DE1593918C

DE1593918C - Basisch substituierte Phthalane und deren pharmakologisch nicht giftige Sau readditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1593918C
Application number: DE19671593918
Authority: DE
Inventors: Povl Viggo Virum Lassen Niels Gentofte Hjortkjaer Jes Hvidov re Petersen, (Danemark)
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1966-03-17
Filing date: 1967-03-06
Publication date: 1973-04-05

Description

	CH₃	/	CH₃
	\	/ C
	/V	\
X-	-f Ϊ		O
	W	/
		c—	H .

- CN

in der X die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

55

A.

Hal—(CH₂):,- N

60

in der R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene freie Base in ein nichtgiftiges Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Phthalane der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

45 /V

X-f f

Λλ

O R₁

C-(CH₂)₃-N
CN R₂

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze wertvolle pharmako-'dynamische Eigenschaften besitzen und sehr brauchbare Psychotherapeutica darstellen und insbesondere zur Behandlung von endogenen Depressionen geeignet sind. Diese Verbindungen zeigen in Tierexperimenten einen sehr deutlichen Potenzierungseffekt auf Adrenalin und Nor-Adrenalin und auch einen sehr starken Antireserpin-Effekt. Darüber hinaus besitzen sie verhältnismäßig schwache sedative und anticholinergische Wirksamkeiten sowie niedrige Toxizität.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.

Die Versuche bezüglich der thymoleptischen Eigenschaften wurden mit den in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen durchgeführt:

Tabelle I

Beispiel	— N \	X.	Salz	Schmelz punkt
	R₂			"C
1	-N(CH₃)₂	H	HCl	165-167
2	-NHCH₃	H	HCl	180-182
3	— N(CH₃)₂	5—CH₃O	HCl	157-159
4	-NH₂	H	HCl	212-214

5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin-hydrochlorid
(bekannte Vergleichsverbindung A),

5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,l 1-dihydro-SH-dibenzoia.dVcyclohepten-hydrochlorid
(bekannte Vergleichsverbindung B),

5-(3-N-methylaminopropyI)-5H-dibenzo(a,d)-cycloheptenhydrochlorid
(bekannte Vergleichsverbindung C).

Pharmakologie

Die akute Toxizität wurde durch intravenöse Injektion der zu prüfenden Verbindungen in männliche Mäuse eines Stammes der Navy Medical Research Industries, USA, die 18 bis 22 g wogen und in Einzelkäfigen mit einer Temperatur von ungefähr 23⁰C gehalten wurden, bestimmt. Die LD₅₀-Werte, bezogen auf 3 bis 4 Dosisgehalte mit 5 Mäusen pro Gruppe, wurden nach der Methode von Miller&Tainter (Proceedings of the Society for experimental Biology and Medicine, 1944,57, S. 261 bis 264) bestimmt.

Reserpinantagonismus

Γ. Eine Bestimmung der Anti-Reserpinaktivität erfolgte durch Injizieren der Testverbindung auf intraperitonealem Wege bei Dosisgehalten von 10 und 50 mg/kg an zwei Gruppen aus jeweils drei männlichen Mäusen. Die Tiere wurden dann auf Anzeichen einer CNS-Aktivität (Sedation oder Stimulierung) während einer Zeitspanne von einer Stunde beobachtet. Dann wurde den Tieren eine Standard-Reserpin-Dosis (5 mg/ kg) intravenös verabreicht. Während der nächsten Stunde wurde das Auftreten sowie der Grad der Ptose sowie das Vorliegen oder die Abwesenheit des typischen Reserpinsyndroms beobachtet. Zwei nicht behandelte Vergleichsgruppen werden bei jedem Versuch getestet, wobei die eine dieser Gruppen nach der ersten Stunde Reserpin erhielt. Der Grad des Antagonismus gegenüber Ptose und Unbeweglichkeit wird grob auf einer Skala bestimmt, die von 0 bis + + + reicht. Der Beobachter war sich über die Identität der untersuchten Gruppen bis nach Beendigung des Experiments nicht im klaren.

2. Verhinderung einer Reserpin-induzierten Ptose.

Nicht nüchterne männliche Mäuse (NMRI) mit einem Gewicht zwischen 18 bis 25 g wurden in Gruppen zu jeweils 5 Tieren in einen Käfig gegeben und mit der Testverbindung behandelt. Eine nicht behandelte Gruppe diente als Vergleich. Die Injektionen der Testverbindungen erfolgten durch eine Person, die mit der Beobachtungsperson nicht identisch war. Die letztere war nicht über die Identität der Gruppen bis nach Beendigung des Versuchs informiert. Nach V₂ Stunde wurde an alle Tiere Reserpin (2,0 mg/ kg) verabreicht, worauf sie in ihre ursprünglichen Käfige zurückgegeben wurden. Alle Injektionen erfolgten. intraperitoneal, wobei die Dosis verdünnt in einem Volumen von 0,1 ml je 10 g Körpergewicht verabreicht wurde. 1 Stunde nach der Verabreichung der Reserpindosis wurden die Käfige einige Male auf und ab gekippt, worauf 3 Sekunden später die Tiere auf den Ptose-Grad untersucht wurden.

Dabei wurde das von Rubin und Mitarbeitern (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1957, 120, S. 125 bis 136) ausgearbeitete Bewertungssystem angewendet: 4 = vollständig, 3 = ³/4> 2 = V2 > 1 = ¹U Verschluß der Augenlider. Eine normale öffnung wird mit 0 bewertet. Wurden verschiedene Ptose-Grade an den zwei Tieraugen beobachtet, dann wurde der Durchschnitt genommen. Die Aktivität einer jeden getesteten Verbindung wurde als die Dosis (mg/kg) ausgedrückt, welche die Ptose auf die Hälfte der Ptose von Vergleichsmäusen (ED₅₀) herabzudrücken vermag.

Noradrenalin-(NA)-Potenzierungswirkung

Diese Wirkung wird in dem Rattenpräparat von Shipley&Tilden (vgl. »Proceedings of the Society for experimental Biology and Medicine«, 1947, 64, S. 453 bis 455, kürzlich beschrieben von Miller Nielsen&Neuholdin Acta pharmacologica et toxicologica 1959, 15, S. 335 bis 355) bestimmt. Der Test wurde nur unter Verwendung von einigen Verbindungen durchgeführt, die sich bei der Durchführung der vorstehend erwähnten Tests als aktiv erwiesen hatten. Eine kleine submaximale aktive Dosis, d. h. 0,05 μg/kg (NA), die auf intravenösem Wege einen Blutdruckanstieg von 10 bis 20 mm Hg verursacht, wurde als Standard verwendet. Nach der intravenösen Injektion der betreffenden Testverbindung wurde die Erhöhung des NA-Ansprechvermögens als Prozentsatz des anfänglichen Wertes berechnet. Ergaben 1 mg/kg der Testverbindung eine geringere als 50%ige Potenzierung und war die Anti-Reserpinwirkung schwach, dann wurden gewöhnlich keine weiteren Dosen mehr getestet. Das Ergebnis wurde als > 1000 (schwache Wirkung) oder » 1000 (extrem schwache Wirkung) angegeben. Bei der Durchführung von anderen Versuchen wurden wenigstens 3 Dosen (n = 2) getestet. Es wurde eine Dosiswirkungskurve auf einem halblogarithmischen Papier aufgetragen, von welchem die ED₅₀ abgelesen wurde. Es wurden einige Wirkstoffe in einer Dosis von 8 mg/kg getestet, um herauszufinden, ob eine maximale Potenzierung noch vorliegt oder ob eine Umkehrung stattgefunden hat. r

Die in den Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

	LD₅₀	Reserpin-Antagonismus	ED₅₀, mg/kg	NA-Potenzierung
Beispiel	mg/kg		1	ED₅₀, mcg/kg
			0,25
	44	einleitend	>8	340
1	59	+ + +	7,5	45
2	111	+ + +	3	>1000
3	71	+ +	14	>1000
4	40	+	0,7	350
Vergleichsverbindung A	38	+		etwa 4000
Vergleichsverbindung B	49	+ ( + )	25
Vergleichsverbindung C	+ + +

Wie sich aus den Versuchen ergibt, sind die Vergleichverbindungen mit einer Ausnahme (C) stärker toxisch und zeigen, wiederum mit einer Ausnahme, einen höheren einleitenden Reserpinantagonismus. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß die Vergleichsverbindung C bei einer Dosis von 64 mg/kg von der thymoleptischen in eine neuroleptische Wirkung umschlägt, während dies bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bei viel höheren Werten, wenn überhaupt, der Fall ist, erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als überlegene Thymoleptica.

Die neuen Verbindungen können auch sowohl oral als parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen. Die basisch substituierten Phthalane der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH

(CH₂)₃-N

OH

R₂

in der R₁, R₂ und X die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalicyanid
in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer
organischen Säure umsetzt, oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHa

30

35

40

45

Hai—(CH₂)₃—N

■R,

55

Nichtgiftige Säureadditionssalze sind beispielsweise solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methanschwefelsäure.

60 Das für die Methode a) zu verwendende 3-Hydroxyphthalan kann aus einem entsprechenden 1,1-Dimethyl-3-Oxophthalan durch übliche Grignardierung mit einer entsprechenden 3-Aminopropylmagnesiumhalogenidverbindung erhalten werden.

Die Methode b) kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei sich als Kondensationsmittel übliche Mittel, z. B. Butyllithium, Phenyllithium, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid eignen.

B e i s ρ i e 1 1

l,l-Dimethy]-3-(3-dimethylaminopropyl)-3-cyanophthalan und dessen Hydrochlorid

35 g Natriumcyanid (0,7 Mol) wurden zu 125 g 1,1 - Dimethyl - 3 - (3 - dimethylaminopropyl)-3 - hydroxyphthalan (0,5 Mol) hinzugegeben. Sodann wurde das Gemisch mit 245 g 40%iger Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0°C versetzt, die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden bei 0° C gerührt, hierauf 1 Stunde am Rückfluß gekocht und schließlich der Überschuß an Blausäure im Vakuum entfernt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei beim Kp.! 140 bis 142° C 107 g 83%iges 1,1-Dimethyl-3 - (3 - dimethylaminopropyl) - 3 - cyanophthalan erhalten wurden.

26 g dieser Base wurden in heißem Aceton gelöst und die Lösung wurde mit trockenem Chlorwasserstoff sauer gemacht. Beim Abkühlen kristallisierten 28 g des Hydrochlorids des l,l-Dimethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) - 3 - cyanophthalans aus, das bei 163 bis 165⁰C schmolz.

■ B e i s ρ ie I 2

l,l-Dimethyl-3-(3-methylaminopropyl)-3-cyanophthalan und sein Hydrochlorid .

Es wurde 1,1- Dimethyl-3-(3-methylbenzylaminopropyl)-phthalan-3-ol (0,5 Mol), das aus 3,3-Dimethylphthalid und 3-Methylbenzylaminopropylmagnesiumchlorid hergestellt worden war und ein gelbes öl darstellte, gemäß Beispiel 1 mit Natriumcyanid (0,7 Mol) und Schwefelsäure in das Hydrochlorid des 1,1-Dimethyl - 3 - (3 - methylbenzylaminopropyl) - 3 - cyanophthalans (F. 162 bis 165° C) überführt. 20 g dieses Hydrochlorids wurden in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g 5%igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 atm etwa 3 Stunden hydriert, bis der Druck konstant blieb. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst und gekühlt. Es wurden 13 g Hydrochlorid des l,l-Dimethyl-3-(3-methylaminopropyl)-3-cyanophthalans als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 17O⁰C erhalten.

B e i s ρ i e 1 3

5-methoxyphthalan-Hydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von l,l-Dimethy!-3-(3-dimethyl-

aminopropyl) - 3 - hydroxy - 5 - methoxyphthalan an Stelle von 1,1 - Dimethyl - 3 - (3 - dimethylaminopropyl) - 3 - hydroxyphthalan 98 g des Hydrochloride des 1,1 - Dimethyl - 3 - (3 - dimethylaminopropyl) - 3 - cyano - 5 - methoxyphthalans erhalten. Nach der Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 157 bis 159° C.

Beispiel 4

l,l-Dimethyl-3-(3-aminopropyl)-3-cyanophthalan
und dessen Hydrochlorid

Eine Lösung von 8 g !,l-Dimethyl-S-cyanophthalan wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Butyllithium in 40 ml Äther, die aus 8 g Butylbromid und Lithium hergestellt worden war, bei einer Temperatur von — 20⁰C hinzugegeben. Die Temperatur ließ man bis auf —5° C ansteigen, hielt das Gemisch 1 Minute bei dieser Temperatur, worauf wieder auf -2O⁰C abgekühlt wurde. Dann wurde das Gemisch tropfenweise unter Kühlen und Rühren bei -2O⁰C bis -1O⁰C mit einer Lösung von 5,5 g 3-Aminopropylchlorid in 20 ml Äther versetzt. Die Mischung ließ man hierauf sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie in Eiswasser eingegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, diese mit verdünnter Salzsäure extrahiert und aus der Säurelösung durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak die Base ausgefällt. Die erhaltene Base wurde wieder in Äther aufgenommen, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, dann filtriert und der Äther abgezogen. Durch Versetzen mit Salzsäure und Umkristallisieren wurden unmittelbar 7 g 1,1-Dimethyl - 3 - (3 - aminopropyl) - 3 - cyanophthalanhydrochlorid erhalten, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 212 bis 214° C schmolz.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,1-Dimethyl-3-cyanophthalan ist wie folgt hergestellt worden: 16 g l,l-Dimethyl-3-hydroxyphthalan wurden in 400 ml Eisessig gelöst. Unter Kühlen und Rühren wurden 12,5 g Natriumcyanid, das in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst war, tropfenweise bei 0 bis 5° C zu der Lösung hinzugegeben, worauf die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 50° C gerührt wurde. Der Überschuß an Blausäure wurde im Vakuum abgezogen, worauf die Mischung in Eiswasser gegossen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 8 g l,l-Dimethyl-3-cyanophthalan vom F. 55 bis 58⁰C erhalten.

309 614/179

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Phthalane der allgemeinen Formel

CH, CH,

3. Arzneimittel mit einem Gehalt eines basisch substituierten Phthalans oder dessen nichtgiftigen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.

/V \

■X-f- II· O R₁

Λλ / /

C-(CH₂)₃-N
CN R₂

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich .bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH

C-(CH₂)₃-N

OH

R₂

in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkalicyanid in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure umsetzt oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

40