit werden zur aktiven Immunisierung entweder,sogenannte
Totvaccinen, abgetötete virulente Erreger, oder Lebendvaccinen,. nicht abgetötete avirulente Erreger verwendet.
Daneben sind ToaeLde (entgiftete Bakterien) , »Toxine
sowie Untereinheiten von Viren als Impfstoffe in Gebrauch.
Diese herkömmlichen Vaccinen stellen hohe Anforderungen
an die Sorgfalt des Herstellers. Bei den Totvaccinen mußdie
Inaktivierung sorgfältig überwacht werden, da ungenügende
Inaktivierung des natürlichen Antigens zu unerwünschten .
Nebenwirkungen beim Impfling führen, andererseits aber durch die Inaktivierung das natürliche Antigen bis zu einem ge·"
wiesen Grade verändert -oder geschädigt werden kann* Auch
eine ungenügende Attenuierung der Viren in Impfstoffen .aus
vermehrungsfähigen Viren könnte unübersehbare Auswirkungen haben. Bei der Herstellung von Impfstoffen sind daher auf-,
wendigej zeitraubende und kostspielige Kontrollen notwendig.
Trotzdem sind ifnverträglichkeifa&ktionen beschrieben worden.
Die Nachteile der beschriebenen Art könnten überwunden werden, wenn man zur aktiven Immunieierung nieht das Antigen selbst,
sondern eine informatorische Ribonucleinsäüre (BNS) verwenden
109814/1982
- 2 - Fw 5407
würde, die den gesamten Bauplan der gewünschten Antikörper
enthält. Die Verwendung einer solchen informatorischen RNS als Impfstoff hätte gegenüber den bisher üblichen
Impfstoffen beträchtliche Vorteile:
1. Die informatorische RNS ist frei von Verunreinigungen· Nebenreaktionen beim Impfling sind^nicht xu befürchten.
2. Die Immunität nach der Impfung wird schnell exwicht,
weil dem Makroorganismus direkt der Bauplan für die Anti* körpersynthese vermittelt und eine Antlgenverarbeitung
dadurch im Makroorganismus unnötig wird.
3. Es können Immunisierungen ersielt werden, die bisher
mangels geeigneter Impfstoffe nicht möglich waren, da die
informatorische RNS in vitro synthetisiert werden kann.
Ea ist bereits bekannt, daß man aus immunologisch kompetenten
Zellen, beispielsweise Peritoneal-Exsudatzellen, informatorisch aktive Ribonucleinsäure (RNS) isolieren kann,
wenn diese Zellen in vitro vorher mit einem Antigen stimuliert wurden. Auch zellfreie Systeme aus Peritoneal··
Exsudatzellen sind in der Lage, nach einem Antigenreiz
eine informatorische RNS zu synthetisieren. Die informatorisch· RNS wurde auch^S^a*5f ihren Informationsinhalt geprüft.
Dabei wurde gefunden, daß sie in der Lage ist, Kulturen lymphatischer Zellen sowie zellfreie Systeme aus MiIx
und Peritoneal-Exsudatzellen zur Antikörpersynthese
zu veranlassen. (Z. med. Mikroblol. Immunol. 152. 1-19f 20-32;
33-kki 112-1331 262-272 (1966), ZbI. Bakter. I Orig. 199. 315-328 (1966)).
Bs wurde nun gefunden, daß man informatorisch aktive RNS in
Makroorganismen (Menschen und Tier·) injizieren kann und !
daß diese Makroorganismen im Anschluß an dl· Injektion Antikörper bilden und «ine belastbar· Immunität entwickeln.
BAD ORiGtNAi 109814/1982
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Herstellung einer Vaccine, die dadurch gekennzeichnet ist, däi man
informatorische Ribonukleinsäure in an sich bekannter Weise isoliert, sterilisiert und gegebenenfalls mit einem Adjuvans
versetzt. , -
Die als Grundlage für die Vaccine dienende informatorische
RNS erhält man, indem man immunologisch kompefce Zellen
oder vorzugsweise zellfreie Systeme aus immunologisch kompetenten Zellen mit dem entsprechenden Antigen stimuliert.
Unter "immunologisch kompetenten Zellen" sind solche Zellen zu verstehen, die in der Lage sind, auf1 einen primären
Antigenstimulus mit der Bildung von informatorischer RNS
zu reagieren. Die kompetenten Zellen befinden sich in der Lymphe, in Lymphknoten, in der Milz, in Exsudaten - zum Λ
Beispiel im Peritoneal-Exsudat - und insbesondere in den peripheren
Leukozyten (Blut). Die Zellen können menschlicher oder tierischer Herkunft sein, je nachdem die
erfindungsgemäß erhaltene Vaccine bei Menschen oder Tieren Anwendung finden soll. Zur Herstellung einer
Vpccine für eine bestimmte Spezies wird daher zweckmäßig von
immunologisch kompetenten Zellen dieser betreffenden Spezies ausgegangen. Menschliche informatorische RNS
kann zum Beispiel aus peripheren Leukozyten gewonnen
werden, die als Nebenprodukt bei der Plasmagewinnung anfälen.
Zur Stimulierung des immunologisch kompetenten Zellmaterials verwendet man Antigene und Toxirie aus Bakterien, Viren I
bzw. deren Untereinheiten sowie Schlangengift usw.
Als bakterielle Ausgangsstoffe seien z.B. Tetanus- und
Diphterietoxin genannt, ferner die Stoffwechsel- oder Zerfallsprodukte
von Bordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis sowie von Salmonellen, Shigellen, Bruce11en und
.Streptokokken. Viren und deren Untereinheiten sind z.B. Influenzaviren,
Influenzahämaglutinin, Polioviren oder deren Proteinhülle, Masern-, Tollwut-, MKS-, Pocken-, Schweinepest-,
Staupe-, Hepatitis-contagiosa-canis- ,sowie Encephalitisviren.
Verwendet man zur Gewinnung der informatorischen RNS und zur Herstellung der Vaccine ein zelluläres System, so kann man
allgemein wie folgt verfahrent
109814/1982-
Eine Zellkultur immunologisch kompetenter ZeIlen(zum Beispiel
menschlicher Leukozyten) wird mit einer vorher zu bestimmenden optimalen Dosis des Antigens (in der Regel
ein Antigenpartikel pro 100 Zellen) stimuliert und 5 -4 60 Minuteiu't vorzugsweise etwa 20 Minuten lang be,i
ca. 37 C bebrütet. Dann wird die Zellkultur schnell auf mindestens 0 C gekühlt und gewaschen. Aus den gewaschenen
Zellen wird die informatorische RNS nach bekannten Verfahren,
vorzugsweise nach Kirby, isoliert und durch Sterilfiltration oder 5 minütiges Erhitzen auf ca. 1000C sterilisiert.
Das erhaltene Produkt stellt die Vaccine dar} sie kann mit einem Adjuvans, zum Beispiel Aluminiumhydroxid oder
Aluminiumphosphat, vermischt werden. -..<·*
Geht man von einem zellfreien System aus, so verfährt man
vorteilhaft wie folgt:
Gewaschene, immunologisch kompetente Zellen (zum Beispiel menschliche oder tierische Leukozyten aus dem peripheren
Blut) werden in einer Pufferlösung der Molarität 0,01 0,15,
vorzugsweise etwa 0,1 vom pH-Wert 7,6 - 8,6, vorzugsweise etwa 7i8» aufgenommen. Am besten eignet sich ein
Tris/Maleinsäure- oder Tris/HCl-Puffer. Die Zellen werden
durch mehrmaliges Einfrieren unfl Auftauen zerstört und das Zellhomogenat etwa 30 Minuten bei 30*000 g und 0°C oder
unterhalb von 0°C zentrifugiert. Der nach Zentrifugation erhaltene Überstand ist das zellfreie System, das alle lösliehen
Inhaltsstoffe der Zellen enthält. Es wird mit Desoxyribonuclease behandelt. Anschließend wird es mit einer
optimalen Dosis eines entsprechenden Antigens stimuliert und 2 - 60 Minuten lang, vorzugsweise etwa 10 Minuten lang, bei
etwa 37 C inkubiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie
oben.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet zahlreiche Vorteile für die Herstellung von Impfstoffen. Der bei der üblichen
Herstellung-von Vnccinen notwendige Verfahrensechritt der Inaktivierung
entfällt. Nebenreaktionen (allergische Reaktionen) und Impfschäden sind nicht zu befürchten, da die Vaccinen absolui
antigenfrei sind. Die Ausgangsstoffe für das Verfahren sind
leicht in größeren Mengen zu erhalten. Die Kosten des Verfahren«
sind gering. 1O98U/1g82
Fir 5*07 A
Aus 100 ecm menschlichen Blut werden die Leukozyten isoliert.
Sie werden mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und anschließend in einem 0.1 molaren Tris/Maleinsäure-Puffer vom pH 7.8, der zusätzlich 0.01 molar an
KCl, O.OO5 molar an Magnesiumacetat und O.OO6 molar
an 2-Mercaptoäthanol.ist, aufgenommen. Die Zellsuspension
wird. lOmal eingefroren und aufgetaut. Das Zellhomogenat
wird bei 30 000 g und 00C 30 Minuten lang zentrifugiert. Das
«3 dee^Receptors
10 J BinheitentTür den PhagenfKkappa) aus Serratia marcescens
versetzt und 10 Minuten im Wasserbad bei 37°C bebrütet. Danach wird die SNS nach Kirby isoliert.
Die Ermittlung der durch die erhaltene Vaccine bewirkten
Antikörpersynthese im zellulären (A) und zellfreien (B) System wird wie folgt durchgeführt»
A) Prüfung der informatorischen RNS in einem zellulären Systems
Aus menschlichen Lymphknoten wird eine Lymphzeilkultur mit 10' Zellen/Kultur angelegt* Zu dieser Lymphzeilkultur
werden 0,3 ail einer wässrigen Lösung der obigen Vaccine
mit einer optischen Dichte von Q004 gegeben, gemessen bei 260 mjx. Nach zwei Tagen wird der Überstand der Zellkultur
abgetrennt und im Rezepto^Neutralisationstest auf seinen
Antikörpergehalt geprüft. Es wurden 101^ Antikörpermoleküle
pro ml Gewebekulturflüasigkeit nachgewiesen.
B)
Prüfung der RNS in einem zellfreien System aus menschlichen
Leukozyten! | .
1098U/1982
- 6 - Fw 5407 A
Ss wird wie oben beschrieben ein zeilfei ββ Systen hergestellt. Die in diesem System vorhandene Desoxyribonucleinsäure -wird mit Oesoxyribonucleaae abgebaut. Durch diese Behandlung ist das zellfreie System nicht mehr in der Lage,
nach Zugabe von Antigen informatorische RNS oder Antikörper zu synthetisieren·. Eb ist daher als Testsystem
für den Informationsgehalt einer RNS-Präparation, die als
Vaccine verwendet werden soll, geeignet. Zu 0.1 ecm eines solchen zellfreien Sys tarn* werden 0.1 ecm einer RNS-Präparation mit der optischen°.j£hte von 0.00% (bei 26O bmi )
gegeben. Der Ansatz wird bei 37°C JO Minuten lang bebrütet |
anschließend wird die Menge der nach Zugab· der RNS synthetisierten Antikörper im Rezeptor-Neutralisationateet gemessen.
Der Antikörpertiter betrug 107 Antikörper pro βχ Gewebekulturflüssigkeit.
Gemäß Beispiel 1 wurde zellfreies System aus menschlichen Leukozyten mit Equine-Milford-Hämagglutinin stimuliert und
daraus wie beschrieben eine Vaccine hergestellt. Mit dieser Vaccine wurden zellfreie Systeme aus menschlichen Leukozyten zur Antikörpersynthese gebracht. 3s konnten 5 χ ΙΌ Anti·
körpermoleküle/ml nachgwf^sen werden.
Gemäß Beispiel 1 wurde eine Kultur von peripher en Leuko*
zyten von Rhesusaffen mit Bquine-Milford-Uämagglutinin stimuliert und daraus eine Vaccine (informatorische RNS) hergestellt. Diese Vaccine wurde In einer Menge von 0*5 "1 (Verdünnung intramuskulär 1/20, optisch· Dicht« 0.002) an Rhesusaffen gespritzt. Die beiden immunisierten Affen wiesen einen
Antikörpertiter von 6,0 χ 109 mnd 12,0 χ 109 safe .ml Serum auf.
Die Kontrolltiere hatten keine Antikörper gegen lquim«*Milford-t
Hämagglutinin gebildet.
BAD 109814/1982
- 7 - Fw 5407 A
Beispiel
k
. .
NMRI-Mäusen mit Equine-Milford-Hämagglutinin stimuliert
und daraus eine Vaccine (informatorische RNS) hergestellt. Mit dieser Vaccine wurden NMRI-Mäuse intraperitoneal gespritzt. Bei einer Belastungsinfeltion mit den
obigen Virustypen erwiesen sich solche Tiere als immun.
Das Serum enthielt 6,7 χ ίο" Antikörper pro ml, die Kon*
trollen bildeten keine Antikörper.
Gemäß Beispiel 1 wurde ein zellfreies System von Milzzellen von Rhesusaffen mit Hämagglutinin der Influenzaviren
der Typen A, A , A t Swine, B Lee und PR 8 stimuliert
und daraus eine Vaccine hergestellt. Mit dieser Vnccine wurden Rhesusaffen gespritzt. Die mit Vaccine (informatorischer
RNS) behandelten Tiere bildeten daraufhin Antikörper wie bereits in Beispiel 3 beschrieben.
BAD UR(GINAi. 1098U/1982
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer Vaccine, dadurch gekennzeichnet,
daß man informatorische Ribonukleinsäure isoliert, sterilisiert und gegebenenfalls mit einem Adjuvans versetzt.
2) Vaccine, gekennzeichnet durch einen Gehalt an informatorischer
Ribonukleinsäure..
1098 14/1982
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Non-Patent Citations (1)
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