DE1570035A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidinInfo
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-
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Description
PATENTANWXLTE j
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHOB DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1. DEICHMANNHAUS
1570036
Köln« den 12. Juli I965
Kl/bz
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von ^-Amino-o-hydroxy-pyrimidin, dadurch
gekennzeichnet« daß freie ß-Amino-ß-alkoxy-acrylsäureester
oder deren Säuresalze in einem geeigneten Inerten Lösungsmittel mit Ammoniak zu Malonamid-aroldin umgesetzt werden
und das dieses durch Zugabe von Formamid und Alkali-alkoxiden
ohne Isolierung von Zwischenprodukten in einem einstufigen Verfahren in 4-Amino-6-hydroxy-pyriraidin übergeführt wird.
4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin ist ein synthetisches Zwischenprodukt bei der Herstellung von Hypoxanthin. Da Hypoxanthln
einer der wichtigsten Rohstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und Gewürzen darstellt« hat ein Fortschritt
in der industriellen Herstellung von 4-Amino-6-hydroxypyrimidin einen großen Einfluß auf die wirtschaftliche Herstellung von Hypoxanthln·
Die Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin wurde bereits
auf folgendem Wege versucht 3 Durch Entfernung der Herfcapto-Gruppe aus der 2-Stellung des 2~Heroapto-*4-ainino-6-hydrQxypyrimidins oder durch Kondensation von lUlimamid-Einldin mit
Äthylformat, Das erste Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß
INSPECTED
903050/1StI
es zahlreiche und komplizierte Stufen erfordert, während das letztere nur geringe Ausbeuten liefert.
Von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung 1st auch bereits
ein weniger kompliziertes, auf schnellere Weise bessere Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin
vorgeschlagen worden, nach dem ß-Amino-ßalkoxy-acrylsäureester mit Ammoniak zu Malonamid-amidln
umgesetzt werden, bei dem aber das Malonamid-amidin zwecks
Reinigung isoliert wird und anschließend das so gereinigte Produkt mit Formamid in Gegenwart von Alkoxiden zum 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin
kondensiert wird.
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß das gewünschte Produkt noch einfacher und billiger hergestellt werden kann, wenn
das aus ß-Amino-ß-alkoxy-acrylsäureestern erhaltene Malonamid-amidin
in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung irgendeines Zwischenproduktes durch Zugabe von Formamid und Alkallalkoxiden
sowie Erhitzen der Mischung zum ^-Amino-o-hydroxypyrimidin
umgesetzt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit eine wesentliche Vereinfachung des oben erwähnten
Zweistufenverfahrens dar, da es - abgesehen von der verkürzten Arbeitsweise - auch bessere Ausbeuten liefert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden freie ß-Amino-ßalkoxy-acrylsäureester
oder deren Säuresalze,beispielsweise das Hydrochlorid und ähnliche Salze, in einem geeigneten,
inerten Lösungsmittel oder in Formamid gelöst. Die Lösung wird dann mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und danach entweder
in einem verschlossenen Gefäß etwa 2 bis 8 Tage bei Raumtemperatur gehalten, oder in einem Druckgefäß mit Amntoniakgas
gesättigt und durch Erhitzen am Rückfluß in Malonamid-amidln
bzw. dessen saueren Salzen umgewandelt, wobei folgende Reaktion stattfindet:
909850/1569
| NH2 | CHCOOR1 + 2 NH, | NH2 |
| C = | j | —» C — |
| ι | I | |
| OR | NH | |
CH2CONH2 + ROH +R1OH
Hierin bedeuten R niedere Alkylreste mit nicht mehr als
5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl oder Butyl und R1
Alkylreste, vorzugsweise ebenfalls niedere Alkylreste mit·
nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für inerte Lösungsmittel, in denen die Ester der ß-Amino-ß-alkoxy-acrylsäure oder deren saure Salze gelöst
werden, sind einwertige Alkohole wie Methanol, Äthanol
oder Butanol; mehrwertige Alkohole wie Glycol, Äthylenglycol und Propylenglycol; Äther wie Methyl», Äthyl-,
Butyläther, Äthylenglycol-di-niedere-Alkyl-Äther und
Diäthylenglycol-di-niedere-Alkyl-Ätherj Äthylenglyeol-mononiedere-Alkyl-Äther
(Cellosolve) und Diäthylenglycol-mononiedere-Älkyl-Äther
(Carbitole) sowie Dioxan. Als Ausgangsmaterial können ein oder mehrere Ester von ß-Amino-ß-alkoxyacrylsäuren
oder ihren Säuresalzen verwendet werden.
Nachdem sich das Malonamid-amidin gebildet hat, wird das Ammoniak vorzugsweise entfernt. Wenn nicht Formamid bereits
als Lösungsmittel für die Ester der ß-Amino-ß-acrylsäuren oder deren Säuresalzen verwendet worden ist, wird eine ausreichende
Formamidmenge zur Kondensation mit dem während der Reaktion aus Ester und Ammoniak gebildeten Malonamidamidin
zugegeben. Als Alkali-alkoxide werden Verbindungen mit niederen Alkoxiresten,wie Natriummethoxid, Natriumethoxid,
Natriumbutoxid oder Kaliumethoxid in Pulverform oder- als Lösung in einem inerten Lösungsmittel zugegeben und die
Lösung anschließend am Rückfluß unter Bildung des 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidins erhitzt. Bei Verwendung von Natriummethylat
0/1569
als Kondensationskatalysator wird die ablaufende Reaktion durch folgende Gleichung veranschaulicht:
NH2 0
1 " CH ONa
C CH2CONH2 + HC—NH2 <2
H2O
Das 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin kann entweder in Form seines
Alkalisalzes oder in freier Form durch geeignete Reinigungsoperationen gewonnen werden. Wenn die Reaktionslösung hydrophil
ist, wird das Alkalisalz des 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidins durch direkte Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung
gelöst. Wurde ein hydrophobes Lösungsmittel verwendet, so wird dieses durch Destillation entfernt und der Rückstand
anschließend im Wasser gelöst. Das 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin kann auch durch Verwendung eines Ionenaustauschers
gewonnen werden. Dabei wird sein Alkalisalz auf ein Anionenaustauscherharz
vom OH-Typ aufgegeben und absorbiert. Nach dem Waschen des Austauschharzes mit Wasser wird das 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin
durch Eluieren mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Form seines
Säuresalzes gewonnen. Das erhaltene Eluat kann dann gereinigt
werden, in dem es über einen Kationenaustauscher geleitet
wird, von dem es dann mit einer wässrigen Ammoniaklösung als freies ^-Amino-o-hydroxy-pyrimidin eluiert wird oder
vorzugsweise in Form eines Säuresalzes.
909850/1589
BAkD
- 5 Beispiel 1
24,5 g ß-Amino-ß-äthoxy-acrylsäureäthylester-hydrochlorid
werden in 245 ml Methanol gelöst und die Lösung mit
Ammoniakgas gesättigt. Die Lösung wird dann in einem geeigneten Gefäß dicht verschlossen, das anschließend 5 Tage
bei Raumtemperatur gehalten wird. Danach werden 13*5 g
Formamid sowie eine methanolische Lösung von 21,6 g Natriummethoxid
zugegeben, die Reaktionslösung unter Rückfluß
4 Stunden gekocht und schließlich Wasser zugegeben, um die abgeschiedenen Kristalle in Lösung zu bringen und die Menge
der Reaktionslösung auf insgesamt 3 1 zu erhöhen. Diese
Reaktionslösung wurde dann durch 500 ml eines stark basischen
Harzes, beispielsweise Amberlit IRA 400, OH-Typ (hergestellt von Rohm & Haas, USA) gegeben. Nachdem gut mit Wasser gewaschen
worden war, wurde der Anionenaustauscher dann mit 2-N-wässriger Salzsäure eluiert. Durch Einengen des erhaltenen
Eluats unter vermindertem Druck wurden 16,1 g 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin
erhalten. Ultraviolett-Absorption, Papierchromatographie
und Elementaranalyse zeigen die Identität des nach dem Beispiel hergestellten 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidins
mit nach üblichen Verfahren hergestelltem.
16,4 g ß-Amino-ß-methoxy-acrylsäuremethylester werden in
200 ml Methyl-Cellosolve gelöst und in einem geeigneten
Gefäß dicht verschlossen, in das vorher gasförmiges Ammoniak zur Verdrängung der Luft eingeleitet worden war.
Dann wird soviel Ammoniak aufgedrückt, bis der Druck auf 10 kg/cm gestiegen ist. Der Gefäßinhalt wird dann 4 Stunden
bei 650C gehalten«, Nach dem vollständigen Entfernen des
Ammoniakgases werden 15,0 g Formamid und 30,6 g Natrium-ethoxid
zugegeben und der Inhalt 4 Stunden am Rückfluß gekochte Die ReaktIonslösung wird dann mit Wasser auf 3,23 1 aufgefüllt*
die in der gleichen Weise wie in Beispiel i behandelt
909850/1SiI
BAD
Dabei wurden 14,4 g 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin als Hydrochlorid erhalten, das in Wasser gelöst und durch ein stark
saures Kationenaustauscherharz, beispielsweise Amberlit IR
vom Η-Typ, gegeben wird; nachdem gut mit Wasser gewaschen
worden war, wird der Kationenaustauscher mit 2-N-wässriger Ammoniaklösung gespült, die dann konzentriert und getrocknet wurde, wobei 14,0 g 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin erhalten
wurden.
worden war, wird der Kationenaustauscher mit 2-N-wässriger Ammoniaklösung gespült, die dann konzentriert und getrocknet wurde, wobei 14,0 g 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin erhalten
wurden.
909850/1589
Claims (2)
1.) Verfahren zur Herstellung von ^Amino-o-hydroxy-pyrimidin,
dadurch gekennzeichnet, daß ß-Amino-ß-aikoxy-acrylsäureester oder deren Salze mit Ammoniak zu Malonamid-amidin umgesetzt
werden, und dieses oder eines seiner Säuresalze mit Formamid und Alkalialkoxiden zu 4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin kondensiert
wird.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion ohne Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt
wird.
909850/1569
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