DE1545898B2 - Verfahren zur Reinigung von 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von 7-AminocephalosporansäureInfo
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Description
wurden. Das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt und nachdem nach 15 bis 30 Minuten die Niederschlagsbildung
eingesetzt hatte, wurde das Reaktionsgefäß äußerlich mit einer Eis-Kochsalzmischung gekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, das Filterbett so trocken wie möglich gesaugt, dann mit 0,5 1
kaltem Aceton von 0° gewaschen und wiederum filtriert. Das Produkt wurde bei Zimmertemperatur
getrocknet und ergab 0,26 kg, entsprechend 73,6% der Theorie, 7 - ACA - ρ - toluolsulf onat - dihydrat;
[x]d +27° (e = 1 in Dimethylacetamid) £!*„ π max.
261 bis 263 ΐημ = 156 (Methanol).
Papierchromatographische Analyse mit einem Propanol-Wasser-Natriumacetatpuffer-System
zeigte die Abwesenheit von Verunreinigungen an.
Analyse: C17H24N2O10S2
Berechnet: C 42,5, H 5,03, N 5,83, S 13,4%;
gefunden: C 42,6, H 5,07, N 6,06, S 13,8.
gefunden: C 42,6, H 5,07, N 6,06, S 13,8.
Beispiel 2
Herstellung von 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat
Herstellung von 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat
10,0 g 7-ACA, die ein Sieb von 251 Mikron Maschenweite passierten, wurden in 25 ml Methyläthylketon
suspendiert und zu einer Suspension von 12,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
in 25 ml desselben Lösungsmittels zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und die Lösung durch Filtration durch ein
Kieselgurbett geklärt. 4 ml Wasser wurden zugesetzt und die Niederschlagsbildung, die sofort einsetzte,
wurde vervollständigt, indem 2 Stunden bei 0° gehalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration
gesammelt, durch Aufschlämmen in 30 ml Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet,
wobei 14,49 g, entsprechend 82,1 % der Theorie, 7-ACA-toluolsulfonat-dihydrat erhalten wurden;
[k]d +28,2° (c = 1,0 in 'Dimethylacetamid),
λ max. bei 262 ΐημ, Ε\*η 148.
Claims (1)
1 2
Setzung von Cephalosporin C mit Nitrosylchlorid
Patentanspruch: gewonnen. Diese Ausführungsform ist jedoch nicht
wesentlich und das erfindungsgemäße Verfahren kann
Verfahren zur Reinigung von 7-Aminocephalo- auch auf rohe 7-ACA angewandt werden, die z. B.
sporansäure, dadurch gekennzeichnet, 5 durch enzymatische N-Desacylierung gewonnen wurde,
daß man eine Suspension von 7-Aminocephalospo- Die Isolierung des Säureadditionssalzes kann durch
ransäure in einem wasserlöslichen Keton mit einer Kühlen erleichtert werden.
Lösung oder Suspension einer Alkylbenzolsulfon- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden
säure, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff- gute Ergebnisse erzielt, wenn als Alkylbenzolsulfon-
atome enthält, in einem wasserlöslichen Keton io säure p-Toluolsulfonsäure verwendet wird. In diesem
umsetzt, unlösliche Verunreinigungen aus der Falle erhält man bei der Umsetzung mit 7-ACA
Lösung entfernt, die Lösung mit Wasser versetzt, 7-Aminocephalosporansäure - ρ - toluolsulfonat - di-
das ausgefallene Säureadditionssalz abtrennt und hydrat, eine Substanz, die schwer löslich in wäßrigem
gewünschtenfalls in üblicher Weise das Salz in die Aceton ist und in hoher Ausbeute und Reinheit aus-
Säure überführt. 15 kristallisiert.
Als wasserlösliche Ketone können beispielsweise
Aceton oder Methyläthylketon verwendet warden.
7-ACA kann in der Weise aus dem Säureadditionssalz isoliert werden, daß das letztere in einem niederen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung ao Alkanol, wie Methanol, gelöst und der pH-Wert der
von 7-Aminocephalosporansäure. Lösung mit Hilfe einer Base auf etwa 3,5, d. h. auf dm
7-Aminocephalosporansäure, die im folgenden der isoelektrischen Punkt von 7-ACA in Wasser, einge-
Einfachheit halber 7-ACA abgekürzt wird, ist bekannt stellt wird, was direkt in der Lösung mit einer Glas-
als sehr wichtiges Zwischenprodukt bei der Her- elektrode gemessen wird. Als zum Ausfällen von
stellung von biologisch aktiven Cephalosporinderi- 25 7-ACA verwendete Base wird bequemerweise eine
vaten, z. B. 7-Phenylacetamiiocephalosporansäure. konzentrierte Lösung von Ammoniak in e'nen
7-ACA kann durch N-Desacylierung des Antibioti- Lösungsmittel, wie Methanol odsr Wasser, verweidet.
kums Cephalosporin C, z. B. mit Hilfe von Nitrosy- Eine wahlweise und in gewisser Hinsicht vorteil'iafte
chlorid, herg;stellt werden. Das so erhaltene Produkt Methode zur Isolierung von 7-ACA bestiht darin das
ist häufig verunreinigt, unter anderem mit nicht umge- 30 Säureadditionssalz in Ν,Ν-Dimethylacetamid cd .r
setztem Cephalosporin C, dem 3-Hydroxymethylana- Ν,Ν-Dimethylformamid zu lösen und die entst nde ie
logen und dem entsprechenden Lacton zusammen mit Lösung in Wasser zu schütten.
nicht definierten gefärbten Verbindungjn, und es ist 7-ACA fällt dabei in guter Ausbeute und in einer
schwierig, die Verunreinigungen selbst bei nachfolgen- leicht filtrierbaren Form beim Stehen aus.
der N-Acylierung zu entfernen. So werden zusätzlich 35 Die isolierte 7-ACA kann dann acyl'ert werden,
zu dem gewünschten N-Acylderivat auch N-Acyl- wobei die erhaltenen 7-Acylate von hoher Reinheit
derivate von Verunreinigung an, z. B. von dem 3-Hy- sind, vorausgesetzt, daß für die Acylierung ge;ignete
droxymethylanalogen der 7-ACA, gebildet. Es wurde Bedingungen gewählt wurden.
gefunden, daß es ganz besonders schwierig ist, ge- Es wurde jedoch gefunden, daß es nicht nötig ist,
färbte Verunreinigungen von den Acylderivaten von 4° 7-ACA vor der Acylierung aus seinen Säureadditions-
7-ACA, wie 7-Phenylacetamido- und 7-Thienylacet- salzen zu isolieren, da die Säureadditionssalze direkt
amidocephalosporansäure zu entfernen. mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid
Es wurde nun versucht, rohe 7-ACA-Gemische oder -bromid, acyliert werden können, wobei 7-Acylate
durch Bildung von deren Säureadditionssalzen zu von hoher Reinheit gewonnen werden, wiederum vor- / ■.
reinigen, wobei jedoch festgestellt wurde, daß prak- 45 ausgesetzt, daß für die Acylierung geeignete Bedin-
tisch alle Säuren scheinbar entweder überhaupt keine gungen gewählt werden.
Salze oder wasserlösliche Salze bilden; die letzteren Aus der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erleichtern die Reinigung nicht. Es wurde jedoch ge- gereinigten 7-ACA ist durch Acylierung mit 2-Thienyl-
funden, daß bestimmte Sulfonsäuren Salze bilden, die acetylchlorid ein sehr viel reineres Cephalotin erhält-
in Wasser nur wenig löslich sind, und diese Salze ge- 50 lieh, als es nach dem aus der belgischen Patentschrift
statten es, relativ reine 7-ACA zu gewinnen, die bei 6 18 663 bekannten Verfahren möglich ist.
der Weiterverarbeitung durch Acylierung relativ reine Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In
N-Acylderivate liefert. den Beispielen sind die Temperaturen in 0C ange-
Gemäß der Erfindung wird daher ein Verfahren zur geben.
Reinigung von roher 7-ACA geschaffen, die z. B. 55
Reinigung von roher 7-ACA geschaffen, die z. B. 55
durch N-Desacylierung von Cephalosporin C ge- B e i s ρ i e 1 1
wonnen werden kann, das darin besteht, daß man eine Herstellung von 7-ACA-p-toluolsulfonat-dihydrat
Suspension von 7-Ammocephalosporansaure in einem
Suspension von 7-Ammocephalosporansaure in einem
wasserlöslichen Keton mit einer Lösung oder Suspen- Unter Rühren wurden 0,2 kg 7-ACA in 0,51 Aceton
sion einer Alkylbenzolsulfonsäure, worin die Alkyl- 60 bei Zimmertemperatur suspendiert. Eine Lösung von
gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einem 0,24 kg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 0,5 1 Acewasserlöslichen
Keton umsetzt, unlösliche Verun- ton würde zu der Suspension auf einmal zugegeben,
reinigungen aus der Lösung entfernt, die Lösung mit Das Rühren wurde 5 Minuten fortgesetzt, das GeWasser versetzt, das ausgefallene Säureadditionssalz misch dann durch rasche Filtration durch ein Kieselabtrennt
und gewünschtenfalls in üblicher Weise das 65 gurbett (0,025 kg) geklärt und das Filterbett unter
Salz in die Säure überführt. Verdrängung mit 0,15 1 Aceton gewaschen. Das FiI-Die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ver- trat und die Waschlösung wurden vereinigt und gewendete
rohe 7-ACA wird vorzugsweise durch Um- rührt, während 80 ml Wasser auf einmal zugesetzt
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