DE1568306C3 - Delta hoch 4,9 -7 alpha-Methyl-19nor-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue l^4-9-7a-Methyl-19-nor-androstadiene der Formel

f=R

(I)

worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäure, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie /S-Trimethylpropionsäure oder Diäthylessigsäure, der önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, PaI-mitin- oder Stearinsäuren, z. B. der ölsäure, Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylrnethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2 - carbonsäure, 5 - tert. - Butyl - furan - 2 - carbonsäure, 5 - Brom - furan - 2 - carbonsäure, der Nikotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzoloder p-Toluolsulfonsäure, und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z. B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.

Als Äthergruppen von niederaliphatischen Alkanolen sind die von Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen abstammenden Gruppen, und als Äthergruppen von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen ist z. B. die von Benzylalkohol sich ableitende Gruppe zu nennen.

Der in Herstellung eventuell vorhandene niedere aliphatische Kohlenwasserstoffrest besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z. B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z. B. die Methyl-,

ίο Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen auch Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dar. So zeigen sie z. B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Äthinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu nennen

sind das /l^4>9-3-Oxo-7 «-methyl- 17ß-hydroxy-l 9-norandrostadien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z. B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren ableiten, wie Phenylpropionsäure, oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure, Undecansäure, Undecylensäure, das /f⁹-3-Oxo-la, 17a - dimethyl -17/5 - hydroxy -19 - nor - androstadien, das zl⁴·⁹ - 3 - Oxo - Ta - methyl - 17α - äthinyl - Π β - hydroxy - 19 - nor - androstadien und ihre Ester, z. B. die eben genannten.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden:

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt, eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17 a-Stellung und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie öder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert.

Die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17-Hy-

droxylgruppe erfolgt zweckmäßig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther, wie Tetrahydrofuran. Wenn man gleichzeitig in 17-Stellung den genannten Kohlenwasserstoffrest einführen will, so verwendet man ein Organo-Metallsalz des entsprechenden Kohlenwasserstoffes, wie eine Grignard-Verbindung, z. B. Methylmagnesiumbromid oder eine Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Acetylennatrium. Die 3-Oxogruppe wird vor der Reduktion geschützt, z. B. durch überführung in das Oxim. Eine besondere

Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man die 17-Oxogruppe durch Behandlung mit Cyanwasserstoff oder einem seiner Derivate in an sich bekannter Weise in die Cyanhydringruppe überführt, auf die erhaltene Verbindung Hydroxylamin oder ein niederes Alkyl-Derivat davon einwirken läßt, das erhaltene zi⁴·⁹ - la - Methyl - 3 - oximino - 17a - cyano-17/3-hydroxy-19-nor-androstadien mit einem basischen Mittel oder einer schwachen organischen Säure behandelt, das /1⁴'⁹-7a-Methyl-3-oximino-17-oxo-19-nor-androstadien isoliert, mit den erwähnten aliphatischen Örgano-Metallverbindungen, z. B. mit einer Grignard-Verbindung z. B. Methylmagnesiumbromid, reagieren läßt und sodann die 3-Oximinogruppe durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure spaltet.

Die eben beschriebenen Umwandlungen des Substituenten in 17-Stellung können gemäß einer ebenfalls bekanntgewordenen Methode auch folgendermaßen ausgeführt werden: die genannten Ausgangsverbindungen, in denen R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe ist, werden zunächst in an sich bekannter Weise in 3-Stellung ketalisiert oder in einen 3-Enoläther oder ein 3-Enamin übergeführt, wobei Verbindungen der Formeln

dation derselben nach Oppenauer und Einführung z. B. eines Äthinylrestes oder eines Chloräthinylrestes in an sich bekannter Weise, werden die erhaltenen Ketale, Enoläther oder Enamine unter sauren Bedingungen hydrolysiert unter Bildung der gewünschten /l⁴ⁱ⁹-3-Oxo-7u-methyl-19-nor-androstadiene.

Die Veresterung oder Verätherung einer 17/i-Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise,

ίο indem man die zu veresternden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere jenen der obengenannten Säuren, in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin oder Chinolin, bzw. mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten, insbesondere der obengenannten Alkohole, in Gegenwart von basischen Mitteln umsetzt.

Verfahrensgemäß werden, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt. Zur Freisetzung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse verwendet, wobei es von Vorteil ist unter schonenden Bedingungen zu operieren, z. B. in Stickstoffatmo-Sphäre unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon.

Eine geschützte Oxogruppe ist insbesondere eine katalisierte Oxogruppe, z. B. eine Äthylendioxygruppe. Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie z. B. mit 90%iger Essigsäure zur freien Oxogruppe hydrolysiert werden.

Die verfahrensgemäße Dehydrierung einer 17-Hydroxygruppe zur Oxogruppe kann gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z. B.

nach der Methode von Oppenauer.

Nach einer anderen ebenfalls bekannten Methode werden Verbindungen der Formel

(III)

CH,

Z = z. B. Niederalkylenrest,
R = z. B. Alkyl oder Aryl,
X = ζ. B. Pyrrolidinrest

gebildet werden. Nach Durchführung der gewünschten Umwandlung des Substituenten in 17-Stellung, z.B. Freisetzung einer veresterten Hydroxygruppe, Oxyin welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ^-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen in 5,10-gesättigten 5,10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoff abspaltenden Mittel behandelt.
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z. B. 0°, ausgeführt. Man verwendet elementares Brom, aber auch Perbromide, wie z. B. Phenyltrimethylammoniumperbromid. Als Lösungsmittel verwendet man insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, aber auch tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Pyridin, eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln.

Als Bromwasserstoff abspaltende Mittel werden vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Picoline, Äthylpyridine, Collidin usw., verwendet. Man arbeitet mit Vorteil bei Zimmertemperatur. Bei Verwendung von Verbindungen, welche eine weitere isolierte Doppelbindung enthalten, wie z. B. solchen der obigen Formel, in welcher R eine Hydroxylgruppe zusammen mit einem ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer Vinylgruppe, lagert sich in der ersten Phase des Verfahrens Brom auch an diese Doppelbindung an, so daß man am Schluß die Doppelbindung regenerieren muß; dies geschieht z. B. durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton.

Die für dieses Verfahren dienenden Ausgangsstoffe können z. B. folgendermaßen, ausgehend von den bekannten 7a-Methyl-östron bzw. östradiol-derivaten, hergestellt werden:

AIkO

OH

Birch-Reduktion

AIkO

Verseifung

mit Säuren

20

Die neuen Verbindungen der Formel 1 können auch dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der Formel

(IV)

in denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindungen dehydratisiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel

CH₃

(V)

mit einer Mineralsäure behandelt. Als Mikroorganismen verwendet man z. B. Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo, Rhizopus arrhizus, Rhizopus nigricans, Cur laria lunata, Streptomyces fradiae. Zur Dehydratisierung in 11-Stellung verwendet man z. B. Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin. Man kann aber auch eine 11-Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure verestern und die Estergruppe durch Behandlung mit einem Alkalisalz einer niederaliphatischen Säure abspalten. Zur überführung der Verbindungen der Formel V in die gewünschten /I^4>9-Diene verwendet man Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure.

Ausgehend von /l^9(U)-Dehydro-7a-methyl-östradiol und seinen in 17-Stellung durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Derivaten oder von /1⁹⁽¹¹⁾-Dehydro-7a-methyl-östron und deren veresterten oder verätherten Derivaten können die neuen Verbindungen der Formel I gemäß dem im folgenden Reaktionsschema illustrierten Verfahren hergestellt werden:

C₂H₅O

P=R

609 619/33

Fortsetzung

Persäure

HO CH₃

C₂H₅O

Birch-Reduktion

C₂H₅O

Dehydratisierung

C₂H₅O

Hydrolyse

Das Verfahren besteht also darin, daß man ein Iu-Methyl-9(11)-dehydro-östron oder -östradiolderivat der allgemeinen Formel

f=R

(VI)

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und vorteilhaft aber auch eine geschützte Ketogruppe, z. B. eine ketalisierte Ketogruppe, sein kann und X eine geschützte, z. B. verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer organischen Persäure behandelt, das erhaltene 9,11-Epoxyd nach Birch reduziert, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert. Die verätherte Hydroxygruppe ist vorteilhaft eine Niederaralkoxy- oder niedere Alkoxygruppe, insbesondere 3-Benzyloxy- oder 3-Äthoxygruppe. Als organische Persäuren werden z. B. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure verwendet. Die Birch-Reduktion wird in üblicher Weise mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart eines niederaliphatischen Alkohols, wie N-Butanol oder Äthanol ausgeführt. Die 11-Hydroxygruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise abgespalten, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin. Die saure Hydrolyse erfolgt vorteilhaft mit wäßriger Salzsäure.

Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten 7u-Methyl-9(l l)-dehydro-östronoder-östradiolderivate können aus den entsprechenden 9,1 !-gesättigten Verbindungen durch Behandlung mit Chlorsuccinimid und Umsetzung des erhaltenen 7a-Methyl-3-oxo-lO-chlor-I^1>4-19-nor-androstadiens z. B. mit Calciumcarbonat in Dimethylformamid erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen 7a-Methyl-/l⁴⁵-19-nor-androstadiene der Formel I als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale, Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des 7a-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei —16° 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung. Durch Kristallisation des Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Äther-Methanol-Gemisch und Trocknen des Kristallisates bei 75° im Hochvakuum erhält man 17,4 g des 3-Methoxy-7 α-methyl-17/9-hydroxy-/l^li3'^S(10)-östratriens. Nach erneutem Umlösen schmilzt es bei 129 bis 131 °. Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-me- [ thyl-17/?-hydroxy-J^u-^5<10>-östratrien in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert.-Butanol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert.-Butanol. Bei einer Innentemperatur von — 70 bis — 60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 4³/4Stündigem Rühren bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf —40° steigt. ³/₄ Stunden später wird die Kühlung entfernt, worauf ein Temperaturanstieg auf —29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-Pentan-Gemisch erhält man 16,2 g S-Methoxy-Ta-methyl-n/S-hydroxy- |2,5(io).₁₉,_nor._{androstadien vom} ρ _{115 bjs 116}o _Aus der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7a-methyl-17/3-hydroxy-J^2>5(10)-19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäuredihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-Oxo- Ia- methyl -17/3 - hydroxy - ,l⁵⁽¹⁰⁾ -19 - nor - androsien, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch bei 130 bis 131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3-Oxo-7a-methyl-17/i-hydroxy-/.l⁴'⁹-19-nor-androstadien vom F. 166 bis 169° erhält.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-17/Miydroxy-I⁵⁽¹⁰⁾-19-nor-androsten in 70 ml Pyridin gibt man innert 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 14,8ml einer Ι,ΙΙη-Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spült mit 5 ml Pyridin nach. Nach vierstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 30° im Vakuum eingedampften organischen Lösungen Chromatographien man an 120 g Kieselgel. Aus den mit einem Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 415 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. Mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch eruiert man das 3- Oxo -7α,17α- dimethyl -17/3-hydroxy- /1^4>9-19-norandrostadien und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch. (Ausbeute 1,16 g).

Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174,5 bis 176,5°. Das in Feinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 308 m μ (f = 20 000).

Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen erhalten werden:

Zu 35 ml einer 3 η-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Äther gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-/l^2>5(10)-19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Äther nach.

Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung Chromatographien man an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7α, 17α-dimethyl-17/3-hydroxy-z]^2>5(10)-19-nor-androstadien, das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 107 bis 108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und läßt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 2,36 g 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17^-hydroxy-/l⁵⁽¹⁰⁾-19-norandrosten, das nach erneutem Umlösen bei 136,5 bis 138° schmilzt.

Beispiel 3

Aus 1,9 g 3-0x0-7 α-methyl-17 a-äthinyl-17/Miydroxy-/l⁵⁰⁰⁾-19-nor-androsten erhält man durch Bromierung in Pyridin entsprechend den Angaben im Beispiel 2 und anschließende Chromatographie an Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7«-methyl-17a-äthinyl-17ßhydroxy-, l⁴'⁹-19-nor-androstadien vom F. 188 bis 191°; durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch wird der Schmelzpunkt auf 190,5 bis 193° erhöht.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7a-methyl-

17-oxo-J^2i5(10)-19-nor-androstadien in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit

Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-(19:I)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern das 3-Methoxy-7a-methyl-17a-äthmyl-17/?-hydroxy-/l²-⁵⁽¹⁰⁾-19-norandrostadien, von dem man nach Umlösen aus einem Äther-Pentan-Gemisch 1,66 g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 134,5 bis 137,5°. 1,3 g des so erhaltenen Äthinylcarbinols werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten später gießt man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch erhält man 905 mg 3 - Oxo - 7α - methyl - 17α - äthinyl - Π β - hydroxyzl⁵⁽¹⁰⁾-19-nor-androsten vom F. 168 bis 169°. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR.-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ (Hydroxyl), 2,97 μ (Äthinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).

B e i s ρ i e 1 4

Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7«-methyl-17 - oxo - ^133(10(5(U). ₁₉. nor - androstatetraen, 1,1 1 Benzol, 11 ml Äthylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen erhält man das S-Methoxy^a-methyl-n-äthylendioxy-zl¹·³·⁵¹¹⁰'·⁹¹¹¹¹-19-nor-androstatetraen. (Der obengenannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung z. B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt.)

Zu 3,4 g 3-Methoxy-7 α-methyl-17-äthylendioxyzji33U0)S(ii> -l₉__nor__{androstatetraen} und 100 ml Methylenchlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 6stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7«-methyl-9,l l-oxido-17-äthylendioxy-zJ^-^'-W-nor-androstatrien, das durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran bei -70° (-60°) in das 3-Methoxy-7« - methyl -11 - hydroxy -17 - äthylendioxy - /|'-⁵⁽¹⁰»- 19-nor-androstadien übergeführt wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 0° mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während 15 Minuten auf 70°. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3,17-Dioxo-7 α-methyl-/1⁴'⁹-19-nor-androstadien.

B e i s ρ i e 1 5

3 - Oxo - 7α - methyl - hydroxy - Δ^Α9 -19 - nor - androstadien wird 1 Stunde durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid und Pyridin auf 60° acetyliert. Das Gemisch wird dann mit Eiswasser gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter wässeriger Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des beim Abdampfen des Lösungsmittels im Extrakt erhaltenen Rückstandes aus Isopropyläther erhält man das 3-Oxo-7a-methyl-

17 β - acetoxy - zl⁴·⁹ -19 - nor - androstadien, welches bei 130° schmilzt.

In analoger Weise erhält man ausgehend vom 3 - Oxo - 7α - methyl - 17α - äthinyl - \1 β - hydroxy-/l^4>9-19-nor-androstadien das entsprechende Πβ-Acetat vom Schmp. 149 bis 158° C.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. . l⁴⁹-7u-Methyl-19-nor-androstadiene der Formel

T=R

(I)

15

worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren zur Herstellung von 7«-Methyll⁴⁹-19-norandrostadiene der Formel

CH,

(D

35

40

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worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung, und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder

b) in Verbindungen der Formel I₁ in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert oder

c) daß man Verbindungen der Formel

F=R

(III)

in welcher R die oben für Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen 5,10-gesättigten 5,10-Dibromverbindungen mit einem bromwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt oder
d) daß man Verbindungen der Formel

(III)

in denen R die oben für Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindungen dehydratisiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel

(V)

mit einer Mineralsäure behandelt oder
e) daß man in Verbindungen der Formel

(VI)

worin R die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat, aber auch eine geschützte Kato-

gruppe sein kann, und X eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer organischen Persäure behandelt, die erhaltenen 9,11-Epoxyde nach Birch reduziert, die erhaltenen Verbindungen dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert.

4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in Anspruch 1 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.