DE1493966C3 - Verfahren zur Herstellung der L-bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des alpha- Vanillyl-alpha-aminopropionitrils - Google Patents

Description

CH₂ — C — C ξ Ν
N — OCCH₃
H

n-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin oder «-MethylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die wie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei früheren technischen Synthesen des L-a-MethylDOPA war es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen. Dies führte zu einer Ansammlung der unbrauchbaren D-Form, die nur schwer und auf kostspielige Weise zu einer Stelle in der Synthese abgebaut werden kann, in der sie wieder verwendet werden könnte; die D-Form läßt sich auch nicht leicht racemisieren. Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einer wirtschaftlichen und praktischen Synthese von «-MethylDOPA und dessen Homologen, bei der die unbrauchbare D-Form nicht erzeugt wird.

Eine wichtige Synthese von «-MethylDOPA geht von Niedrigalkylvanillylketon aus. Das Keton wird entweder mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanid unter Bildung eines Hydantoins umgesetzt, das nach Hydrolyse das entsprechende Phenylalaninderivat freisetzt, oder mit Ammoniumcyanid unter Bildung von a-Vanillyl-a-aminopropionitril umgesetzt, das stufenweise zu dem entsprechenden Amid hydrolysiert und dann gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert wird, wobei das Dihydroxyphenylalanin gebildet wird.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 6 02 325 sind Verfahren zum Trennen der Racemate von nichtacylierten Aminonitrilen, wie von nichtacyliertem a-Vanillyl-a-aminopropionitril bekannt. Auf Seite 7 in Zeilen 13 bis 16 wird die Möglichkeit erwähnt, die Racemate solcher Aminonitrilverbindungen durch Kristallisation zu trennen. Aus dieser Veröffentlichung geht auch schon hervor, daß es im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der Synthese

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dadurch gekennzeichnet, daß man das DL-Aminonitril mit Essigsäureanhydrid in an sich bekannter Weise zur N-Acetylverbindung umsetzt und aus übersättigten Lösungen durch Animpfen mit einem reinen optischen Antipoden die reine L- bzw. D-Form auskristallisiert.

von MethylDOPA von Vorteil ist, die Trennung der Racemate in die Antipoden in einer frühen Synthesestufe vorzunehmen (vgl. Seite 7, Zeilen 8 bis 11). Nichtacylierte Aminonitrile, wie sie in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents beschrieben sind, lassen sich übrigens (vgl. gutachtlich DT-AS 12 74 586) nur über ihre diastereomeren Derivate erfolgreich trennen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren bereitzustellen, das es ermöglicht, eine Trennung der Racemate in ihre Antipoden in einem frühen Stadium der Gesamtsynthese des MethylDOPA vorzunehmen, wobei ein solches Trennverfahren einfach und mit höheren Ausbeuten als die bekannten Verfahren vor sich gehen soll.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der l- bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des «-Vanillyl-a-aminopropionitrils der Formel

CH₃O

HO

CH₃

CH₂ — C — C ξ Ν
N — OCCH₃
H

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das DL-Aminonitril mit Essigsäureanhydrid in an sich bekannter Weise zur N-Acetylverbindung umsetzt und aus übersättigten Lösungen durch Animpfen mit einem reinen optischen Antipoden die reine L- bzw. D-Form auskristallisiert.

Zur Herstellung der übersättigten Lösung kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf verschiedene Weise vorgehen. So kann man eine gesättigte Lösung bei schwach erhöhter Temperatur herstellen und dann abkühlen. Ein anderer Weg ist der, Lösungsmittel aus einer gesättigten Lösung zu verdampfen. Ein dritter Weg ist die Neutralisation eines Salzes der phenolischen Hydroxylgruppe.

Die bevorzugte Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung abzukühlen, bis eine so starke Übersättigung eingetreten ist, daß sie die Abtrennung des einen Antipoden durch Animpfen unabhängig von dem anderen ermöglicht. Dieser Punkt tritt ein, wenn eine etwa 4 g/l des einen Antipoden betragende Übersättigung erreicht ist. über diesen Punkt hinaus tritt eine spontane Keimbildung beider Antipoden auf, die nur bei chargenweisem Betrieb bei sehr kurzer Verweilzeit tragbar ist. Die Steuerung einer solchen Übersättigung in einem Kühlverfahren zu ihrer Bildung hängt von dem Verlauf der Löslichkeitskurve in dem Lösungsmittel ab. Bei verhältnismäßig flachen Kurven (wie beispielsweise für Isopropanol) können größere Temperaturänderungen, manchmal über 10° C, angewendet werden. Wird andererseits ein Lösungsmittel, wie beispielsweise 95 %iger Alkohol verwendet, bei welchem die Temperatur-Löslichkeits-Kurve steil ist, ist eine enge Steuerung der Temperaturänderung erforderlich und die Temperatur kann nur 6 bis 8⁰C geändert werden. Zur Vermeidung der Keimbildung wird auch die Verweilzeit in dem Kristallisationsbehälter bei einem kontinuierlichen Betrieb gekürzt, wenn die angewendete Temperaturänderung größer wird.

Die Lösungsmittel, in denen Übersättigung auftritt und in denen die direkte Spaltung daher durchgeführt

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werden kann, sind die inerten niedrigen organischen, amid. Besonders bevorzugt sind dabei Methanol,

flüssigen Lösungsmittel, in denen das racemische Äthanol und Isopropanol.

Gemisch eine Löslichkeit von mehr als 1 g/l besitzt. Die Acetylicrung wird in an sich bekannter Weise Eine Klasse von diesen, und zwar die wichtigste, ist in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsdie der niedrigen Alkanole sowohl in reiner Form als 5 mittels durchgeführt werden. Es ist überraschend, daß auch untereinander vermischt oder mit Wasser ver- der Aminostickstoff selektiv acetyliert wird, ohne daß mischt. Zu diesen gehören Methanol (sowohl wasser- die freie Hydroxylgruppe angegriffen wird. Geeignete frei als auch mit bis zu 50% Wasser verdünnt), Äthanol Lösungsmittel sind Benzol, Toluol oder andere Lö-(von absolutem Äthanol bis zu etwa 50% Wasser- sungsmittel, bei welchen die Geschwindigkeit der gehalt), Isopropanol und sek.-Butylalkohol. Eine an- io N-Acetylierung größer als die Hydrolysegeschwindere Klasse ist die der niedrigen Alkylketone, wie bei- digkeit des Acetylierungsmittels, die Geschwindigkeit spielsweise Aceton, Methylethylketon und Methyl- der Veresterung des Lösungsmittels oder der Raceisobutylketon. Ein weiteres brauchbares Lösungs- misierung des Aminonitrils ist. Lösungsmittel, die mittel ist Acetonitril. Zu anderen gehören Dioxan und ebenfalls diesen Bedingungen genügen, sind Wasser Formamid. Jedes inerte organische Lösungsmittel, 15 und primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, wie das zumindest 1 g des racemischen Gemisches löst, Äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol und tert.-Butanol. kann verwendet werden, doch werden vorzugsweise Die Acetylierung kann bei Temperaturen von 0^üC niedrige organische Lösungsmittel (d. h. mit bis zu bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt etwa 8 Kohlenstoffatomen) verwendet. Das auf Grund werden, doch sind Temperaturen von 20 bis 6O'^JC seiner Zugänglichkeit sowie seiner Brauchbarkeit 20 bevorzugt. Die Acelylierung kann auch durch Erhitzen am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist 95%iges des Aminonitrils mit einem Überschuß des Essig-Äthanol. Die durch Abkühlen einer gesättigten Lösung säureanhydrids bis zum Rückfluß und anschließendes gebildete übersättigte Lösung kann mit einem reinen Abkühlen vorgenommen werden. Es ist nicht eroptischen Antipoden angeimpft werden, was die forderlich, längere Zeit zu erhitzen, da sich das ProKristallisation zusätzlicher Mengen dieses Antipoden 25 dukt sofort nach seiner Bildung, selbst während der bewirkt, wobei der andere Antipode noch in der über- Erhitzungsstufe, abscheidet. Besonders vorteilhaft ist sättigten Lösung verbleibt. Das Animpfen kann die Bildung des Acetylaminonitrils in dem Reaktionsparallel mit jedem Enantiomorphen bei aliquoten gemisch, in dem das Aminonitril gebildet wird, ohne Anteilen der übersättigten Lösung erfolgen, und die Isolierung des letzteren. Dies wird vorteilhafterweise Mutterlaugen können zurückgeführt werden, oder 30 durch Bildung des Aminonitrils in einem Lösungsdas Animpfen kann durchgeführt werden, indem die mittel, wie Acetonitril oder Isopropanol, Zugabe eines Mutterlauge aus einer Kristallisation verwendet und höhersiedenden, gegenüber dem Essigsäureanhydrid mit dem anderen optischen Antipoden angeimpft inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Entfernen des wird. Bei einem solchen Serienbetrieb kann die niedrigersiedenden Lösungsmittels durch Destillation Mutterlauge gewünschtenfalls weiter abgekühlt wer- 35 unter vermindertem Druck, Zugabe des Essigsäureden, um die Übersättigung des zweiten Enantiomor- anhydrids zu dem höhersiedenden Lösungsmittel und phen zu erhöhen. Die Mutterlauge aus der zweiten Erhitzen des Gemiscnes zur Vervollständigung der Kristallisation kann dann in das Verfahren zurück- Acetylierungsrcaktion vorgenommen,
geführt werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische

Die übersättigte Lösung wird beispielsweise mit 40 DL-u-Vanillyl-H-aminopropionitril kann aus dem ent-

zumindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen aufgelöstes sprechenden Keton durch Kondensation mit Aramo-

DL-Acetylaminonitril, an Kristallen eines Antipoden niak und Cyanidionen in bekannter Weise hergestellt

des Acetylaminonitrils angeimpft, der sich abschei- werden.

dende Antipode isoliert, die zurückbleibende Mutter- Der nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene

lauge mit zumindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen 45 unerwünschte η-Antipode kann in Vanillylketon zu-

auf das gelöste Acetylaminonitril, von Kristallen des rückverwandelt werden. Dies erfolgt durch Erhitzen

anderen Antipoden angeimpft und der sich abschei- auf über 100° C mit einer starken Base in einem

dende andere Antipode isoliert und das Filtrat in den Niedrigalkanol-Lösungsmittel. Beispiele für geeignete

Kreislauf zurückgeführt. Man kann die übersättigte Reaktanten sind Natriummethylat in Methanol in

Lösung aber auch teilen und einen Teil mit zumin- 50 einem Autoklav oder Natriummethylat in Butanol

destens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gelöste unter Rückflußbedingungen. Die Umwandlung in das

Acetylaminonitril, an Kristallen des einen Antipoden Keton ist noch wirksamer, wenn in einer zusätzlichen

und den anderen Teil mit zumindestens 5 Gewichts- Stufe dem Alkanol Base-Reaktionsgemisch nach dem

prozent des anderen Antipoden animpfen, die sich Erhitzen über 100⁰C Ferrosulfat zugesetzt und das

abscheidenden Antipoden isolieren und die Filtrate 55 als Nebenprodukt gebildete Wasser azeotrop abdestil-

in den Kreislauf zurückführen. liert wird. Durch Einbeziehung dieser Stufe ist eine

Vorzugsweise verwendet man eine viel größere sehr gute Wiedergewinnung des Ketons möglich. Das

Menge als 5 Gewichtsprozent als Impfmaterial (in Reaktionsgemisch wird zur Bildung des Ketons dann

der Größenordnung von 300 g/l). Das Volumen des mit Säure behandelt.

Impfmaterials, die Feinheit seiner Zerkleinerung und 60 Die direkte Racemisierung des D-Acetylaminonitrils

die Einwirkungszeit beeinflussen die Ausbeute. Auch kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Di-

das Ausmaß der Übersättigung beeinflußt die Aus- methylsulfoxid, in Gegenwart eines basischen Kata-

beute. lysators, wie Natriumcyanid, oder quaternären Am-

Vorzugsweise verwendet man als inertes organisches moniumbasen durchgeführt werden. Die Racemisie-

Lösungsmittel für die Herstellung der übersättigten 65 rung verläuft oberhalb 100⁰C, besonders bei 140 bis

Lösung 95%igen Äthylalkohol. Andere geeignete 190⁰C, in kurzer Zeit. Die Racemisierung ist sogar in

inerte organische Lösungsmittel sind Acetonitril, Nied- einer Schmelze des N-Acetylaminonitrils ohne Zugabe

rigalkanol, Niedrigalkylketon, Dioxan und Form- von Lösungsmittel durchführbar.

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Das nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene L-Acetylaminonitril wird durch Umsetzung mit Säure direkt in «-Vanülylpropionamid-a-acetyiamino umgewandelt, das zu L-«-MethylDOPA weiter hydrolysiert wird.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen vor allem darin, daß eine saubere Trennung der Antipoden und glatte Wiedergewinnung des unerwünschten Antipoden zur Rückführung im Kreislauf ermöglicht werden. Auch ist vorteilhaft, daß das er- to findungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Es wird ein wirksames Verfahren zur Trennung des Racemats in einer frühen Synthesestufe der Gesamtsynthese des MethylDOPA bereitgestellt. Dadurch wird die MethylDOPA-Synthese sehr wirtschaftlich. Die D-Form braucht nicht durch weitere Stufen hindurchgeschleppt zu werden, sondern wird in einem frühen Stadium abgetrennt und wieder in die Ausgangsverbindung der Gesamtsynthese, nämlich das Keton, zurückverwandelt. Bemerkenswert ist auch, daß nach der Trennung des Racemats die Acetylgruppe nicht in einem besonderen Schritt entfernt zu werden braucht, sondern während der Hydrolyse des Nitrils zum Amid gleichzeitig mit abgespalten wird.

B e i s ρ i e 1 1
i>L-f/-Vanillyl-«-acetamido-propionitril

Zu 1,0 g DL-(/-Vanillyl-i/-amino-propionitril wird 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2 Minuten bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wird mit 2 ml Isopropanol verrührt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute: 1,135 g (96%); Fp. = 179 bis 182⁰C.

L-a-Vanillyl-a-acetamido-propionilril
durch direkte Spaltung

i g i)L-«-Vanillyl-«-acctamido-propionilril wird in 25 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und wieder auf 40⁰C erhitzt. 50 mg feinpulverisiertes Impfmaterial werden langsam unter Rühren zugegeben. Wenn die Lösung trüb wird, wird das restliche Impfmaterial auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,3 g; [V]₅₄₆ =·. —31° (c = 1% in Methanol). Schwenken dieses Materials in 13,3 g Isopropanol liefert 189 mg reines L-u-Vanillyl- «-acetamido-propionitril; [O₅₄₆ = —49° (c = 1% in Methanol).

B e i s ρ i e 1 2

Chargenweise, direkte Spaltung von
DL-«-Vanillyl-rz-acetamido-propionitril

Eine gesättigte Lösung von DL-u-Vanillyl-fi-acetamido-propionitril wird durch Aufschlämmen eines Überschusses dieser Verbindung in einem Lösungsmittel bei der gegebenen Kristallisationstemperatur hergestellt. Die Lösung wird dann filtriert, und zu dem Filtrat wird weiteres Racemat bis zu der gewünschten Ubersättigungsmenge zugegeben. Das Gemisch wird dann zur vollständigen Auflösung erhitzt und wieder auf die gegebene Temperatur abgekühlt, wodurch eine übersättigte Lösung bekannter Übersättigung erhalten wird. Impfmaterial des L-Isomeren wird anschließend zugegeben und das Gemisch bei der angegebenen Temperatur 1 bis 3 Stunden gerührt. Das feste Produkt wird durch Filtrieren isoliert und ohne Waschen getrocknet. Die Ergebnisse mit verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:

Nr.	Lösungsmitte!	Temperatur	Übersättigung	Impfmaterial	Nettoprodukt	Optische Reinheit
		C1C)	(g/l)	(g/l)	(g/I)	M Will llvl I
1	Methanol	0	14	4,7	4,9	99
2	80% Methanol-Wasser	25—30	8	4,8	3,0	99
3	50% Methanol-	25—30	10	7,1	4,1	99
	Isopropanol
4	95%iges Äthanol	25—30	10	8,5	3,4	99
5	Aceton	25—30	12	5,4	5,4	96
6	Methyläthylketon	25—30	12	5,1	5,6	100
7	Methyl-Isobutylketon	25—30	12	5,6	3,1	100
8	Dioxan	25—30	15	5,3	4,1	98
9	Formamid	■ 25—30	12	8,9	5,8	97

Beispiel 3

Kontinuierliche direkte Spaltung von ^⁰

DL-«-Vanillyl-tt-acetamido-propionitril
in Acetonitril

Die Apparatur besteht aus drei Gefäßen, von denen jedes mit einem Rührer und einer Vorrichtung zur Temperatursteuerung ausgestattet ist. Die drei Gefäße werden in einem Kreis durch Zuführungsleitungen verbunden, von denen jede in einem Innenfilter beginnt und durch eine Pumpe zu dem nächsten Gefäß führt. Das erste Gefäß in der Schaltung, der Löser, ist außerdem für die Zugabe von Racematfeststoff und Lösungsmittel eingerichtet. Die anderen beiden Gefäße sind die d- bzw. L-Kristallisatoren. Der Betrieb der Anlage ist der folgende. 2 1 Acetonitril, das etwas DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril enthält, werden in den Löser eingebracht, und es wird mit dem Bewegen begonnen. 69 g DL-a-Vanillyl-u-acetamido-propionitril werden in den Löser eingeführt,

einerStunrfe
einer Stunde

Γ* ^{3Uf 35}°^C eingestellt. Nach Lösung abgezogen und dem

Filirät ind^Se^atO^^mit ?,° ^{CCm je} ^ute'zugeführt. S Filtrat in dem Kr.stalhsator wird bei etwa 35 bis 40° C gehalten. In Abstanden wird Acetonitril in den Löser e.ngefuhrt, um das Niveau aufrechtzuerhalten. Festes DL-Matenal wird in den Löser eingebracht wie es zum Aufrechterhalten der festen Phase erforderlich ist. Wenn der D-Kristallisator 0,6 1 Lösung enthält wird mit der Überführung zu dem L-Kristallisator begonnen, und die Strömungsgeschwindigkeit wird auf 20 ecm je Minute eingestellt. Das Filtrat in dem L-Kristallisator wird ebenfalls bei 35 bis 40° C gehalten. Wenn der L-Kristallisator 0,6 1 Filtrat enthält

wird mit der Zurückführung zu dem Löser mit einer Geschwindigkeit von 20 ecm je Minute begonnen

Nach 20minutigem Umpumpen von Gefäß zu Gefäß werden die Kristallisationsgefäße auf 26°C abgekühlt 18 g D-Isomeres werden zu dem D-Kristallisator und 18 g L-Isomeres zu dem L-Kristallisator zugegeben. Nach 5stündiger Kristallisation werden die Produkte in jedem Kristallisationsgefäß durch Filtrieren isoliert, zweimal mit je 15 ecm kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Die Rohprodukte wiegen 33,5 und 30,3 g (d bzw. l) und besitzen eine optische Reinheit von über 95%. Die Produktivitäten betragen 5,2 und 4,4 g je Stunde je Liter (600 ml Kristallisationsvolumen) für D bzw. l.

509537/408

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der L- bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des a-Vanillyl-a-aminopropionitrils der Formel

   CH₃O
   HO

   CH₃