DE1543874A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen alieyclischen Verbindung - Google Patents

Description

SandoZ AG Patentanwälte _ _{1Λ ΟΟΠΩ}

Basel Dr. W. Schalk, Dipl. In₃. P. Wirfh

Dip!.-Ing. G. De· 'Tor.barg

Dr. V. Schmied Kowarzilc

Dr. P. Weinhol-j, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 3?

Verfahren zur Herstellung einer neuen ali-

cyclischen Verbindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4¹ -Demethyl-epipodophyllotoxin (Formel I, siehe Formelblatt), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Podophyllotoxin mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, das entstandene Epipodophyllotoxinhalogenid der allgemeinen Formel II, worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Bromwasserstoff behandelt und sodann das erhaltene 4'-Demethyl-eplpodophyllotoxin-bromid (Formel III) hydrolysiert.

Es war bisher nicht möglich, in Stellung 4' des Epipodophyllotoxins oder Podophyllotoxins eine selektive Aetherspaltuns durchzuführen. Es war somit überraschend und nicht voraussehbar, dass an den, gegenüber der EU ;/irk:ung von Halogenwasserstoff sehr empfindlichen Epipcdophyllotoxinhalogeniden der allger.ipJn^n I or:.iel T. Γ dmv;h Ktr'-'ii'V'-ing v-.<r. Bromwajjserstofi* eine iioluktLve A'ithtn'ab^p-.ilvUi:.·» ¹H .i',ellu_;H;.

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durchgeführt werden kann. Hierdurch wurde es möglich, aus dem leicht zugänglichen Podophyllotoxin in einer einfachen Verfahrensweise zum 4' -Demethyl-epipodophyllotoxin zu gelangen.

Das angeführte Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man Podophyllotoxin mit Bromwasserstoffgas oder Chlorwasserstoffgas in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aethylenchlorid, Chloroform oderMethylenchlorid, das etwas Aether enthält, bei -20° bis +40°, vorzugsweise bei 0°, behandelt. Die so erhaltene Lösung von Epipodophyllotoxin-halogenid wird hierauf erneut unter den oben angegebenen Bedingungen mit Bromwasserstoffgas behandelt. Das beschriebene Verfahren wird vorzugsweise als Eintopfverfahren durchgeführt, in dem, ausgehend von Podophyllotoxin, durch Umsetzung mit Bromwasserstoff direkt 4' -Demethyl-epipodophyllotoxir.-bromid erhalten wird.

Anschliessend kann das 4¹-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid nach Auswaschen des überschüssigen Bromwasserstoffes mit V/asser durch Trocknen der organischen Phase und Eindampfen im Vakuum durch Kristallisation aus einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Aceton-Aether-Gemisch, Aceton-Kohlenv/asserstoff-Gemisch oder Halogenkohlenwasserstoff gereinigc werden. Hierauf wird das reine 4¹ -Demethyl-epipcdophyllotoxin-bromid in einem Gemisch von V/asser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das mit uem 4¹-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid keine Reaktion eingeht, z.B. Aceton, gelöst

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und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 80° in Gegenwart eines Protonenacceptors hydrolysiert. Als Protonenacceptoren kommen Salze schwacher Säuren in Frage, deren wässrige Losungen neutral oder derart schwach basisch reagieren, dass keine Epimerisierung des Lactonringes am C-Atom in Stellung 3 eintritt, und deren Anion keine unerwünschten Austauschreaktionen mit dem Bromatom eingeht, z.B. Bariumcarbonat oder Calclumcarbonat.

V -Demethyl-epipodophyllotoxin kann auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie.

4' -Demethyl-epipodophyllotoxin stellt bei Raumtemperatur eine feste, kristalline Verbindung dar. Sie dient als Zwischenprodukt zur Synthese therapeutisch hochaktiver Cytostatica . vom Lignantypus. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin besitzt aber auch selbst eine selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern und kann in den Fällen nutzbringend angewandt werden, in denen aus medizinischen oder anderen Gründen die Zellteilung bzw. Zellvermehrung verlangsamt oder verhindert werden soll. Im Gegensatz zu den bereits bekannten Podophyllin-Derivaten zeichnet sich die genannte Verbindung insbesondre durch das Fehlen einer allgemein cytotoxischen Wirkung und von Nebenwirkungen wie Nausea, Erbrechen und Durchfall aus. " .„

Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Ver-,

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abreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird sie mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien: natürliche oder gehärtete OeIe,

Wachse u.a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und, Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.

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Beispiel: 4' -Demethyl-epipodophyllotoxin

25 S Podophyllotoxin werden in 200 ml Aethylenchlorid gelöst und die Lösung bei 0° mit Bromwasserstoffgas gesättigt. Nach 15 Minuten wird einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Natriumsulfat mit 50 ml .Aethylenchlorid gewaschen. Die so erhaltene Lösung von Epipodophyllotoxin-bromid wird nit 25 ml Aether versetzt und nach Kühlung auf 0° mit Brom-

' wasserstoffgas gesättigt. Man lässt bei 0° reagieren und sättigt nach 3, 5, 20 und 25 Stunden erneut mit HBr. Nach 28 Stunden wird dreimal mit je 400 ml Wasser gewaschen und nach Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat 1« Vakuum eingedampft. Der sohwach rötlich« Rückstand kristallisiert beim Uebergiessen «it 40 »1 warnt» Aceton. Zur weiteren Reinigung kann nochmals aus Aceton kristallisiert werden, wob·! das *' -Deeethyl-epipodophyllotoxin-broeid tor Sap. 180-190·, [a]J¹· +16,}· (α - 0,612 in Chloroform) und +15,0· (c * 0,632 in Aceton) erhalten wird. Die Ver-

) bindung schallst unter Zersetzung.

220 f reines Podophyllotoxin werden in einem Qealsch von 2000 ml Aethylenchlorid und 200 ml Aether suspendiert. Im Verlaufe von 4 Stunden werden bei 0· 550 bis 570 g Bromwas-

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serstoffgas in die Suspension eingeleitet, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese lässt man 23 Stunden bei -5° stehen und dampft dann im Vakuum bei 25-30° Badtemperatur ein. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml heissem Aceton und dampft -wieder im Vakuum ein. Dann versetzt man mit 500 ml siedendem Gemisch Aceton-Ligroin-(3:2), verrührt unter Erwärmen auf dem Dampfbad, bis ein feines Pulver vorliegt und lässt bei 8° kristallisieren. Nach Absaugen des Niederschlages wird mit 300 ml Aceton-Pentan-(2:1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt enthält nach Dünnschichtchromatographie noch polare Anteile und wird daher In 1200 ml heissem Aceton suspendiert (keine vollständige Lösung), die Lösung im Vakuum auf ca. 300 bis 400 ml eingeengt und bei 8° kristallisieren gelassen. Nach Nutschen des Niederschlages und Nachwaschen mit 150 ml Aceton-Pentan (2:1) und Trocknen im Vakuum bei 50°, wird 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid erhalten, das nach DünnschichtChromatographie keine Nebenprodukte mehr zeigt.

c) 4 ^r-Demethyl-epipodophyllotoxin

Zu einer Suspension von 2 g Bariumcarbonat in 50 ml Aceton-Wasser-(1:1) setzt man 2,3 g 4'-Demethyl-epipodophyllotoxinbromid zu und rührt 1 Stunde bei 40°. Anschliessend wird das überschüssige Bariumcarbonat abfiltriert, mit Aceton gewaschen

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und das Piltrat im Vakuum bei 60° vom Aceton'befreit. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Chloroform + 5 # Aceton aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das organische lösungsmittel nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform und aus Methanol oder Aethanol ergibt reines 4' -Demethyl-epipodophyllotoxin vom Smp. 228-230°, Ια]_β « -69,8° (c » 0,6^0 in Chloroform).

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Claims (1)

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   Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 4¹-Demethyl-epipodophyllotoxin (Formel I, siehe Formelblatt), dadurch gekennzeichnet, dass man Podophyllotoxin mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, das entstandene Epipodophyllotoxinhalogenid der allgemeinen Formel II, worin Hai für Chlor oder Brom steht, mit Bromwasserstoff behandelt und sodann das erhaltene V-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid (Formel III) hydrolysiert. - ' '

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid (Formel III) in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,, das mit V-Demethyl-epipodophyllotoxin-bromid keine Reaktion eingeht, in Gegenwart eines ge-. eigneten Protonenacceptors hydrolysiert.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonenacceptor Bariumcarbonat oder Calciuraoarbonat verwendet.

   Der Patentanwalt

   Neue Ünterlagan (Art ν s ι ·ι^?. ? ·' ' s tt 3 de.» ?rienine*it*. y. 4.9. 909881/1680