DE1568036A1

DE1568036A1 - Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxyprostaglandinen

Info

Publication number: DE1568036A1
Application number: DE19661568036
Authority: DE
Inventors: Tibor Bogri; Bagli Jehan F
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1965-09-08
Filing date: 1966-09-08
Publication date: 1970-05-21
Also published as: SE325875B; US3432541A; NL6612693A; FR1505430A; CH472399A; GB1163762A

Description

DR. ING. F. WTJBSTHOFF DIPIi. HiG. G. PULS DR.E.V.PEOHMANBT

PATENTANWÄLTE PBOTJCOTPATBNT MÜWOHEK

IA-32 261

Beschreibung
zu der Patentanmeldung

Ayerst, McKenna & Harrison, Limited, 1025 Laurentien Boulevard, Saint Laurent, Quebec, Ganada

betreffend

Verfahren zur Herstellung von !!-.Desoxyprostaglandinen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung neuer, pharmakologisch sehr wirksamer blutdrucksenkender Mittel, die aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien einfach synthetisiert werden können, sowie der neuen chemischen Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese verwendet werden.

Die unter dem Namen Prostaglandine bekannten, natürlich vorkommenden Verbindungen sind bisher aus verschiedenen tierischen Geweben isoliert worden, so z.B. aus der Prostata des Schafs.aus menschlichem Samenplasma,

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sowie aus dem Samenplasma verschiedener Tiere. Diese Isolierung aus organischem Material wurde z.B. von Berström in Abstracts International Congress of Biochemistry, Band 7, Seite 559 beschrieben. Es ist bekannt, daß Prostaglandine in verschiedener Richtung biologisch wirksam sind, u.a. senken sie den Blutdruck von Tieren. Außerdem beeinflussen sie den Tonus der glatten Muskulatur und stimulieren z.B. die Uterusmuskulatur des Menschen und verschiedener Tierarten. Unter den wissenschaftlichen Aufsätzen über die biologische Wirksamkeit der aus tierischen oder menschlichen Geweben isolierten Prostaglandine, seien folgende besonders hervorgehoben: Goldblatt, Chem. & Ind., Bd. 52, S. 1056 (1933); von Euler, Arch. Exp. Path. Pharmacol, Bd. 175i S. 78 (193*0 J von Euler, Scand. Arch. Phjrsiol. Bd. 81, S. 65 (1939); ELiasson, Biochem. Pharm., Bd. 12, S. 405 (I963); Bergström et al., Acta. Physiol. Scand. Bd. 45, S. 133 (1959).

Es wurde auch bereits die Konstitution der Prostaglandine aufgeklärt. Es ist -bekannt, daß sie eieen Sauerstoff-substituierten Cyclopentanring enthalten, der zwei vicinale Seitenketten trägt. Es sind zwei Arten von CyelopentanrIngen bekannt, von denen sich

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zwei Reihen der natürlich vorkommenden Prostaglandine ableiten, die allgemein mit E und P bezeichnet werden. Es sind auch zwei Arten von Seitenketten bekannt, von denen die eine eine endständige Carbonsäuregruppe und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, während die andere eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Doppelbindungen enthält. Diese Seitenketten sind in den natürlich vorkommenden Prostaglandinen in drei bestimmten Kombinationen angeordnet, die mit 1, 2 und 3 bezeichnet werden, je nach der Gesamtzahl der vorhandenen Doppelbindungen. Die bis heute bekannten sechs natürlich vorkommenden Prostaglandine werden daher als PGE₁, ^PGE2 "¹^ ^GEo und PGP-, PGF₂ und PGF- bezeichnet. Ihre spezifische Struktur wird durch die nachstehenden Formeln angegeben, in denen die gestrichelten Bindungen eine Valenzbindung in der <& -Konfiguration und die ausgezogenen Linien eine Valenzbindung in der ß-Konfiguration kennzeichnen.

Ring der Prostaglandine E Ring der Prostaglandine F

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Prostaglandine R₁ PG E₁ und PG P₁ -(CHg)₆-COOH -GH-CE PG E₂ und PG P₂ -CH₂HSH=CH-(CH₂) ₃-C00H -CHeCH-CH(OH)-(CH₂)^-CH₃ PG E₃ und PG P₃ -CH₂-CH=CH-(CH₂J₃-COOH -CH=CH-CH(OH)-CH₂-CH=CH-CHgCH₃

Die hypotetisohe, vollständig gesättigte und nichtsubstituierte Stammverbindung der natürlichen Prostaglandine wird Prostansäure genannt und kann durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

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Die Nomenklatur der natürlichen Prostaglandine wird von dieser allgemeinen Formel und der angegebenen Numerierung der Kohlenstoffatome abgeleitet. So lautet z.B. die chemische Bezeichnung von PG E₁Il^Ct15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostensäure.

Unter den Aufsätzen, die sieh mit der Konfiguration und der biologischen Wirksamkeit dieser natürlichen vorkommenden Stoffe beschäftigen, seien die zusammenfassenden

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Aufsätze von B. Samuelsson in Angewandte Chemie, Internationale Ausgabe Bd. 4, S. 410 (Mai 1965) und von E.W.Horton in Experientia Bd. 21, S. 113 (15. März 1965)genannt.

Die natürlich vorkommenden Prostaglandine sind zwar aufgrund ihrer charakteristischen biologischen Wirksamkeit medizinisch von Interesse, die Bedeutung dieser Wirksamkeit war aber bisher rein theoretischer Art, weil nur sehr geringe Mengen dieser natürlich vorkommenden Stoffe isoliert werden konnten. Da die Isolierung von organischem Material ausgeht, bestand bisher keine Möglichkeit, die Verbindungen in größeren Mengen darzustellen. Infolge der nur beschränkt verfügbaren Ausgangsmaterialien hatten die natürlich vorkommenden Prostaglandine bisher keine praktische Bedeutung, obwohl ihre blutdrucksenkende Wirkung natürlich Biochemikern und anderen Forschern auf diesem Gebiet bekannt war.

Die Erfindung hat zum Ziel, aus leicht verfügbaren Ausgangsöiaterialien Verbindungen zu synthetisieren, die den natürlich vorkommenden Prostaglandinen chemisch verwandt sind und die in höherem oder niederem Maße dieselbe biologische Wirksamkeit aufweisen, wie die natürlich vorkommenden Verbindungen· Unter Verwendung von handelsüblichen Ausgangsmaterialien, die in beliebiger Menge verfügbar aind, ließen eich Verbindungen synthetisieren, die in ihrer

chemischen Struktur einigen der natürlichen Prostaglandine verwandt sind und durch zahlreiche der erwünschten biologischen Eigenschaften gekennzeichnet werden, die die natürlich vorkommenden Verbindungen aufweisen. So wirken einige der erfindungsgemäß synthetisierten Verbindungen in hervorragender Weise blutdrucksenkend und können daher medizinisch zur Behandlung von zu hohem Blutdruck bei Tieren und bei Menschen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft eine leicht durchführbare mehrstufige Synthese von Verbindungen, mit denen hoher Blutdruck behandelt werden kann, und die den bisher nur in sehr beschränkten Mengen aus organischem Material isolierbaren Frostaglandinen chemisch verwandt sind. In der ersten Verfahrensstufe des erfindungsgemassen Verfahrens wird der Ester einer to-Halogenfettsäure und eines niederen Alkohols mit dem Alkalimetallsalz eines niederen Alkylesters der Cyclopentanon-2-carbonsäure kondensiert. Der erhaltene Gyclopentanon-2,2-diester wird in 5-Stellung halogeniert, aus dem 5-Halogenderivat wird Halogenwasserstoff abgespalten und gleichzeitig die Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert, wobei ein GycXo-pent-2-en-l-on erhalten wird, das in 2-Stellung den im ersten Verfahrenssehritt eingeführten Frttsäuresubstituenten enthält. In dies· Verbindung wird

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darauf mit einem geeigneten Mittel, in 3-StellTing des Cyclopentanonringes die Cyangruppe eingeführt; die Nitrilgruppe des erhaltenen 'Ketonitrile wird in bekannter Weise zur Carbonsäuregruppe hydrolysiert. Die erhaltene Cyclopentanole! carbonsäure trägt in 2-Stellung den oben bezeichneten Fettsäuresubstituenten und in 3-Stellung eine Carbonsäuregruppe. Der Petisäureslibstituentin 2-Stellung wird mit einem niederen Alkenol in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators verestert. Die unmittelbar an den Cyclopentanonring des Monoesters gebundene freie Carbonsäure wird in das entsprechende Säurehalogenid über-

führt und dieses mit Acetylen in Gegenwart eines Säure*? katalysators zu dem entsprechenden Halogenvinylketon umgesetzt. Das Halogenvinylketon wird mit einem niederen Alkenol in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt, wobei die Haiogenvinylseitenkette in das Acetal des entsprechenden Aldehyds umgewandelt wird. Die in diesem Acetal vorhandenen zwei Ketogruppen werden reduziert, wobei das entsprechende Diol erhalten wird. Dieses wird mit einer wässrigen Mineralsäure behandelt, wobei gleichzeitig die Acetalgruppe hydrolysiert und die Seitenkette dehydriert und der entsprechender^ ,ß-ungesättigte Aldehyd erhalten wird. DieserCVjß-ungesättigte Aldehyd wird mit der Grignardverbindung eines niederen Alkylhalogenids umgesetzt, wobei ein Gemisch erhalten wird, aus dem der niedere Alkylester

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der entsprechenden Cyclopentanol-2-Fettsäure, die in 3-Stellung des Cyelopentanolringes eine 3-Hydroxy-2-alkenylgruppe enthält, isoliert wird. Alkalische Hydrolyse dieses niederen Alkylesters ergibt darauf die freie Säure, die als ein Derivat eines natürlichen Prostaglandins angesehen werden kann.

Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert. Die römischen Ziffern im Text beziehen sich auf die 4» Formeln im beigefügten Reaktionsschema.

Bei der Herstellung des neuen Derivats des natürlich vorkommenden PGF₁ und seiner zahlreichen Zwischenstufen wurde vorzugsweise von 7-Brom-l-heptansäureäthylester (I), hergestellt gemäß Ames et al. Journ.Chem.Soc.l^OjS.l?^, und vom Kaliumsalz des Cyelopentanoncarbonsäureäthylesters (II), hergestellt gemäß R. Mayer in "Newer Methods of Organic Chemistry" Bd. 2, S. 122, 1963, Academic Press, New York und London, ausgegangen. Ein Gemisch dieser beiden Verbindungen I und II wurde in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß gekocht und ergab den Diester 2-(6'-Carbathoxyhexyl)-cyolopentan-l-on-2-carbonsäureäthylester (III).

Diese Verbindung wurde mit elementarem Brom in Chloroformlösung zu dem Monobromid 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-5-

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bromcyelopentan-l-on~2-earbonsäureäthylester (IV) bromiert, das bei Behandlung mit einer Mineralsäure, z.B. 2O#iger Schwefelsäure, das ungesättigte Keton 2-(6·-Garboxyhexyl)-cyclopenta-en-l-on (V) ergab. Das ungesättigte Keton V wurde mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines Alkalicarbonats und eines niederen. Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat und Methanol zu dem Nitril 2-(6^l-Garboxyhexyl)-»3-cyaii^oyolopentan-.i«on (¥1) umgesetzt. Das Nitril VI wurde mit etaenrAlkalihydro3qrd₈ vorzugsweise mit Natriumhydroxyd leicht zu der Dicarbon«=. säure 2<=«(6ⁱ»Carboxyhe3grl)»cyGlop©atan-l-OB,-3^c=6^a^^Cias®'^ⁱ"^!'^@ (VII7 hydrolysiert. Di©'.Carbonsäure VII wrd©-unter' sorg« ' fältig gesteuerten. Bedingungen* vorzugsweise dmroh Umsetzung mit Methanol und p-Toluol sulfo&säiii³© im ihren Moiiomethylester 2-(6⁵-.Garbometho2iyh©xyl)»cycIo« pentan-.l-on-.3-o^a^o^-säure (VIII) überführt« Der Mono«» methylester VIII wurde mit einem -Säurechlorid., Oxalyl» Chlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, Torzugsweise mit Thionylchlorid in trockenem Benzol zu dem entsprechenden Säurechlorid (IX) umgesetzt und dieses Säurechlorid IX unmittelbar, ohne weitere Beinigung mit Acetylen in Gegenwart einer Lewissäure, Vorzugs« weise Aluminiumchlorid, unter den Bedingungen der Friedel Graft-Beaktion kondensiert, wobei das Chlor» vinylketon 2-»(6ⁱ«Sarbomethoxyhexyl)«3-.i 3*«chl©f»l^si| prop-2»«»enyl)«oyelopentan«l«.on(X) erhalten wird©.

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BAD ORiGtNAU

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Dieses Chlorvinylketon X ergab bei der Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd in niederer alkanolischer Lösung, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd in Methanol, das Acetal 2-(6'-Carbomethoxyhexyl )«3-( 3^fl, 3 •v.dimethoxy-l'¹ -oxo-propyl) -eyclopentan-l-on(XI)· *

Das Acetal XI wurde mit einem Metallborhydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol zu dem entsprechenden Diol 2-.(6^l-Garbomethoxyhexyl)-3-(3"»3^H-dimethoxy-1"-hydroxypropyl)«cyolopentan-1-ol(XII) reduziert. Die Acetalgruppe des Diols XII wurde darauf in die entsprechende Aldehydgruppe überführt, vorzugsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Säure, z.B. mit 2N Schwefelsäure oder mit p-kToluolsulfonsäure, wobei der^,ß«ungesättigte Aldehyd 2-{6^l-Carbomethoxyhexyl)-3-(3^ll«oxoprop-2"-enyl)-cyclopentan«l-ol (XIII) erhalten wurde. Die Umsetzung dieeesdLjS-ungesättigten Aldehyds miVPentylmagnesiumbromid unter den Bedingungen der Grignardreaktion ergab ein Gemisch, aus dem der Monomethylester 9 )Α5Υ~ Dihydroxy-13«prostensäuremethylester (XIV) isoliert wurde. Diese Verbindung XIV wurde alkalisch zur freien Säure 9 j_t 15 f'-Dihydroxy-.13-prostensäure (XV) hydrolysiert, die auoh al« 11-Desoxyprostaglandin F, Bezeichnet werden kann. Der Buchstabe j in den Namen der Verbindungen XIV und XV bezeichnet die unbestimmte Konfiguration in Stellung 9 und Stellung 15·

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Die erfindungsgemässe Synthese führt zu den beiden neuen, im beigefügten Reaktionsschema mit XIV und XV bezeichneten Verbindungen, die durch eine beträchtliche blutdrucksenkende Wirkung ausgezeichnet sind·. Die neuen Verbindungen können,um den Blutdruck im gewünschten Bereich zu halten, therapeutisch verwendet und z.B. intravenös in Dosierungen, verabfolgt werden die 0,1 bis 10 mg der wirksamen chemischen Verbindung enthalten, in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Vorschriften bei der Behandlung von Patienten mit hohem Blutdruck. Therapeutisch geeignete Rezepturen für intravenöse Injektion in Übereinstimmung mit diesen Verfahren enthaltend z.B. 0,01 bis 1 % 9 Γ,15 T-Dihydroxy-13-prostensäuremethylester (XIV) oder 9 JA5 ?-Dihydroxy-l3-prostensäure(XV) in einem geeigneten Träger dispergiert. Bei der Herstellung dieser Rezepturen können die gebräuchlichen wässrigen Träger verwendet werden. Außerdem kann z.B. ein Polyalkylenderivat des Sorbitanmonooleats ("Tween 80") zugesetzt werden, um die Verbindung in Lösung zu bringen.

Die biologischen Eigenschaften der Verbindungen III bis XIII wurde noch nicht vollständig geprüft. Es wurde aber beobachtet, daß zumindest einige dieser Verbindungen eigene biologischen Eigenschaften aufweisen, die nicht notwendigerweise mit der biologischen Wirksamkeit der

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Prostaglandine zusammenhängen. So wirkt z.B. die Dicarbon« säure 2-(6·«Garboxyhexyl)-1-cyelopentanon-3-carbonsäure(VII) antibakteriell und trichomonizid. Als antibakterielles Mittel ist diese Verbindung wirksam gegenüber einer Reihe von gram-positiven und gram-negativen Organismen wie z.B. Staphylococcus pyogenes (sowohl penicillinempfindliche als auch penicillin-resistente Stämme), Sarcina lutea, Staphylococcus feecalis, Escherichia coli, Aerobacter aeruginosa, Salmonella pullorum, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Die zur Verwendung als antibakterielles Mittel geeigneten Rezepturen können 0,1 bis lty % der wirksamen Verbindung in wässrigen Trägern enthalten; die Verbindung kann auch in derselben Menge in Lotionen oder Cremen enthalten sein, die dann örtlich an der Entzundungsstelle aufgebracht werden.

Das folgende Reaktionsschema und die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.

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H₂)6

3r

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COOC₂Hj

CO

W68036

I.

III.

COOH

YI.

"COOH-

(C_tH₂)₆ COOE

COOH

IV.

COOCE₃

VII.

COOCH,.

OC

XII.

COOCK

XI. X.

OOE

XIZX.

Beispiel 1

2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-cyclopentan-l-on^-carbonsäure äthylester (III).

Eine Suspension von 31,04 g des Kaliumsalzes vom Cyolopentanonoarbonsäureäthylester (I) in l60 cm-⁵ trocknem Toluol wurde mit 37>92 g Bromheptansaureathylester (II) versetzt, das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 120 cm-' 10/6iger H₂SO^ angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit NaCl gesättigt und mehrere Male mit Äther ausgezogen. Die Auszüge wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Destillation des Rückstandes ergab den Diester III, Kp_{n n}„ _{n nc;} = 146-148⁰C, ² = 1,^557 V°_max = 1718, 1740 cm"¹.

Beispiel 2

2- (6' -Carbäthoxyhexyl) ^-brom-cyclopentan-l-on-^-carbonsäureäthylester (IV).

Eine gerührte Lösung von 105,6 g des Diestars III in 300 cm^ Chloroform wurde bei 0⁰C während 1 h mit 53,0 g Brom in 200 em·^ Chloroform versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und man erhielt die rohe Titelverbindung (IV), die unmittelbar zur Darstellung des Cyclopentenons V verwendet werden konnte. Zur Analyse wurde eine Probe bei 170 - 180⁰C Badtemperatur und bei einem Druck von 0,05 - 0,03 destilliert. Die Analyse bestätigte die oben angegebene Struktur.

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Beispiel 3

2-(6'--Carboxyhexyl l-cyolopent-^-en-l-on (V).

Ein Gemisch von 135 g des Bromketodiesters IV und 1000 CiP H₂SO^ 20 % wurden Wh unter Rückfluß gekocht, das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit NaGl gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit 5#iger NaOH-Lösung extrahiert, die NaOH-Lösung mit HgSO^ 10 % . angesäuert, mit Äther extrahiert, der Ätherauszug über MgSO^₊ getrocknet und zur Trockne verdampft. Der· Rückstand wurde auf 1 kg Kieselsäure ehromatographiert unter Verwendung von 1 % Methanol in Chloroform als Eluens. Die kristallinen Fraktionen wurden zu der reinen Verbindung V vereinigt, Λ. _max = 228 nyu, S= 10 000.

Beispiel k

2-(6'*-Garboxyhexyl)-»3-oyan-cyolopentan~l-on (VI).

Ein Gemisch von 15 g des Cyclopentenon V, 162 cm-^ Methanol, 120 cm·^ Wasser, 6,1 g Natriumcarbonat und 15 g Acetoncyanhydrin wurde k h unter Rückfluß gekocht und darauf auf die Hälfte seines Volumens eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5#iger HCl angesäuert, die Lösung mit NaCl gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel· verdampft. Die rohe Titelverbindung VI konnte unmittelbar zur Darstellung der Ketosäure VII verwendet werden.

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Beispiel 5 2-(6'-Carboxyhexyl)-cyclopentan-l-on-3-carbonsäure(VII).

Eine Lösung von 17,3 g <les Ketonitrils VI in 1 000 cnr 8#iger NaOH-Lösung wurde 2 h unter Rückfluß 'gekocht. Die Lösung wurde gekühlt, mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über MgSOh getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand auf 500 g Kieselsäure chromatographiert. Elution mit 1 % Methanol in Chloroform ergab die Titelverbindung als homogene kristalline Masse, die aus Benzol umkristallisiert wurde, Fp =» 73 - ⁰

Beispiel 6

2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-l-on-3-earbon säure (VIII).

'S

8,9 g der Dicarbonsäure VII wurden in kk-5 cra^J Methanol gelöst und mit 8,9 g p-Toluolsulfonsäure in 445 σπκ Methanol versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 55 min. stehen gelassen, der pH-Wert mit alkoholischer Kalilauge auf 6,5 eingestellt und das Methanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit HCl auf pH = 2 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus einem 1 : 1 Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Die Titelverbindung VIII schmolz bei 58 - 6O⁰C.

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Beispiel 7

2-(6' -Carbomethoxyhexyl )-3-( 3^tf-ohlor-l ''-oxo-prop-^-enyl)- ey elopentan-1 -»on (X).

3 g des Monoesters VIII wurden in 90 cm^ Benzol gelöst, mit 30 em-* Thionylchlorid versetzt, das Gemisch 1,5 h unter Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Bückstand zeigte das typische IR-Absorptionsspektmim eines Oarbonsäurechlorids. Er wurde in 75 onor Kohlenstoff« ' tetrachlorid gelöst und zu einer Suspension von 6 g Alu- · miniumchlorid in 75 cm Kohlenstofftetrachlorid gegeben, die zuvor mit Acetylen gesättigt worden war. Während der Zugabe, die sich über 10 min erstreckte, und weitere 2 1/2 h nach beendeter Zugabe wurde Acetylen durch die Suspension geleitet. Das Gemisch wurde über Nacht bei Baumtemperatur gerührt, mit Eis versetzt und die wässrige Schicht mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszug».wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO/, getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Die rohe Verbindung wurde auf Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Die reine Tit el verbindung X toi eis IR- Absorptionsbanden bei 1 730 und 1 580 cm und eine charakteristische UV-Absorptionsbande bei 235 m^u auf.

Beispiel 8

2-( 6' -Carbomethoxyhexyl) -3-( 3 '*. 3 "-dlmetnoxv-l'-oxo-propyl )°- oyclopentan-1-on (XI).

Zu einer Lösung von 1,14· g der Verbindung X in 100 οπκ Methanol wurden 1,5 our konzentrierte wasserfreie

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methanolische Natronlauge (150 mg/cnH) gegeben und das Gemisch im Verlauf von 30 min bei Raumtemperatur auf 40 cm ^ eingeengt. Das Gemisch wurde mit Eis versetzt, mit Äther extrahiert, der Ätherauszug mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und das - . Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Verbindung XI, ein Diketoaeetal, wurde durch eine IR-Absorptionsbande

-.1 „ι

bei 1 730 cm mit einer Schulter bei 1 710 cm charakterisiert.

Beispiel 9

2- (6' -Carbomethoxyhexyl) - 3- (3 * . 3 ^|1-dimet hoxy-1-hydroxy propyl)-cyclopentan-l-ol (XII).

Eine Lösung von 1,1 g des Diketoacetals XI in 100 cm^J Methanol wurde im Verlauf von 20 min mit 1,1 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Baumtemperatur 40 min gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Eis versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde über wasserfreiem MgSO^ getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und das rohe Reduktions· produkt auf Silikagel chromatographiert. Die reine Verbindung wurde mit 2 % Methanol in Chloroform eluiert und aus Äther/Petroleumäther kristallisiert. Die TitelTerbindung XII, ein Dihydroxyacetal wurde durch IR-Absorptionsbanden bei 3^00 und 1730 cm"¹ charakterisiert.

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S-.

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Beispiel 10

2-(6«-Carbomethoxyhexyl)-3-(3"-oxoprop-Zienyl) - cyclopentan-l-ol (XIII).

^80 mg des öligen Dihydroxyacetals XII, 20 cm ^ Methanol und 2N Schwefelsäure wurden 5 h unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde bei Raumtemperatur verdampft, der Rückstand mit NaCl gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt unter Verwendung von Siligkagel als Adsorbent und von Chloroform als ELuent. Die reine Ti te! verbindung XIII, ein <j\ ,ß-ungesättigter Aldehyd, wird charakterisiert durch V_ = 36OO, 3^50, I73O, 1680, I63O cm"¹ undA._möv = 228 m/U.

Beispiel 11 ■

-ei

9 5 »15 J-Dihydroxy-13-prostensäuremethylester (XIIi.) ,

Eine Lösung von 150mg des^,ß-ungesättigten Aide's .. Il

hyds XIII in 10 cm-* Äther wurde mit 1,2 cm^ einer molaren Lösung von Pentanmagnesiumbromid in Äther vrsetzt, das Gremisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf 15 min unter Rückfluß gekocht. Der Komplex wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, das Gemisch mit Äther extrahiert, der Ätherauszug mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel

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wurde verdampft und das rohe Eeaktionsprodukt auf Silikagel chromatographiert. Die Titelverbindung XIV wurde mit 1 % Methanol in Chloroform eluiert, V⁵· _mftv = 3600, 3420-, 1725 cm"

Beispiel 12 95, 15_ry -

, _r Dihydroxy-13-prostensäure (XV). Eine Lösung von 22,3 mg XIV in 2 cm^ Methanol wurde mit 10 Tropfen 2N wässriger NaOH-Lösung versetzt und 30 min unter Rückfluß gekocht. Das Gemiseh wurde bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wasser aufgenommen, mit 5 #iger HCl angesäuert, mit NaCl gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Titel verbindung XV wird durch \) _mav = 1710 cnT¹

IUaX

charakterisiert.

Patentansprüche

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Claims

8 MÜNCHEN 90 SCHWEIGHiHSTRASSE 2 TXIiEFON 28 06 01 XELEOBAHMASBEBSE: . PBOTEOTPATENT MflSOBBK IA-32 761 a t e η t a■■ η s ρ r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung von 11-Desoxyprostaglandinen, dadurch gekennzeichnet , daß man einen niederen Alkylester einer w2-Halogenfettsäure mit einem Älkalisalz eines niederen Alkylesters der Cyclopentanon-2-carbonsäure umsetzt, den erhaltenen Cyclopentanon-2,2-diester in 5-Stellung halogeniert, aus dem erhaltenen 5-Halogenderivat Halogenwasserstoff abspaltet und gleichzeitig die Verbindung hydrolysiert und zum Cyclopent-2-en-l-on, das in 2-Stellung den zuvor eingeführten Fettsäurerest enthält, deoarboxyliert, worauf man in 3-Steilung des Gyclopentanringes in an sich bekannter Weise die Cyangruppe einführt und das erhaltene Ketonitril zur entsprechenden Gyclopentanondicarbonsäure, die den Fettsäuresubstituenten in 2-Stellung und eine Carbonsäuregruppe in 3-Stellung enthält, hydrolysiert, worauf man den Fettsäuresubstituenten in 2-Stellung mit einem niederen Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators verestert, den Monoester isoliert, die unmittelbar an den Cyclopentanonring dieses Monoesters gebundene freie Carbonsäuregruppe durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid in eine Säurehälogentdgruppe

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überführt, das erhaltene Säurehaiogenid mit Acetylen in Gegenwart eines Säurekatalysators zum entsprechenden Halogenvinylketon umsetzt, das man mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines basischen Katalysators in das Ketal des entsprechenden Aldehyds überführt, worauf man die beiden in dem Acetal vorhandenen Ketogruppen reduziert, das erhaltene Diol mit einer wässrigen Mineralsäure behandelt, und die Acetalgruppe hydrolysiert und gleichzeitig die Seitenkette dehydriert, w·, worauf man den erhalteneno^ß-ungesättigten Aldehyd mit einem Gri gnärd*»eagens hergestellt aus einem niederen Alkylhalogenid umsetzt, aus dem Reaktionsgemisch den niederen Alkylester der entsprechenden Cyclopentanol-2-Pettsäure isoliert, die in 3-Stellung des Cyclopentanolringes eine 3"-Hydroxyak-2"-enylgruppe trägt und schließlich diese Verbindung alkalisch zu der freien ll-Desoxy-13-prostensäure hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Brom-l-heptansäureäthylester mit dem Kaliumsalz des Cyclopentanon-2-car«. bonsäureäthylesters in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß kocht, den erhaltenen 2-(6·-Carbäthoxyhexyl)-cyclopentan-l-on-2-carbonsäureäthylester mit, Brom in Chloroformlösung bromiert, den 2-(6'-.Carbäthoxyhexyl )-S-brom-oyclopentan-l-on-^-carbonsäureäthyl-

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ester isoliert und mit einer Mineralsäure behandelt, wobei man das 2~(6^l-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on erhält, worauf man dieses ungesättigte Keton mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines Alkalicarbonates und eines niederen Alkanols behandelt, das 2-(6'-Carboxyhexyl)-3-cyan-

• cyclopentan-1-on isoliert, die Nitrilgruppe mit einem Alkalihydroxyd zur Carbonsäuregruppe hydrolysiert, die erhaltene Dicarbonsäure E-io'-CarboxyhexylJ-cyclopentan-lon-3-carbonsäure mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure in ihren Monomethylester überführt, die erhaltene Z-io'-Carbomethoxyhexyl^cyclopentan-l-on^-carbonsäure mit einem Säurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechende Säurechlorid überführt und das erhaltene Säurechlorid des Monomethylesters unmittelbar ohne Reinigung mit Acetylen in Gegenwart einer Lewissäure unter

ι den Bedingungen der Friedel-Craftsreaktion zum 2- (6'-CarbomethoxyhexylΪ-4-(3^B-chlor-l"-oxo-prop-2"-enylΪ-cycl*opentan-l-on umsetzt, dieses Ghlorvinylketon mit einem Alkalihydroxyd in niederer Alkanollösung zum 2-(6'-Carbomethoxyhexyl ) -3- (3"» 3"-d.imethoxy-l ^M-oxopropyl) -cyclopentan-1-on acetalysiert, dieses Acetal mit einem Metallborhydryd in Methanol reduziert, wobei man das 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-(3",3"-dimethoxy-l-hydroxypropyl)-cyelopentan-1-ol erhält, worauf man die Acetalgruppe der Diölverbindung durch BehanCdlung mit wässriger

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Säure in die entsprechende Aldehydgruppe überführt und gleichzeitig die Seitenkette in 3-Stellung dehydriert, dencJL,ß~ungesättigten Aldehyd 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-(3"-oxoprop-2'-enyl)««cyclopentan-l-on isoliert und unter den Bedingungen der Grignardreaktion mit Pentylmagnesiumbromid zum 9 Γ_r15T-Dihydroxy-l3-PΓOstensäuremethylester umsetzt, den man aus dem Beaktionsgemisch isoliert und unter alkalischen Bedingungen zu der freien 9 ) 115.Γ -Dihydro xy-13-prostensäure hydrolysiert.

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