DE1593323A1

DE1593323A1 - Verfahren zur Herstellung neuer in 7-Stellung substituierter OEstratrienderivate

Info

Publication number: DE1593323A1
Application number: DE19661593323
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Gase; Lucien Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1964-12-31
Filing date: 1966-08-30
Publication date: 1970-07-16
Also published as: DE1793672A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer in 7-Stellung substituierter Östratrienderivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur erstellung neuer in 7-Stellung substituierter Östratrienderivate.
Sie betrifft Insbesonder ein Verfahren zur Hers-tellung neuer 7α-methylierter Östratrienderivate der allgemeinen Formel In der R. Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet und X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die nanen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltanen Verbindungen besitzen bemerkenswerte hormonale Elgenschaften.
So zeigt das 3-Oxo-7α,17α-dimethyl-17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien bemerkenswerte androgene und sehr intensive, den Anabolismus fördernde Eigenschaften. Es besitzt darüber hinaus den Vorteil, im Verhältnis zu den 17-alkylierten androgenen und anabolisierenden Verbindungen nur eine sehr schwache Leberschädlichkeit aufzuweisen. Bei längere Zeit behandelten Kaninchen wurde ein nur geringfügig veränderter Gehalt an Serumtransaminaten festgestellt. Es ergibt sich daraus, daß die Gefahr einer teberzytolyse praktisch ausgeschlossen ist.
Das 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hdyroxy-östra-4,9,11-trien besitzt sehr bemerkenswerte hypocholesterolämische Eigenschaften und dazu einen stark gemilderten Grad der Östrogenizität, der die längere Anwendung bei der Humantherapeutik ohne unerwünschte Sekundärwirkungen möglich macht. Insbesondere liegt die auf Grund des Allen-Doisy-Tests bestimmte Ratteneinheit weit oberhalb 5 mg. Ferner übt das Produkt bei Tieren eine günstige Wirkung auf die Herabminderung der Fruchtbarkeit aus.
Schlisßlich zeigt das 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hdyroxyöstra-4,9,11-trien sehr intensive antiöstrogene Eigenschaften.
Man kann also annehmen, daß die Einführung der Methylgrufipe in die 7α-Stellung des Moleküls der 3-Oxo-17-hydrocarbonylöstra-4,9,11-triene eine wesentliche Veränderung der Art der physiologischen Aktivität des Basenmoleküls bewirkt. Die Wirkungsintensität wird durch die Einführung dieses Substituenten nicht verändert, aber die Art des Effekts wird geändert durch die Verringerung oder das deutliche Verschwinden von androgenen oder östrogenen Effekten Je nach der Art des Kohienwasserstoffsubstltuenten in 17 «-Stellung Das erfindungsgemäße Verfahren ur herstellung neuer Verbindungen der algemeinen h'ormeL t tst dadurch gekennzeichnet, daß man an einem 5-Alkylenketal-17ß-acyloxy-des-A-östra-9(11)-en eine flydratisierung durchführt, das gebildet. 5-Alkylenketal- 1 1α-hdyroxy-17ß-acyloxy-des-A-östran isoliert, es einer sauren Hydrolyse unterwirft, das 5-Oxo-11α-hdyroxy-17ß-acyloxy-des-aöstran erhält, das der Einwirkung eines Formylierungsagens unterworfen wird, dann mittels eines Bromierungsagens und eines Agens zur Bromwasserstoffabspaltung eine Doppelbindung in 6-7-Stellung des sich ergebenden 5-Oxo-1 1-formyloxy-i7ßacyloxy-des-A-östrans einführt, gegebenenfalls mittels eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats die Esterfunktion in Stellung 11 des 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östra-6-ens verseift, letzteres oder das entsprechende 11α-hdyroxyderivat der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids in Gegenwart eines Kupfersalzes unterwirft, das 5-Oxo-11α-hdyroxy-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, das der Einwirkung eines funktionel] en Derivats einer organischen Sulfonsäure unterworfen wird, das entsprechende 5-OxoS 1α-organo-sulfonyloxy-17ßacyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, letzteres mit einem Lithiumhalogenid in Gegenwart eines Dialkyl formamid 5 reagieren läßt, das gebildete 5-Oxo-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östra-9-en mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds verseift, das sich ergebende 5-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-des-A-östra-9-en der Einwirkung eines oxydierenden Agens unterwirft, das 5,17-Dioxo-7α-methyl-des-A-östra-9-en isoliert, das man mittels eines sekundären Amins in 5-namino-17-oxo-7α-mehtyl-des-a-östra-5( 10),9-(11)-dien überführt, dieses mit dem 1,3-Dichlor-buten-2 kondensiert, das 3-Chlor-5, 17-dioxo-7-methyl-4, 5-seco-östra-2, 9-dien einer sauren Hydrolyse unterwirft, das sich ergebende 3,5,17-Trioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-9-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert, das entsprechende 3-Enamino-17-oxo-7α-methyl-östra-3,5(10),9(11)-trien erhält, dessen Enaminfunktion in Stellung 3 durch saure Hydrolyse freigesetzt wird, was zum 3,17-Dioxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11)-dien führt, daß man letzteres der Einwirkung eines Xetalisierungsagens unterwirft, mittels eines Organometallderivats in Stellung 17 des erhaltenen 3-Ketal-17-oxo-7α-methyl-öastra-5(10),9(11)-diens eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette einführt, das gebildete 3-Ketal-7α-methyl- 17α-hydrocarbonyl-17ß-hdyroxy-östra-5(10),9(11)-dien isoliert damit eine saure Hydrolyse durchführt, das sich ergebende 3-Oxo-7α-methyl-17α-hydrocarbonyl-17ß-hdyroxy-östra-5(10),9(11)-dien der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das entsprechende 3-Oxo-7α-methyl-17α-hydrocarbonoyl-17ß-hdyroxy-östra-4,9,11-trien erhält, das man gegebenenfalls mittels eines Acylierungsagens in einen Ester überführt.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden: Die Hydratisierung des 5-Alkylenketal-17ß-acyloxy-des-A-östra-9(11)-ens wird durch Einwirkung von Diboran in Gegenwart eines ethers wie letrahydrofuran oder Diäthyläther durchgeführt, gefolgt von einer Oxydation mittels Wasserstoffperoxyd; die saure Hydrolyse des 5-Alkylenketal-iio(-hydroxy-17ß-acyloxydes-A-östrans wird durch Chlorwasserstoffsäure in wäßrigalkoholischem Milieu durchgeführt; das Formylierungsagens, dessen Einwirkung man das 5-Oxo-llahydroxy-17ß-acyloxy-des-A-östran unterwirft, ist Ameisensäure und man arbeitet in der Wärme; die Einführung der Doppelbindung in 6-7-Stellung des 5-Oxo-1 1c(-forinyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östran wird durchgeführt durch Einwirkung von Brom, wobei in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid gearbeitet wird, und aus dem intermediär gebildeten 6-Bromderivat spaltet man durch Einwirkung von Lithiumsalzen und insbesondere durch die Kombination Lithiumcarbonat/Lithiumbromid Bromwasserstoff ab; man verseift die Esterfunktion in 11-Stellung des 5-oxo-11α-formyloxh-17ß-acyloxy-des-A-östra-6-ene mittels eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats wie Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol in der Wärme; das Methylmagnesiumhalogenid, dessen Einwirkung man das 5-Oxo-11α-hydroxy- oder 11α-Formyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östra-6-en unterwirft, ist Methylmagnesiumbromid, und man arbeitet in einem Äther wie Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Kupfer-( 1)-chlorid; man überführt das 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran in 5-Oxo-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östra-9-en durch Einwirkung eines Chlorids einer Alkyl-oder Arylsulfonsäure wie Mesylchlorid, gefolgt von der Einwirkung von Lithiumbromid in Gegenwart von Dimethylformamid auf das intermediär in 11-Stellung gebildete Mesylat; man verseift die Esterfunktion in 17-Stellung des 5-Oxo-17ßacyloxy-7-methyl-d es-A-östra-9-ens durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd und oxydiert sodann den in 17-Stellung gebildeten Alkohol mittels Chromsäureanhydrid; das sekundäre Amin, das man auf das 5,17-Dioixo-7α-mehtyl-des-A-östra-9-en einwirken läßt, ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Diäthylamin ausgewählt; man kondensiert das 5-Enamino-17-oxo-7α-methyl-des-A-östra-5(10),9(11)-dien mit 1,3-dichlorbuten-2-in Dimethylformamid und arbeitet in Gegenwart von Kaliumjodid; die Hydrolyse des 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-mehtyl-4,5-seco-östra-2,9-diens wird durch Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure curchgeführt; das zsur Cyclisierung des 3,5,17-Trioxo-7α-methyl-4,5-secoöstra-9-ans als cyclisierungsagens verwendete sekundäre Amin ist -Pyrrolidln In; die Hydrolyse der Enaminfanktion des 3-En@@2ino-17-oxo-7α-methylöstra-3,5(10),9(11)-triens wird in Gegenwart ovn essigsäure durchgeführt, wobei die Reaktion in Abwesenheit von atmosphärischem Sauerstoff durchgeführt wird und man arbeitet bei Raumtemperatur; das Ketalisierungsagens, dessen Einwirkung das 3,7-dioxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11)-dien unterworfen wird, ist Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure; das Organometallderivat,mittels dessen man eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette in 17-Stellung des 3-Ketal-17-oxo-7a-methyl-östra-5( 10) 9(11 )-diens einführt, ist ausgewählt aus den entsprechenden Organometallderivaten wie denen des Lithiums, Cadmiums, Magnesiums, Natriums oder Kaliums, wie Methylmagnesiumbromid und Kaliumacetylid; die Hydrolyse des 3-Ketal-7α-methyl-17α-hydrocarboonyl-17ß;-hydroxy-östra-5(10),9(11)-diens wird mittels wäßriger Essigsäure durchgeführt; das substituierte p-Benzochinon, dessen Einwirkung das 5-Oxo-7amethyl-17α-hydrocabonyl-17ß-hydroxyöstra-5(10),9(11)-dien unterworfen wird, ist das Dichlordicyanbenzochinon und man arbeitet bei Raumtemepratut.
Es ist festzustellen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die oben angegebenen besonderen Ausführungsformen, Reaktionspartner und andere chemische Maßnahmen beschränkt ist; sie umfaßt dagegen die dem Fachmann bekannten technischen Equivalenten Maßnahmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.
Beispiel 1: Herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-4,9,11-trien Stufe A: 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran 1) Herstellung de Diborans: Man führt 1,2 1 Bortrifluoridätherat in 1,2 1 Diäthylenglykoldimethyläther ein. Man reinigt mit einem Stickstoffstrom, führt dann, nach einer Stunde bei Raumtemperatur, 162 g fein zerriebenes Natriumborhydrid ein und erhitzt während einer Stunde bei 4000..Man läßt das Diboran in 3,6 1 Tetrahydrofuran entweichen.
Man erhält so eine Diboranlösung mit 8,3 bis 9,8 g pro 100 cm3.
2) Hydratisierung: In 3,6 1 der vorstehend hergestellten Diboranlösung führt man 256 g 5-Ätylendioxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östra-9(11)-en, beschrieben in dem deutschen Patent 1 287 070 ############XX ####X#X#XX###X###XX#2X##, ein und läßt während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Man kühlt sodann auf -50C, fügt langsam 350 cm3 Wasser zu, dann die folgende Mischung: Natronlauge 360 Be 350 cm3 Wasser 350 cm3 Äthanol 1 050 cm3 Sodann fügt man langsam 1,8 1 Wasserstoffperoxyd in 110 Vol.-Anteilen zu und rührt während einer Stunde bei niederer Temperatur.
Man gießt in eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert die flüssige Phase mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ab.
Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Vertreiben mit Isopropyläther und erhält 213 g 5-Äthylendioxy-11α-17ßbenzoyloxy-des-A-östran, F. = 152°c, [α]D20 = +29° (c = 1 % Chloroform).
Das Produkt ist farblos, es ist in Wasser unlöslich und in Isopropyläther wenig löslich.
3) Hydrolyse: Man löst unter Erwärmen auf 60°C 330 g 5-Äthylendioxy-11o<-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran in 1650 cm3 Ethanol auf, führt dann 330 cm3 ln-Chlorwasserstoffsäure ein und erhitzt während einer halben Stunde unter Rühren unter Rückfluß.
Man kühlt sodann auf Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Nstriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet, saugt ab, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ab.
Man löst den Rückstand in wasserfreiem Äther unter Rückfluß, impft zur Kristallisation an, läßt während einer Nacht in Eis stehen, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 240 g 5-oxo-11α-hdyroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran, F. = 129 - 130°c.
Das Produkt ist farblos. Ee ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich, in Alkohol und heißen ether löslich.
4) Formylierung: Man führt 2,5 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran in 12,5 cx3 98%igen Ameisensäure ein und erhitzt während einer halben Stunde bei 800C.
Nach dem Abkühlen gießt man auf eine Mischung von Eis/Wasser, rührt während einiger Minuten, saugt dann ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.
Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um und erhält ca. 2, 5 g 5-oxo-11α--formyloxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran, F. = 135°C. [α]D20= +10,7° (c = 0,7 % Methanol) und +8,6° (c = 0,44 % Chloroform).
Das Produkt ist farblos, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, es kristallisiert aus Isopropanol und Isopropyläther aus.
Analyse: C22H26O5 = 370,43 berechnet: C 71,33 H 7,07 % gefunden: 71,6 7,1 Stufe B: 5-Oxo-11α--formyloxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östra-6-en 1) Bromierung: Man löst bei Raumtemperatur 100 g 5-Oxo-11α-formyloxy-17ßbenzoyloxy-des-A-östran in einem titer wasserfreiem Dioxan, fügt nach 5 Minuten 460 cm3 einer 10%igen Lösung von Brom in Dioxan zu und rührt nach dem Ende der Zugabe einige Minuten.
Man gießt sodann au9 eine Mischung Eis/Wasser, rührt, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 122 g 5-Oxo-6# brom-11α-formyloxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran, P. = ca. 94 0, da als solches für den folgenden Arbeitsgang verwendet wird.
2) Bromwasserstoffabspaltung : Man führt 122 g Bithiumbromid und 244 g Lithiumcarbonat in 1220 cm3 wasserfreies Dimethylformmid ein, fügt 122 g 50Ox-6#-brom-11α-formyloxy-17ß-benzoyloxh-des-A-östran, vorstehend erhalten, ein und erhitzt die Suspension während 3 Stunden unter Rühren bei ca. 106°C.
Man kühlt auf Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in die folgende Mischung: Wasser 12 1 Essigsäure 300 cm3 Natriumchlorid 160 g und rührt während einer Viertelstunde.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, filtriert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ab.
Man verreibt den Rückstand mit wasserfreiem Äther, kühlt während einer Nacht mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester/Isopropyläther erhält man 45,9 g 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östra-6-en, F. = 137 bis 13800, [α]D20 = -19.2° (c = 0,9 % Chloroform).
Das Produkt ist unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen, wenig löslich in Isopropyläther, löslich in Alkohol und heißem Essigsäureäthylester.
Stufe C: 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyl-des-A-östran Man führt 70 mg Kupfer-(I)-chlorid in eine Lösung von 7mMol Methylmagneaiumbromid in 15 cm3 Tetrahydrofuran ein, rührt während einer Viertelstunde, kühlt auf 0°C und führt während zwei Minuten 2 mMol 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-benzoyloxydes-A-östra-6-en, aufgelöst in 6 cm3 Tetrahydrofuran, ein.
Man hält unter Rühren während einiger Minuten bei niedriger Temperatur, gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser, Eis und Chlorwasserstoff.äure.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne ab.
Durch Chromatographie des Rückstands auf Magnesiumsilikat und Eluierung mit Methylenchlorid mit 0,5 s Methanol isoliert man 194 mg 5-Oxo-11α-hydroxy-17α-benzoyloxy-des-A-östran, das nach dem Umkristallisieren aus der Mischung Essigsäureäthylester/Isopropyläther (2 X 4) bei 155 bis 156 0C schmilzt, [α]D20 = + 20° (c = 0,75 % Chloroform).
Das Produkt fällt in Form farbloser Stäbchen an, die in Äther wenig löslich, in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C22H2804 = 356,44 berechnet: C 74,13 H 7,92 % gefunden: 74,0 8,0 Man kann die Struktur des 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyl-des-A-östrans überprüfen, indem man es zu 5α,11α-Dihydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyl-des-A-östran reduziert, das man wie nachstehend beschrieben herstellt Man löst 0,356 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyldes-A-östran in 8 cm3 Äthanol, fügt 0,35 g Raney-Nickel mit 2 s Palladium zu, reinigt und rührt 6 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtempertur.
Man entfernt sodann den Katalysator durch Filtrieren, destilliert im Vakuum sur Trockne und kristallisiert den RUckstand durch Zugabe einiger Tropfen Äther aus.
Nach dem Verreiben in Isopropyläther und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 0,178 g 5 11a-Dihydroxy-17ßbenzoyloxy-7α-methyl-des-A-östran, F. = 154°C, [α]D20 = +3,7° (c = 0,8 % Chloroform).
Das PMR-Spektrum bestätigt die Stellung des Methylrestes in 7-Position.
Das Produkt ist farblos, in Äther wenig löslich, in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Man kann auch das 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyldes-A-östran ausgehend von 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östra-6-en herstellen, das man durch Verseifen des entsprechenden Formiat erhält.
Man arbeitet folgendermaßen: Man führt 1 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran-6-en in 15 cm3 Methanol ein, erhitzt unter Rückfluß, fügt dann schnell 5 cm3 einer wäßrigen 1n-Kaliumbicarbonatlösung zu und hält die Temperatur während 5 Minuten bei ca. 70°C.
Man kühlt sodann, neutralisiert das Medium durch Zugabe von Essigsäure, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht nacheinander die Extrakte mit Wasser, dann mit Salzwasser, trocknet, destilliert zur Trockne und erhält 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran-6-en (roh).
Das 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran-6-en kann ebenfalls ausgehend von 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-ötran hergestellt werden, Man arbeitet wie folgt a) Bromierung: Man löst 3 g 5-Oxo-11O(-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran in 30 cm3 wasserfreiem Chloroform, kühlt auf ca. 5°C und fügt tropfenweise unter Rühren 9,5 om3 einer Lösung ein, die ausgehend von 15,25 g Brom in 100 cm3 wasserfreiem chloroform unter Kühlung auf 0°C hergestellt wurde.
Man rührt nach der Zugabe während einiger Minuten, gießt dann in Wasser, dekantiert und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht nacheinander die Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Salzwasser und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in Äther auf, läßt während einiger Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit Äther und verreibt mit Essigsäureäthylester, Man erhält so 1 g 5-Oxo-6ß-brom-1 1α-hydoxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran, F. = 225 bis 228°C, [α]D20 = -160° (c = 0,8 % Chloroform).
Das Produkt ist farblos, es ist in Äther wenig löslich, in Chloroform löslich. b) Bromwasserstoffabspaltung: Man erhitzt folgende Mischung au9 100°C; Lithiumbromid lg Lithiumcarbonat 2 g Dimethylformamid 10 cm3 führt in diese Mischung 1 g 5-Oxo-6ß-brom-11α-hydroxy-17ßbenzoyloxy-des-a-östran ein und rührt während drei Stunden bei ca. 10000.
Man gießt sodann in eine Mischung von Wasser, Eis und Essigsäure, fügt Natriumchlorid zu, rührt während einer halben Stunde, dekantiert die wäßrige Phase und löst den Rückstand in Methylenchlorid auf.
Man wäscht nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser, Salzwasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Das Produkt wird auf Silioagel chromatographiert und mit Methylenchlorid mit steigenden Anteilen Methanol eluiert.
Man gewinnt die mit Methylenchlorid und 1,5 % Methanol eluierte Fraktion und isoliert 0,68 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxydes-A-östra-6-en.
Das Produkt ist farblos, in Äther und Isopropyläther wenig löslich, in Essigsäureäthylester und Alkoholen löslich.
IR-Spektrum: (Chloroform) Anwesenheit einer freien Hydroxylgruppe und einer Ketogruppe bei 1670 cm 1.
UV-Spektrum: Äthanol Xmax. 230 - 231 mF £= = 23 000 Xmax-. 273 - 274 mµ f = 1 020 Amax. 280 - 281 mµ £= 780 Wie bereits vorstehend angegeben, kann das 5-Oxo-11«-hydroxy 17ß-benzoyloxy-des-A-östra-6-en zur Herstellung des 5-Oxo-11«-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-mehtyl-des-A-östrans dienen: Man führt 100 mg Kupfer-(I)-chlorid in 30 cm3 einer 0,99 n Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran ein, rührt während einer Viertelstunde bei Raumtemperatur, verdünnt durch Zugabe von Tetrahydrofuran uhd kühlt schnell auf -4°C.
Man fügt sodann 2,05 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-Ustra-6-en/und rührt nach der Zugabe während 15 Minuten.
Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser/konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht nacheinander die Extrakte mit Wasser und Salzwasser, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Magnesiumsilikat durch Eluierung mit Methylenchlorid und 0,3 % Methanol.
Man erhält 1,2 g.des kristallisierten Produkts.
Die Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Methylenchlorid unter Zugabe einer Mischung von Äther/Isopropyläther (2 t 1) liefert 1,07 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyl-des-A-östran, das mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
Stufe Da 5-Oxo-17ß-benzoyloxy-7α-methyl-des-A-östra-9- en 1) Veresterung: Man löst 0,865 g 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-benzoyloxy-7α-methyldes-A-östran in 5,2 cm3 wasserfreiem Pyridin, kühlt auf ca. 0°C und führt tropfenweise 0,52 cm3 Mesylchlorid ein.
Man rührt sodann während zwei Stunden bei niedriger Temperatur, dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Nach Verdünnen mit Wasser läßt man während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 1,037 g 5-Oxo-11α-mesyloxy-17ß-benzoyloxy-7d-methyl-des-A-östran, das aua Xthanol umkristallisiert, bei 214 bis 2150C schmilzt.
Das Produkt fällt in Porm farbloser Nadeln an, die in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
2) Dehydratisierung: Man führt 2,36 g 5-Oxo-11α-mesyloxy-7α-methyl-17ß-benzoyloxydes-A-östran und 3,95 g Lithiumbromid in 35 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid ein und rührt während 5 Stunden bei 1200C.
Man kühlt sodann, gießt in Wasser, rührt während einer halben Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.
Das sich ergebende Produkt, das nacheinander mit Äther und Essigsäureäthylester verrieben wird, liefert 1,412 g 5-Oxo-17ßbenzoyloxy-7α-mehtyl-des-A-östra-9-en, das nach dem Umtristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 182 bis 1835C schmilzt, dann nach dem Umkristallisieren bei 2000C.
[α]D20 = +49,6° (c = 0,48 % Chloroform).
VU-Spektrum (Äthanol) # max. 236 mµ #= 26 200 IR-Spektrum (chloroform) Anwesenheit von einer Ketogruppe bei 1 667 cm 1 Anwesenheit von einer Doppelbindung bei 1 615 cm 1 Anwesenheit voü einer Benzoatgruppe bei 1 712 cm Das Produkt fällt in Form farbloser Stäbchen an, die in Wasser unlöslich, in Äther sehr wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C22H26O3 = 338,43 berechnet C 78,07 H 7,74 % gefunden: 78,1 7,8 Stufe E: 5-Oxo-11α-hydroxy-7α-methyl-des-A-östran-9-en Man führt 0,272 g 5-Oxo-17ß-benzoyloxy-7αmethyl-des-A-östran 9-en in 2,7 cm3 Methanol ein, fügt 0,1 cm3 Kalilauge zu und erhitzt während einer Stunde unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß.
1jan gießt sodann die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, dampft zur trockne ab und erhält 0,185 g 5-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-des-A-östra-9-en, P. 119 bis 1200C, das man als solches für die folgende Synthesestufe verwendet.
Das Produkt fällt in Form von farblosen Prismen an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.
Stufe F: 5,17-7α-methyl-des-A-östran-9-en Man löst 10,7 g 5-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-des-A-östran-9-en in 64 cm3 Aceton, rührt, kühlt auf ca. OOC, fügt dann tropfenweise 12,3 cm3 der folgenden Lösung zu: Chromsäureanhydrid 67,5 g Schwefelsäure 57,5 cm3 Wasser in einer solchen Menge, daß eine Lösung von 250 cm3 erhalten wird.
Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei Raumtemperatur.
Man gießt sodann in Wasser, treibt das Lösungsmittel ab, fügt Eis zu, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 8,205 g 5,17-Dioxo-7α-methyl-des-A-östran-9-en, das man aus Äthanol umkristallisiert; F. 140°C [α]D20 = +96,5° (c = 0,45 % Chloroform).
UV-Spektrum: Äthanol # max. 240 - 241 mµ #= 13 400 Das Produkt ist farblos, in Wasser, den wäßrigen verdünnten Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Analyse: C15H20O2 = 232,31 berechnet: C 77,55 H 8,68 ffi gefunden: 77,3 8,8 Stufe G; 5-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-des-A-östra-5(10),9(11) dien Man löst unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 51 mg 5,17-Dioxo-7α-methyl-des-A-östra-9-en in 0,1 cm3 Pyrrolidin, fügt 1 cm3 Methanol zu und erhitzt bei 60 bis 70 0C während 10 Minuten.
Man kühlt, dampft zur Trockne ab und erhält 66 mg 5-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-des-A-östra-5(10),9(11)-dien; F. ca. 550C.
UV-Spektrum: Diätylätjher # max. 284 mµ # = 9 975 Das Produkt iet in Wasser, den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich, in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Stufe H: 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-methy-4,5-seco-östra-2,9-dien Man löst unter tickstoffatmosphäre 13,1 g 5-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-des-des-A-östra-5(10),9(110)-dien in 71,5 cm3 einer Lösung von Kaliumjodid in Dimethylformamid mit einem Gehalt von 10,9 %, kühlt auf ca. OOC, fügt dann 12,7 cm3 1,3-Dichlorbuten-2 zu und rührt während 2 1/2 Stunden bei niederer Temperatur.
Man verdünnt sodann mit Wasser, erhitzt auf 900C während 2 1/2 Stunden, kühlt und extrahiert mit Methylenchlorid. man wäscht die Extrawkte mit Wasser, trocknet, dampft zur Trockne ein und chromatogrpahiert den Rückstand auf Magnesiumsilikat mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel.
Man erhält so 14,4 g 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-methyl-4,5-secoöstra-2, 9-dien, das als solches für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
VU-Spektrum: Äthanol #max. 249 - 250 mµ # = 9 450 Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalilaugen und Säuren unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organichen Lösungsmittel löslich.
Stufe I; 3,5,17-Trioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-9-en Man löst unter Stickstoffatmosphäre 14,4 g 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-2,9-dien in 70 cm3 Methylenchlorid, kühlt auf ca. OoC, fügt dann tropfenweise 70 cm3 Schwefelsäure zu und rührt währ end 15 Minuten bei ca. 0°C.
Man kühlt sodann auf -10 bis -15 0C, fügt sehr langsam Wasser zu und verdünnt mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ab.
Der Rückstand wird auf Magnesiumsilikat mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel mit steigendem Gehalt an Aceton chromatographiert.
Man vereinigt die mit Methylenchlorid und 2 bis 3 % Aceton eluierten Fraktionen, filtriert, dampft zur Trockne ab und erhält 8,338 g 3,5,17-Trioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-9-en, das als solches für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
UV-Spektrum: Äthanol Amax. 252 nyl £= 10 690 Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Sutfe J: 3-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-östra-3,5(10),9(11)-trien Man löst unter Stickstoffatmosphäre 9,812 g 3,5,17-Trioxo-7α-methyl-4, 5-seco-östra-9-en in 45 cm3 wasserfreiem Methanol, fügt 4,5 cm3 wasserfreies Pyrrolidin zu und rührt die Mischung während 20 Stunden.
Man kühlt sodann während einer Stunde auf -100C, saugt dann ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol, trocknet und erhält 7,457 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-östra-3,5(10),9(11)-trian ; F. 1560C.
Das Produkt fällt in Form von Nadeln an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich, in Methanol und Äthanol wenig löslich, in Äther, Benzol und Chloroform löslich sind.
Stufe K: 3,17-Dioxo-7α-methyl-östra-5(10),(11)-dien Man löst unter inerter Atmosphäre 7,777 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-7α-methyl-östra-3,5(10),9(11)-trien in 15 cm3 Essigsäure, fügt dann bei Raumtemperatur 200 cm3 Wasser zu und läßt die Reaktionsmischung während zwei Stunden stehen.
Man kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 5,2 g 3,17-Dioxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11) dien. Das Produkt wird über Magnesiumsilikat geleitet und aus Isopropyläther umkristallisiert ; F. 141°C, [α]D20 = +272° (c = 0,75 ß Chloroform).
UV-Spektrum: Äthanol A max. 241 mp = 19 050 Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.
Analyse: 019H2402 = 284,38 berechnete C 80,24 H 8,50 % gefunden: 80,1 8,2 Stufe L: 3,3-Dimethyoxy-17-oxo-7α-methyl-östra-5(1),9(11)-dien Man löst unter Stickstoffatmosphäre 0,5 g 3,17-Dioxo-7α-methylöstra-5(10),9(11)-dien in 2,5 cm3 Methanol, fügt 0,125 cm3 einer 0,07 n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol zu und läßt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Man stellt sodann während zwei Stunden in Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 525 mg 3,3-Dimethoxy-17-oxo-7α-methyl-östra-5(10) 9 (11)-dien, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 159°C schmilzt; [α]D20 = +2710 (c = 0,83 % Chloroform).
UV-Spektrum: Äthanol #max. 243 mµ #= 20 050 Das Produkt ist farblos, es ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Stufe M: 3,3-Dimethoxy-17ß-hydorxy-7α-methyl-17α-äthinylöstra-5(10),9(11)-dien Man kühlt 105 cm3 Ammoiak auf -50°c, fügt unter Rühren und Durchsprudeln von inertem Gas 1,750 g Kalium zu, läßt dann während 30 Minuten einen Acetylenstrom durchpassieren. Man verdünnt den Niederschlag mit 28 cm3 Äther, fügt dann 28,cm Äther und 7 g 3,3-dimethyoxy-17-oxo-7α-methyl-östra-5(10),9(i1)-dien zu, wobei die Temperatur bei -500C gehalten wird und das Rühren und lurchsprudeln des inerten Gases fortgesetzt wird, man rührt noch 4 Stunden bei - 40°C unter dem Acetylenitrom. Man führt sodann 3,5 g Ammoniumchlorid ein, bringt die Temperatur auf OOC und treibt den Ammoniak ab ; man fügt 30 cm3 Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser bia zur NeutralitAt der Waschwässer, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein und gewinnt 7,7 g des rohen Äthinylderivats, das durch Chromatographie auf Magnesiumsilikat und Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt wird; man erhält 5,2 g 3,3-Dimethoxy-17ß-hydroxy-7methyl-17-äthinyl-östra-5( 10) 9(11 )-dien (Ausbeute 69 %) in Porm eines festen farblosen Produkts, das in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt ist ca. 130°C.
IR-Spektrum: Abwesenheit von C=O Anwesenheit von OH bei 3 590 cm Anwesenheit von C-CH bei 3 300 cm-1 Anwesenheit von 2 Banden des konjugierten C=C-Typs bei 1 643 cm 1 und 1 612 cm-1.
Stufe N: 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-5(10),9(11)-dien Man suspendiert 6,1 g 3,3-dimethoxy-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-5(10),9(11)-dien in 30 cm3 Essigsäure mit 5 % Wasser, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre, fügt dann zu der Lösung 15 cm3 Wasser und rührt 15 Minuten. Man fUgt langsam weiterhin bei Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre 300 cm3 einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zu, kUhlt während 30 Minuten ab, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum, man erhält 5,2 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinylöstra-5(10),9(11)-dien; F. 226°c. Diese Verbindung fällt in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierendan Produkts an, das in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist.
UV-Spektrum: (Äthanol) Inflexion bei 237 mµ E 1 cm 610 1 cm max. bei 241 - 242 mr E 1 « m = 630 Inflexin bei 250 mµ E1 cm 1% = 440 Inflexion bei 290 mµ E 1 % = 4,7 1 cm Dieses Spektrum kennzeichnet ein heteroannulares Dien.
IR-Spektrum: (Chloroform) Anwesenheit von OH bei 3 590 cm 1 Anwesenheit von C=CH bei 3 300 cm 1 Anwesenheit von nicht konjugiertem Keton.
Stufe 0 : 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-4,9,11-trien Man fügt nacheinande rin einen Dreihalskolben unter inerter Atmosphäre 4 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-5(10),9(11)-dien 100 cm3 Dichloräthan, dann 8 g Dichlordicyanobenzochinon.
Man rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man trennt sodann das Hydrochinon ab, das mit Dichloräthan gewaschen wird, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumbicarbonat, Natriumbisulfit und Salzwasser gewaschen.
Man trocknet die Lösung, filtriert sie und bringt zur Trockne.
Man erhält so 3,6 g Rohprodukt, das auf Silicagel gereinigt wird durch Eluierung mit einer Mischung von Chloroform und Essigsäureäthylester. Das Eluat wird zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus der minimalen Menge Äthanol unter Rückfluß umkristallisiert. Man läßt auskristallisieren, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. man erhält eine erste Charge von 595 mg des Produkts; F. 214°C.
Die Konzentrierung der Mutterlaugen ergibt noch 197 mg Produkt.
Zur Analyse wird das Produkt erneut aus warmem und kaltem Äthanol umkristallisiert.
Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-4,9 9 11-trien fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
F. 2155c. [α]D20 = -38° (c = 0,5 % Methanol).
UV-Spektrum: (Äthanol) # max. 238 mµ E1 cm 1 % = 202 Inflexion 271 E 1 m = 123 1 cm #max. 343 mµ E1 cm 1 % = 930 (d.i. # = 28 700) Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2 : herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-17α-dimethylöstra-4,9, 11-trien Stufe A: 3,3-dimethoxy-17ß-hydroxy-7α,17α-dimethyl-östra-5(10),9(11)-dien Zu 110 cm3 einer Lösung von 2,3 Mol methylmagnesiumbromid in Äther, die auf ca. OOC gekühlt ist, fügt man während 20 Minuten 1,732 g 3,3-Dimethoxy-17oxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11)-dien (erhalten in Stufe L des Beispiels 1), aufgelöst in 90 cm3 wasserfreiem Benzo , und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 20 Stunden.
Man gießt sodann in eine gesättigte wäßrige eisgekühlte Lösung von Ammoniumchlorid, dekantiert, wäscht dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ab.
Man erhält so 2,045 g 3,3-Dimethoxy-17ß-hydroxy-7α-17α-di methyl-östra-5(10),9(11)-dien, das als solches für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
UV-Spektrum: (Äthanol) Amax. 243 mr f= 17 400 Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Stufe B: 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α,17α-dimethyl-östra-5(10),9(11)-dien Man führt unter inerte rAtmosphäre 2 g 3,3-Dimethoxy-17ßhydroxy-7α, 17α-dimethyl-östra-5( 10) ,9(11)-dien in 10 cm3 einer 5%igen Essigsäurelösung ein, rührt während 15 Minuten, fügt 5 cm3 Wasser zu und rührt noch während 15 Mnuten.
Man gießt sodann langsam in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, dampft sur Trockne ab und erhält 1,77 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α,17α-dimethylöstra-5(10),9(11)-dien, da als solches für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
UV-Spektrums (Äthanol) Xmax. 241 mr 6= 14 900 Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Stufe C: 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α,17α-östra-4,9,11-trien Man löst unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 1,6 g 3-Oxo-17ßhydroxy-7α,17α-dimehtyl-vstra-5(10),9( 11)-dien in 32 cm3 wasserfreiem Dioxan, fügt 2,4 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon zu und läßt die Reaktionsmischung während 28 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Man filtriert und wäscht das Piltrat mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser.
Man trocknet die organische Phase, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert über Magnesiumsilikat.
Das zur Trockne eingedampfte Filtrat wird auf Magnesiumsilikat chromatographiert durch Eluierung mit Methylenchlorid und 2 % Aceton.
Das zur Trockne eingedampfte Eluat kristallisiert aus Äthanol und ergibt 175 mg 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α,17α-dimethyl-östra-4,9,11-trien; S. 1730C, [α]D20 = 1250 (c = 0,57 % Methanol).
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größtenTeil der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.
Analyse: C20H2602 = 298,41 berechnet: C 80,49 H 8,78 % gefunden: 80,5 8,7 UV-Spektrum: (Äthanol) amax. 343 mµ £= 27 800 Wie vorstehend angegeben, besitzen die Produkte der allgemeinen Pormel I interessante pharmakologische Eigenschaften.
So kann beispielsweise das 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-7α-methyl-östra-4,9, 1 1-trien zur Behandlung der Hyperöstrogenie bei Frauen oder zur Verminderung des Fertilitätsgrades sowohl bei Frauen als auch bei Zuchttieren verwendet werden.
Die 7α-methylierten Östranderivate, die ebenfalls der allgemeinen Formel I entsprechen, werden auf buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Weg verwendet.
Die Produkte der allgemeinen Formel I können in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen,in Ampullen oder Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme eingefüllt, in Form von Implantaten, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten und Suppositorien angeboten werden.
Die zweckmäßige Dosis staffelt sich zwischen 0,1 und 2 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.
Die pharmazeutischen Formulierungen wie injizierbare oder trinkbare lösungen oder Suspensionen, Implantate, Tabletten, Dragées, Sublingualtabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Darüber hinaus können als Verbindungen mit gleich guter physiologischer Aktivität genannt werden: 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-vinyl-7α-methyl-östra-4,9,11-trien mit anabolisierenden Eigenschaften; 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-allyl-7α-methyl-östra-4,9,11-trien mit progestomimetischen Eigenschaften; 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-(1'-propinyl)-7α-methyl-östra-4,9,11-trien mit den Fertilitätsgrad vermindernden Eigenschaften; 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-92 propinyl)-7oc-methyl-östra-4 9, 11-trien mit Hemmwirkungen auf hypophysäre Absonderungen; 3-Oxo-17ß-hydroxy-17α-(trifluorvinyl)-7α-methyl-östra-4,9,11-trien mit progestomimetischen Eigenschaften; 3-Oxo-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-7-methyl-östra-499s11-trien mit hypocholesterolämierenden Eigenschaften; 3-Oxo-17ß-caproyloxy-17α-äthinyl-7α-methyl-östra-4,9,11-trien mit antiöstrogenen Eigenschaften.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung neuer 7α-methylierter Östratrienderivate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Acylrest und X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man an einem 5-Alkylenketal-17ß-acyloxydes-A-östra-9(11)-en eine Hydratisierung durchführt, das gebildete 5-Alkylenketal-11α-hdyroxy-17ß-acyloxy-des-A-östran isoliert, dieses einer sauren Hydrolyse unterwirft, das 5-Oxo-11o(-hydroxy-17B-acyloxy-des-A-östran erhält, das man der Einwirkung eines Formylierungsagens unterwirft, dann mittels eines Bromierungsagens und eines Agens zur Bromwasserstoffabspaltung eine Doppelbindung in 6-7-Stellung des sich ergebenden 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östrans einführt, gegebenenfalls mittels eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats die Esterfunktion in 11-Stellung des 5-Oxo-11α-formyloxy-17ß-acyloxydes-A-östra-6-ens verseift, letzteres oder das entsprechende 11d-Hydroxyderivat der Einwirkung von Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Kupfersalzes unterwirft, das 5-Oxo-11othydroxy-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, das man der Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Sulfonsäure unterwirft, das entsprechende 5-0xo-11Å-organosulfonyloxy-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, letzteres mit einem Lithiumhalogenid in Gegenwart eines Dialkylformamids umsetzt, das gebildete 5-Oxo-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-@@tra-9-em mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds verseift, das sich ergebende 5-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-desp-A-östra-9-en der Einwirkung eines oxydierenden Agens unterwirft, das 5,17-Dioxo-7-methyl-des-A-9-en isoliert, das mittels eines sekundären Amins in 5-Enamino-17-oxo-7α-methyl-desp-A-östra-9-5(10),9(11)-dien überführt wird, dieses mit 1,3-Dichlorbuten-2 kondensiert, das 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-methyl-4,5-seco-seco-östra-2,9-dien einer sauren Hydrolyse unterwirft, das sich ergebende 3,5,17-Trioxo-7o'-methyl-4,5-seco-östra-9-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert, das entsprechende 3-Enamino-17-oxo-7ot-methylöstra-3,5(10) ,9( 11)-trien erhält, dessen Enaminfunktion in 3-Stellung man durch saure Hydrolyse freisetzt, was zu 3,17-Dioxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11)-dien führt, letzteres der Einwirkung eines Ketalisierungsagens unterwirft, mittels eines Organometallderivats in Stellung 17 des erhaltenen 3-Ketal-17-oxo-7 «-methyl-östra-5 (10), 9 (11)-diens eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette einführt, das gebildete 3-Ketal-7α-methyl-17α-hydrocarbonyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-9(11)-dien isoliert, eine saure Hydrolyse durchführt, das sich ergebende 3-Oxo-7α-methyl-17α-hydroxcarbonyl-17ß-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das entsprechende 3-Oxo-7«-methyl-17«-hydrocarbonyl-17ß-hydroxy-östra-4, 9, 11-trien erhält, das man gegebenenfalls mittels eines Acylierungsagens in einen Ester üb erführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydratisierung des 5-Alkylenketal-17ß-acyloxy-des-A-östra-9(11)-ens durch Einwirkung von Diboran in Gegenwart eines Äthers wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, gefolgt von einer Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Hydrolyse des 5-Alkylenketal-11α-hydroxy-17ß-acyloxydes-A-östrans mit Chlorwasserstoffsäure in wäßrig-alkoholischem milieu durcheführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Formylierungsagens, dessen Einwirkung man das 5-Oxo-11 «-hydroxy-17ß-acyloxy-des-A-östran unterwirft, Ameisensäure ist und daß man in der Wärme arbeitet.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einführung der Doppelbindung in 6-7-Stellung des 5-Oxo-11o<-formyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östrans durchgeführt wird durch Einwirkung von Brom unter Arbeiten in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid, und daß man aus dem intermediär gebildeten 6-Bromderivat durch Einwirkung von Lithiumsalzen, wie insbesondere der Kombination Lithiumcarbonat/Lithiumbromid, Bromwasserstoff abspaltet.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterfunktion in 11-Stellung des 5-Oxa-11d-formyloxy-17ßacyloxy-des-A-östra-6-ens mittels eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats wie Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol in der Wärme verseift.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylmagnesiumhalogenid, dessen Einwirkung man 5-Oxo-1 W-hydroxy-oder 11 11α-Formyloxy-17ß-acyloxy-des-A-östra-6-en unterwirft, Methylmagnesiumbromid ist, und daß man in einem Äther wie Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Kupfer-(I)-chlorid arbeitet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Oxo-11α-hydroxy-17ß-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran in 5-Oxo-17ß-acyloxh-7α-methyl-es-A-östra-9-en durch Einwirkung eines Säurechlorids einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure wie Mesylchlorid und anschließende Einwirkung von Lithiumbromid in Gegenwart von Dimethylformamid auf das intermediär in 11-Stellung gebildete Mesylat überführt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterfunktion in 17-Stellung des 5-Oxo-17ß-acyloxy-7o(-methyl-des-A-östra-9-ens durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd verseift und den in 17 Stellung gebildeten Alkohol sodann mit Chromsäureanhydrid oxydiert.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das sekundäre Amin, das man mit dem 5,17-Dioxo-7α-methyl-des-aöstra-9-en umsetzt, ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Diäthylamin.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Enamino-17-oxo-7α-methyl-des-A-östra-5(10),9(11)-dien mit 1,3-Dichlorbuten-2 in Dimethylformmaid kondensiert und daß man in Gegenwart von Kaliumjodid arbeitet.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des 3-Chlor-5,17-dioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-2,9-diens durch Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das sekundäre Amin, das als Cyclisierungsagens des 3,5,17-Trioxo-7o(-methyl-4,5-seoo-östra-9-sns verwendet wird, Pyrrolidin ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Enaminfunktion des 3-Enamino-17-oxo-7α-mgthyl-öetra-9,5(10),9(11)-triena in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, wobei di. Reaktion in Abwesenheit von atmosphärischem Sauerstoff erfolgt, und daß man bei Raumtemperatur arbeitet.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketalisierungsagens, dessen Einwirkung man 3,17-Dioxo-7α-mehtyl-östra-5(10),9(11)-dien unterwirft, Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennznichnet, daß das Organometallderivat, mittels dessen man eine gesättigte oder nicht gesättigte Kohlenwasserstoffkette in 17-Stellung des 3-Ketal-17-oxo-7α-methyl-östra-5(10),9(11)-diens einführt, ausgewählt ist aus den entsprechenden Organometallderivaten wie denen des Lithiums, Cadmiums, Magnesiums, Natriums oder Kaliums wie Methylmagnesiumbromid und Kaliumacetylid.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des 3-Ketal-7α-17α-hydrocarbonyl-17ßhydroxy-Óstr-5(10),9(11)-diens mittels wäßriger Essigsäure durchführt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte p-Benzoohinon, dessen Einwirkung man 5-Ome-7α-methyl-17α-hydrocarbonyl-17ß-hydroxy-östra-5(10)-9(11)-dien unterwirft, das Dichlordicyanbenzochinon ist, und daß man bei Raumtemperatur arbeitet.
19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 5-Äthylendioxh-17ß-benzoyloxh-des-A-östra-9( 11 )-en als Ausgangsprodukt das 3-Oxo-17ß-hydroxy-7α-methyl-17α-äthinyl-östra-4,9,11-trien erhält.
20. Die 7o(-methylierten ostratrienderivate der allgemeinen Pormel in der R Waeser.toff oder einen Acylrest und x einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bodoutn.
21. 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien.