DE1493146A1

DE1493146A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,5-Bisdenydrosteroiden

Info

Publication number: DE1493146A1
Application number: DE19641493146
Authority: DE
Inventors: Shapiro Elliot L; Oliveto Eugene P; Masato Tanabe
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1963-01-16
Filing date: 1964-01-14
Publication date: 1969-08-07
Also published as: DK114971B; SE314366B; CH452513A

Description

VERFAHREN ZUR HERSTEhZUNG VON 1,5-BISDEHYDROSTEROIDEN

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Erzielung einer teilvieisen Entkoppelung eines kreuzkonjugierten Systems bei Steroiden und die auf diese @*.lleise erhaltenen Produkte. Konkreter ausgedrückt, betrifft die Erfindung ein neues Verfahren, nach dem bei einem Steroid, das ein 3-keto-ol'4-kreuz= konjugiertes System enthält, partielle De";onjugation erreicht wird, wodurch ein Steroid mit einer 3-Keto-al'5-konfiguration entsteht. Im besonderen betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Umwandlung eines 3-Keto-,n# 1'4-steroids in ein 3-Keto-ol'5-steroid. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein Steroid mit einem 3-keto-Al'4-kreuzkonjugierten System der Einwirkung eines geeigneten Isomerisierungsmittels unterworfen, und zwar in einem hösungsmittel, welches keine Protonen abgibt, oder. mit anderen Worten in einem Lösungsmittel, das keine Br4nsted-Säure ist. Dabei tritt partielle Dekonjugation ein (d.h. 3-Reto @.1'4-System wird dekonjugiert), und ma.n erhält ein Steroid)das ein 3-Keto-ol'5-System enthält. Geeignete Isomerisierungsmittel gemäss der Erfindung sind stark basische #trbindungen nach Art von Alkalimetallacetyliden, wie Natriumacetylid, Zithlumacetylid und Ka.liumace-

tylid; alkylsubstituierten Alkalimetaliacetyliden, wie

Natriui«methy I.acetylid; Alkali-rund Erdalltalimetallhydriden,

wie Natriumhydrid und Calci.umhydrid; Alkalimetallamiden, wie

Natriumamid und Lithiumamid; Alkalidrivaten substituierter

Alkyldrivate nach Art des Triphenylmethylnatriums; und Alkalimetallal';oxyden, wie Ka.lium-tert.-butoxyd und Natriumäthoxyd. Wie oben festgestellt, wird das erfindungsgemässe Verfahren in einem Lösungsmittel, das ':eine Protonen abpraltet. ausgef;ihrt. Unter diese Definition fallen u.a. Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylscetamid, Monoglyme (Aethylengly!;oldimethyläther), Diglyme (Diäthylenglykoldimethyl.ätber) und dergleichen. Während es im allgemeinen keine grosse Rolle spielt, welches Lösungsmittel im einzelnen verwendet wird, sofern ec nur unter die oben angegebene Defintion fällt, ist die Wahl des Lösungsmittels entecheidend, wenn a.ls Isomerisierungsmittel ein Alkalimetallalkoxyd verwendet wird; dAnn ist es erforderlich, als Lösungsmittel. entweder ein Dialkylsulfoxyd* oder ein Di-(niederig-alkyl)-alkansöureamid* zu verwenden, um eine Dekonjugation des 3-Keto-A1'4-Systems zu erreichen. wenn z.B. 17a-Methyl 1,5-androstadien-17ß-ol-3-on mit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd umgesetzt wird, entsteht das entsprechende ol'5-Steroid, d.h. 17a-biethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on, in guter Ausbeute, d.h. etwa 40 - 70 % der theoretischen Ausbeute, während bei Verwendung von LMsungsmitteln wie tert.-Butanol, Benzol oder Diglyme keine Dekonjugation erfolgt. Bevorzugte Isomerisierungs-/Lösungsmittelgemische zur Verwendung bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind Natriumhydrid in Tetrahydrofuren, Natriumamid in Tetrahydrofuran, *diese Definitionen sollen Lösung^mittel umfassen, bei denen die beiden All-ylgruppen miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden sind. Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd und Natriumacetylid in Dimethyl-sulfoxyd oder Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung lässt man Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur kurze @7eit, d.h. etvra fünfzehn bis dreissig Minuten, auf ein 3-Keto-1, 4-androstadien, z.B. 17oc-llethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on, einwirken. Die Isolierung des 1,5-Steroids, in diesem Falle des 17a-Methyl-1,5 androatadien-17ß-ol-3-ons, kann erfolgen, indem man die Reaktionsmischung in Eiswasser giesst und das Steroid nach . bekannten Methoden mit 111ethylenchlorid extrahiert. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung lässt man ein 3-Keto-,a1'4-steroid, -.B. 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion, mit Natriumamid in Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur (64-66°C) mehren Stunden, d.h. etwa sechzehn Stunden, reagieren. Die Isolierung des Al'5-Steroids, in diepem Falle des 17(20), 20(21)-Bismcthylendioxy-1,5-p.egnadien-3,11-dions, erfolgt durch Zugabe der abgc@kiihlten Reaktionsmischung zu einer gesättigten Borsäurelösung und nachfolg--nder Extraktion mit Aether; dann folgt Chromatographie an Florisil (aktiviertes Magnesiumsilikat) nach bekannten Methoden. Nach Liner weiteren bevorzugten Ausflihrungsform der Erfindung 1=isst man ein 3-Keto-1, 4-androstadien, z.B. 17a-rietliyl.-1, 4-androstadien-17ß-ol-3-on, mit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur kurze Zeit, d.h. etwa fünfzehn bis dreissig Minuten, reagieren. Die Isolierung des entstehenden 3-Keto-1,5-dehydrosteroids, in diesem f-tlle des 17a-Methyl-1,5-androstridien-17ß-ol-3-ons, kann z.B. erfolgen, indem man die Reaktionsmischung mit Bisw:issor verdünnt und entweder den entstandenen Niederschlag erbfiltriert oder, vorzugsweise, die verdünnte wäs- serige Reaktionemisöhung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Aethylacetat, extrahiert. Die Reinigung des isolierten 3-Keto-o4'5-steroids erreicht man-durch Umkristallisation oder durch chrometograpüische Me- thoden, wie sie allgemein bekannt sind. Wenn das Ausgungsstercid eine Corticoid-Seitenkette hät, wie im Falle des Prednisons, so empfiehlt es sich, die Seitenkette am C-17 vor der Umsetzung mit dem Ieomerisierungsmittel zu schittzen, um mögliche konkurrierende Nebenreaktionen, wie Umlagerung der Seitenkette unter Bildung eines.D-Homosteroids, oder mögliche Reaktion der 20-Ketogruppe, z.B. mit Natriumacetylid, wobei ein 20-Hydroxy.-20-aethinylderivat gobildet werden lcann, oder Reaktion der freien Hydroxylgruppe, z.B. mit einem Alkalimetallalkoxyd unter Bildung des entsprechenden Alkalisalzes, auf ein Mindestmass herabzusetzen. Typische Derivate,-die zum Schutz der Corticoid-Seitenkette geeignet sind, sind solche mit einer 17(20),20(21)-Biermethylendioxy-, 17,21-Acetonid- oder 17,21-Diestergruppierung, wie z.B. das 17,21-Diacetat, die alle nach bekannten Methoden hergestellt werden können. Im 17,21-Aeetonid und 17,21-Diacetat ist die 20-Ketogruppe sterisch gehindert, wodurch@die Möglichkeit der Reektion z.B. mit Natriumacetylid auf ein Minimum beschränkt wird. Andererseits ist in einem 20-$etal und in einem 17(20),20(21)-Biamethylendioxyderivat das 20-Yeton wirklich@in ein nicht reaktionsfähiges Derivat umgewandelt und die Corticoid-Seitenkette so vor der alkalischen Natur des Isomerisierungemittels geschützt, die sonst unerwünschte Umlagerungen verursachen würde. So kann man Prednison entweder in das entsprechende 17,21-Aoetonid, 17,21-Diacetat oder 17('0),20(21)-Bismethylendioxyderivat umwandeln, und wenn jedes dieser Derivate erfindungsgemäss beispielsweise mit Natriumaeetylid in Dimethylsulfoxyd oder mit Kalium-tert.-butoxyd oder wahlweise mit Natriumamid in Tetrahydrofuran umgeatzt wird, dann werden die entsprechenden 3-Keto-a1'5-derivate, nämlich das 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-acetonid oder -17,21-diacetat bzw. das 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion erhalten. Milde Säurehydrolyse jedes der.voranstehenden Derivate liefert 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion. Hei Stenoiden, die keine COrtiCOid-Seitenlrette haben, wie 1-Dehydroprogesteron, und insbesondere bei 1,4-Pregngdienen, die keine Corticoid-Seitenkette, wohl aber eine 17a-Hydroxygruppe haben, wie 17a-Hydroxy-i-dehydropnogen,:ist die Herstellung eines 20-1,',etal-Derivate, z.B. des 20-Aethylenketals, nach bekannten Methoden erwünscht, bevor sie mit dem Isomerisierungsmittel umgesetzt werden.

S'o kann 1,4-Pregnadien-3,20-dion mit Aethylenglykol umgesetzt werden und das entstandene 20-Aethylendioxy-1,4-pregnadien-3-on der Einwirkung von Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd unterworfen werden, wodurch man 20-Aethyle-ndioxy-1,5-pregnadien-3-on erhält. Durch Spaltung des 20-Ketals in schwach saurem Medlum nach bekannten Methoden kann man daraus die freie 20-Ketoverbindung 1,5-Pregnadien-3,20-dion erhalten. In ähnlicher Weise kann 17a-Hydroxy-1-dehydroprogesteron mit Aethylenglykol umgesetzt und das entstandene 17a@Hydroxy-20-aethylendio=y-l-dehydroprogesteron der Einwirkung von Kalium-tert.-butoxyd in Di.methylsulfoxyd unterworfen werden, wodurch man 17a-Hydroxy-20-aethylendioxy-l,5-pregnadien-3-on erhält. Spaltung des 20-Ketals in schwach saurem Medium nach bekannten Methoden führt dann zur freien Ketoverbindung, dem 17a-Hydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion. Wird bei 1,4-Pregnadienen ohne 17-Hydroxygruppe,nicht Natriumacetylid, sondern werden andere Isomerisierungsmittel verwendet, so ist ein vorangehender Schutz der 20-Ketogruppe nicht nötig. Im allgemeinen wird bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens unter Verwendung eines Alkalimetallacetylids, wie Natriumacetylid, als Isomerisierungsmittel eine reaktionsfähige Ketogruppe, beispielsv-eise am C-17 oder C-20, am besten durch Bildung eines Ketonderivates vor der Umsetzung des Steroids mit dem Alt;alimetallacetylid geschützt. Die sterisch gehinderten, weniger reaktionsfähigen Ketogruppen, wie die am C-11, brauchen nicht geschützt zu werden. Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren kann jedes Steroid, das ein 3-Keto-A11, t-eystem im A-Ring , besitzt, dienen, wobei bestimmte Typen von Verbindungen

am besten vorher geschützt werden, wie oben be-

äehrieben wurde. Geeignete Ausgangsverbindungen sind

z.B. 3-Keto-1,4-pregnadiene, wie Prednison (1,4-Pre-

gnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion), Prednisolon

(1,4-Pregnadien-llp,17a,21-triol-3,20-dion), De-

=ametllason (9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-

llp,l7a,21-triol-3,20-dion), 6a-Methyl-1,4-pregngdien

l1p,17a,21-triol-3,20-dion, 6a-Fluor-1,4-pregnadien-

llp,17a-21-triol-3,20-dion, 1-Dehydroprogesteron

(1,4-Pregnadien-3,20-dion), 17a-Hydroay-l-dehydro-

progesteron (1,4-Pregnadien-17a-ol-3,20-dion) und

9a,llp-Diehlor-17a-hydrozy-l-dehl#dropro.geeteron-

17-aoetat; sowie 3-Keto-1,4--androstadiene, wie

1-Dehydrotestosteron (1,4-AndrostHdien-17ß-ol-3-on)

und 17a Xethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on. Das

3-Keto_&1'4-eteroid-husgengsmaterial braucht nicht

notwendigerweise der Pregnan- oder Androstanreihe

anzugehören. Es ist nur erforderlich, dass es ein 3-Keto_dl'4-system besitzt und dass jede reaktionsfähige Gruppe am besten geschlitzt wird, wie es oben beschrieben wurde. Es ist aus dem Vorangegangenen ersichtlich, dass die 1,4-ungesättigten 3-Keto-Ausgangsverbindungen des erfindungsgreaässen Verfahrens an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen des Steroidgertistes substituiert sein können, besonders in den Stellungen 2, 4, 6, 9, 11 und 16. Diese Substituenten können noch all-gemein bekannten Methoden eingeführt werden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird iiblicherweise ein UEberachuss an Ieanerisierungsmittel, z.B. Natriumacetylid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumtert. -butoxyd, Nä.triumäthoxyd oder Natriummethoxyd, bezogen auf die molare Menge des 3-Keto-A1'4-Ausgangssteroids angewandt. Im allgemeinen sollte für jedes Mol 3-Keto-A1'4-f,usgangsverbindung mindestens eine äquimola.re 1Vien^e Isomerisierungsmittel vorhanden sein, und zusätzlich ein weiteres h101 für jede im ^usga.ngsstoff enthaltene Hydroxyl- oder Estergruppe, obwohl auch grössere moläre Ueberschüsse des basischen Mittels verwendet werden können. So sollten, venn 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on in das entsprechende 1,5-Dien umgewandelt wird, mindestens zwei Mol des Isomerisierungsmittels, z.B. Natriumacetylid oder Kalium-tert.-butoxyd, Dir jedes T@.eol Steroid angewandt werden. Wenn bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht Alka.limetsillalkoxyde sondern andere Isomerisierungsmittel verwendet werden, ist es wünschenswert, dass es innerhalb eines Tenpert,turbereiches, der etwa von -100C bis +900C reicht, ausgeführt wird, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 2Up bis 600C und üblicherweise bei Zimmertepiper=!tur. Werden Alkalir-etallalkoxyde vls Isomerisierungsmittel verwendet, dann ist es wünschenswert, dass das Verfahren in einem Temt,eraturbereich , der von etwa 0 bis 400C reicht, ausgefiihrt rird, vorzugsweise' in der. Bereich von etwa 5 bis 350C und Üblicherweise ebenfalls bei Zimmertemperatur. Im allgemeinen sollte deshalb das Lösungsmittel, d"s in dem "Al:alimetallalkoxydverfahren" verwendet wird, einen Schmelzpunkt haben, der unter etwa 40 °C liegt. Die Reaktionszeit, welche optimale Ausbeuten für die Umwandlung eines 3-Keto-A l'4-steroids in ein 3-Keto-@1'5-steroid ergibt, hängt von der Ausgangsverbindung und dem verwendeten Isomerisierungsmittel/Zösungsmittel-System ab. Mit Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd zum BeiOP101*, ist die Umwandlung eines O1'4-Steroids wie 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on in wP4ig9' als einer halben Stunde vollendet. Wenn Alkalimetallalkoxyde als Isomerisierungsmittel verwendet werden, erfolgt die Umwandlung der üblichen Ausgangsverbindungen zu den entsprechenden 3-Keto-o195-steroiden ebenfalls innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeit ind im allgemeinen innerhalb einer halben Stunde. Dagegen liefert die Umsetzung des 17(20),20(21)-Bismethylendioxyderivats von Prednison mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran zu dem 17(20),20(21)-Bismethylendioxyderivat des 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions die besten Ergebnisse, wenn sie mehrere Stunden läuft. Wenn höhere Temperaturen angewandt werden, d.h. im Bereich von etwa 55-90°C, so werden unter den BedIngungen des erfindungsgemässen Verfahrens in der AusgHngsverbindung etwa vorhandene Estergruppen üblicherweise hydrol$siert. Wenn als Endprodukt ein Ester gewünscht wird, kann im Anschluss an die partielle Dekonjugation des 3-Keto-al'4-steroids zu dem 3-Keto-@1'5-steroid eine Veresterung nach bekannten Methoden erfolgen. So wird Pr,z#dniso.ndiacetat nach dem erfindungsgemässen Verfahren durch Reaktion mit Natriumamid in TetrahTdrofuran bei Rückflusstempera.tur in 1,5-Pregnadien-17a,21=diol-3,11,20-trion umgewandelt, welches durch Ree'Ytion mit Essiggäureanhydrid in Pyridin nach bekannten Methoden in das entsprechende 21-Acetat übergefiihrt werden kann. Wenn niedere Temperaturen angewadt werden, d.h. etwa Zimmertemperatur und niedriger, und ebenso unter den Bedingungen, die üblicherwsise bei der Verwendung von Alkulimetallalkoxyden angewandt werden, kann eine Batergruppe, die in dem Ausgrngssteroid vorhanden ist,'erhalten bleiben, je nach der angewandten Reaktionszeit, wobei die weniger sterisch gehinderten Estergruppen eher hydrolysiert werden als die mehr gehinderten. Durch geeignete Wahl der Reaktionszeit und der angewandten Temperatur kann man den Grad der Verseifung bestimmen " und somit such den Esteranteil des Produktes. Zum Bei-" spiel liefert 17ac-Rlethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-aceta.t bei dreistiindiger Behandlung mit Natriumacetylid in Dimethvlformamid oder mit ';alium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd bei Zimmerteriperatur hauptsächlich 17a-niettiyl-1, 5-androstadien-17ß-ol-3-on, viogegen bei Abbruch der Umsetzung nach fünfzehn Minuten eine beträchtliche Menge des 3-Keto-1,5-dien-17-acetats erhalten werden k=ann. Das erfindungsgemässe Verfahren, nach den ein 3-Keto-01, 4_steroid in ein 3-Keto-A1' S-steroid umgewandelt wird, wird vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise, unter einer Schutzgasatmosphäre wie Argon oder Stickstoff ausgeführt. Wenn z.B. das@Ausgangssteroid einen Halogensubstituenten enthält, z.8. im Falle des 6a-Fluorprednisolons, so werden optinule Ausbeuten an der entsprechenden i,5-Dienon, dem 6a-Fluor-1,5-pregnadien-llß,17a,a1-'triol-3,20-dion, erhalten, wenn das Verfahren unter einer Sehutzgasatmosphäre ausgeführt wird. Bei dem erfindungsgemässen Verfahrcn wird das gewünschte 3-KEto-ol'5-steroid nach der Reei;tion eines 3-Keto 41'4-steroids mit einem Isonerisierunusmittel in einem Lösungsmittel, das keine Protonen abgibt, isoliert, indem die Reaktionsmischung zue=rst zu einem protischen Reagenz, d.h. zu einem Protonendonator wie Wasser, einem Alkohol oder einer Säure, gegeben und dann mit einem geeigneten organische=n Lösungsmittel das 3-Keto-G1'5-steroid extrahiert wird. Im gllgeneinen wird Wasser eile protisehes Reagenz verwendet, entweder allein oder zusammen mit einem Alkohol, wie Methanol oder i ethenol, oder zusammen mit einer geeigneten Säure, s.B. einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder vit enderen schwachen S#-`uren, wie Borsäure oder Phenol. Zur r:rzielung optimaler kusbeuten ist es wichtig, dass nach Zugabe der Reaktionsmischung zu dem Protischen Reagenz das ent-

st>jndene erotische Medium in geeigneter "'eise auf einen

pH-Wert nahe dem Neutr--zLlititspunkt gepuffert@wird und/

oder da:s das 3-ICeto-1,5-bisdehvdroprodukt unverzüglich

aus dem erotischen Medium extrahiert wird. ;@o werden zum

Beispiel nach erfindungsgemässer Umsetzung von 17a-Methyl-

1, 4-androstadien-17ß-o1-3-on rtit Natriumacetylid in

Dimethylsulfoxyd oder iiiit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylr

sulfoxyd und Zugabe der Re"iktionsmischung zu Eisw sser

(als dem erotischen Re"genz) beste Ergebnisse erzielt

wenn das 1,5-Bisdehydrosteroid, 17a-Methyl-1,5-androstadien-

17ß-ol-3-on, unverzüglich mit einem orgsi.nischen Lösungs-

mittel extrahiert wird und die Extrakte bis zur Neutrali-

tät gewaschen werden. In ähnlicher @''aise werden nach

Rea:tion von 17(20),20(21)-Bismethylendicxy@iradnison mit

Wtriunanid in Tetrahydrofuran m=iximule !lusbeuten ;gn den

gewiinschtr n 1, 5-Pzz hydrost-eroid erzielt, prenn die Rea'ctions-

mischung zu einer gen°.igendE:n Menge gesättigter Borsä.ure-

lcisung gegeben wird, so dass der pH-Wert dep entstandenen

wässrigen prctischen Mediums nahe dem 1leutralitätspun!zt

liegt, und unmittelbar daraufExtraktion mit einem lsqxngs-

mittel wie 111.ethez° folgt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z.B. therapeutisch wertvolle 3-Keto-1,5-pregnadiene, wie die folgenden in der U.S.A.-Patentschrift Nr. 2 908 696 beschriebenen, worin X Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 126 ist, Y Keto oder H,ßOH sein kann, Z = H oder ein Alkylradikal mit bis zu acht Kohlenstoffatomen sein kann und R Passerstoff oder niederes ilkanoyl ist, erhalten werden. Die obigen 3-Keto-lt5-pregnHdiene wurden bisher nnch einem Zweistufenverfahren hergestellt. wobei zuerst ein in 6-Stellung subFtituiertas Zwischenprodukt (z.B. 6-Brom-oder 6-hlkanoyloxysteroid) hergestellt wurde, welches dann weiter beispielsweise nit Zink in einen ^.liphatischen Alkohol umgesetzt wird. Diese 3-Keto-1,5-pregnadiene können jetzt nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, wodurch die Her,tellung von 6-substituierten Zwischenprodukten, von denen viele schwierig zu gewinnen sind, überflüssig wird. Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Herstellung be.2timnter 3-Keto-1,5-androstadiene, wie dar neuen oral wirksamen anabolischen Mittel 17a-Hethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on und dessen Derivaten, die Reiter unten geneuer beschrieben werden, von besonderem Wert. Die neuen f,n--bolischen Mittel, stuf die in den unmittelbar voranstehenden Absatz Bezug genommen Wird, sind Androstanderivate, die dadurch charakterisiert sind, dass sie eine 1(2)- und eine 5(6)-Doppelbindung, eine 3-Ketogruppe, eine 17a-Methylgruppe und eine freie oder veresterte 17P-Hydroxylgruppe enthalten. Vorzugsweise entsprechen sie der folgenden allgemeinen Formel:

in der R = H oder der Säurerest einer Carbonsäure

mit bis zu zwölf T:ohlengl:offatonten ist. Beispiele

für die Carbonsäureester atn C-r17 sind niedere @Illianoate,

wie Acetat, Propionat, Ca rrronat, Caprinat, tert.-

Butylacetat, Cyclopentylpr..pionat, Dinethylr#cett,

Trinethylacetet und fhenoayacetat; Arylester, wie

Benzoat, Nicotinat, Tliiophencarbonsäureester; und

Ester mit zweibasischen organischen Säuren, wie

Succinat, Phthalat und Sulfobenzoat.

Die vorstehenden 3-*l#'eto-17a--methyl-1,5-androsta.diene werden vorzugsweise nach der Verfahren, das weiter oben in dieser Beschreibung geschildert wird, hergestellt, sie können aber ebenso nach anderen Verfahren, wie dem in der U.S.A.-Patentschrift Fr. 2 908 696 beschriebenen, hergestellt werden. Sie sind therapeutisch ßE:rtvoll, weil sie ein hohes

anabolisches/androgenisches Wirksaniieitsverhältnis

haben,. d.h. sie sind ster-z_e angbol fische Mittel nit

einem Mindestmass an androgener %irkstm';eit. Sie sind

daher wertvoll zur Förderun-- einer Gewichtszunahme bei

Patienten viit Entkräftungszuständen, zur '.;chrerzlinderung

in der Behandlung der Osteoporose und Arthritis und zur Förderung einer Gewebeerneuerung und Steigerung der Lebenskraft bei RekonvJleszenten oder Altersschwachen.

Ueberre,sct@enderßrcise wurde gefunden, dass- z:B. das

17a-kethyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on ein stark erhöhtes und giinstiges anabolisches/androgenisches ",lJirkungaverhä.ltnis gegenüber dem bekannten 17-Desmethylanalogen,d.h.,1,5-Androstadien-17ß-ol-3-on aufweist, wie durch Untersuchungen an urireifen kastrierten Ratten mit Hilfe des Testes von Hershberger et a1. (Proc.Soc.Exper.Biol.end Med.83,175(1953)1 an die orale Verabreichung der Droge angepasst, fegtgestellt wurde. Sie werden bevorzugt oral appliziert in täglichen Dosen, die von etwa 1 bis 20 nig reichen, je nach Art und Schwere der Krankheit. Geeignete Verabreichungsformen für orale Anwendung sind Tabletten mit 1 mg und 5 mg wirk-

samer Substanz, die nach bekannten Methoden jiergestellt

werden. Bei. der Rezeptur dieqer pharr_iazeutischen Zu- ,

sammensetzung rird gel-öhnlich eine neue erfinduna-s#-.emässe

Verbindung, z.B. 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on

mit einem Trägerstoff verbunden, der essbar und chemisch

inert gegenüber dem vorgenannten 1,5-Androstedien ist.

Trägertorfe, vie Laktose, Saccharose, Stäri@e, verkleisterte

Stärke ("pregelatinized starch"), Gummi arabicum, Tragant@

oder bIischungen dieser Stoffe können verwendet werden, in der Regel unter Zunischung eines Zusatzstoffes wie Magnesiumatearat, Talkum, Maisstärke oder ö.hnlichem. So können feine Pulver. oder Körnchen von 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on oder einem Ester davon mit Verdünnungsmitteln, Diapergiermitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen gemischt werden und können angeboten werden: in Form eines Sirups; in Form von Kapseln (in trockenem Zustand oder als nicht-wässerige Suspension, im zweiten Falle können Suspensionsmittel zugefügt werden); in Form von Tabletten, in welchem Falle Bindestoffe und Schmiermittel zugefügt werden können; oder in Form einer Suspension in Wasser, einem Sirup, einem 0e1 oder einer ,Wasser-in-Oel-Emulaion, in welchen Fällen aromagebende, konservierende, verdickende und/ oder emulgierende Mittei zugegeben werden können. Die Körnchen oder die Tabletten können überzogen (drapiert) sein. Die erfindungagemäas hergestellten 3-Keto-1,5-androatadiene und 3-Keto-1,5-t-,regna.aiiene sind auch wertvoll als ZwiachenproduIcte bei der Herstellung der exitaprechenden 3(a und ß)-Hydroxy Al'5-ateroide, einer neuen Klass von Verbindungen, die in der Patentanmeldung No. (unser Fall 861), die an demselben Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurde, beschrieben ist. Diese 3-Hydrozy-1,5-diene zeigen im allgeneJ,nen erhöhte Aktivität gegenüber den entsprechenden 3-Ketoverbindungen. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des neuen erfindungsgemässen Verfahrens BEISPIEL 1 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-01-3-one A. Zu 44 ml einer 20%igen Natriumacetylidsuspension in Xylol werden 100 ml Dimethylsulfoxyd, in welchem 5 g 17a-Methyl-1,4-androstadien-17ß-o1-3-on aufgelöst sind, gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur ungefähr 30 Minuten lang gerührt, dann wird die bqischung langsam in 1,5 Liter Eiswasser gegeben. Zu dieser Mischung wird Natriumchlorid zugefügt, bis die wässrige Phase gesättigt ist, und dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Aiethylenchlorid-Extrakte Verden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einen kristallinen Rückstand von ungefähr 5 g 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on eingedampft. Reinigung erfolut durch Kristallisation aus Acoton-Hexa.n. Die Ausbeute an gereinigtem 17ß-Methyl-1,5-gndrostadien-17ß-ol-3-on ist 3,75 g (759d), Pp. 194 - 198°C, (alD - +43,9o (Dioxan), ,Methanol = 226 mit (4= 11,250). H. Dasselbe Produkt kann wahlweise wie folgt erhalten werdent Man löst 1 g 17a-Rlethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on in 15 ml Dinethylsulfoxyd und klihlt die Lösung auf ungefähr 100C ab. Dazu gibt man 0,5 g festes Kalium-t,ert.-butoxyd und rührt die Mischung ungefähr 30 Minuten 1Png, wobei sich die Lösung auf Zimmertemperatur erwärm, dann wird die Mischung langsam in Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft unter Eildung eines Rückstandes, der aus 17a-P*iethyl-1,5-androstadien-17ß-o1-3-on besteht Reinigung erfolgt durch Kristalli-

sation aus Aceton-Hexan.

In dem obigen Verf= Kren kann auch Dinietrylformarsid

als Lösungsmittel an Stelle von Dimethylsulfoxyd an-

gewendet werden.

BEISPIEL 2

1,5-Prernadien-17a,21-diol-3.11,20-trion

A. 1,5 Pregnadien -17a,21-diol-3.11,20-trion-17,21-hcetonid

1. In ähnlicher .eise wie in Beispiel 1A be,chrieben,

werden 100 mg 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-tr@on-

17,21-acf.tonid reit 1 ml Natriutiie.cetylidsizsrension in

Gegenwart von 2 r;!1 Dimethylsu)foxyd eine Stunde lang

bei @imriertetlXer=@ tur umgesetzt. Das entstandene Produkt

wird in der beschriebenen.Weise isoliert durch

Kristallisetion :@us

gereini"-t und erfribt

1,5-Pregnadien-1.7a,21-diol-3,11,20-tri.on-17,21-ticelonid.

2. Wahlweise wird in ähnlicher.rt und ""feige wie in ,

Beispiel 1B beschrieben 1,4-Pre?nadien-17a,21-di.ol-

3,11,20-i.ricn-17,21-acetonid mit fe-tem ;;aliuTn-b"irt.-

butoxyd in Dimethylsul foxtrd 30 Pfinuten lang ungesetz'...

Dhs entstandene Produkt wird in der beschriebenen "eise

isoliert und durch Kri ste llish tj an hup A ce t.on-Hexan

gereinigt, um ebenfalls 1,5-Pregnwdien-17a,21-diol-

3,11,20-trion-17,21-¢cetonid zu ergeben.

B. 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion

Das 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-aee-

tonid, das in Beispiel 2A hergestellt wurde, wird in

3 ml Wiger wässriger Eesigeäure gelöst. Die ent-

standene Lösung wird ungefähr 17 Stunden bei Zimmer-

re eratur stehen gela-sen und dann mit Wasser verdünnt.

Der entstendene Niederschlag von 1,5-Pregna.dien-17a,21-

-diol-3,11,20-trion wird gereinigt, indem eine

Nlethylenchloridlösung des Präparates auf eine Florisil-

säule, die mit Methylenchlorid befeuchtet ist, gegeben

wird. Zuerst wird mit Methylenchlorid eluiert, dann

mit Methylenchlorid/iceton-Mischungen. Die Methylenchlorid-

Fraktionen werden mit denjenigen Methylenchlorid/.Aceton-

Mischungen vereinigt, welche gemässUV-sprektroslorigcher

Wertbestimmung im wesentlichen due 3-Keto-1,5-dien-

Produkt enthalten. Die vereinigten Frektionen werden im

Vskuum konzentriert und ergeben einen KAMM, der aus

1,5-Eregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion besteht.

#B«#'ISPIEZ 3

1,5-Preßnadien-17a,21-diol-3,11 20-tric%n

A. 17(20)L20(21)-Hiamethylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion

,1. -10 g Natriumhydrid (50961g in Mineralöl) werden zweianal

mit trockenen Tetreh drofuran durch Dekantation gewa-chen,

dann werden 300 ml trocKenee Tetrahudrofuran zugegeben.

Zu dieser Suspen#-:ion von Natriunhydrid in Tetr®hydrofure.n

werden 5 g 17(20),20(21)-Hiamethylendioxy-1,4-pregnädien-

3,11-di.on hinzugeben. Die Mischung wird bei R;ickfluse-

ter>>:eratur unter einer 9ticketoffatmoaphäre 16 Stunden

lang gerlihrt, dann =bgekühlt und vorsichtig in 400 ml

gesättigte Bareäureldsung gegoe-en und mit Asther ex-

trahiert. Die aetherextrakte werden vereinigt und zu

einem Rückstand eingedempft, der aus 17(20),20(21)-Bis-

methylendioxy-1,5-pregnadien-3,11-dion besteht. Reinigung

erfolgt durch Kristallisation aus Aceton. Ausbeute =

1,6 g (36%), Fp. 195 - 204°C. (Nach weiterer Reinigung

durch riehrfache Umkristallieierung aus Aceton,

Pp. 204 - 2150C.)

2. "ahlweise wird zu einer Lösung von 5,8 g

17 (20),20(21)-Bist)ethylendioxy-1 4-pre"inedien-3,11-dion

in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1,5 g Natr' *ür;-

amid gegeben. Die hlisehung wird bei Riickflusstempe-@,=,.tur

unter.Stickgtoffatmoephgre über Nacht gerilhrt, dann

abgekühlt und in 800 ml gesättigte wässrige Borstiure-

lösung geeooeen. Die,urganiecht Phase wird von der

wä.®erigen T,öeung getrennt, dann wird die -: ässrige

Lösung mit AEther extrahiert. Die --lett@erextrs-kte werden

2u: der ursarüngli chen organischen Phase gegeben und irr

Vakuum aua einem Rückstand, der auc 17(20),20(21)-Bis-

methylendioXy-1,5-rregnFdien-3,11-dion besteht, einge-

dampft. Die Reinigung crfogt durch Chrom&gto;raphie

an Ploroail, indem dtis gercini:zte Produ!-t -,us den

Benzolfrhktionen isoli crt viril. ausbeute ec 3,1 #s,

Pp. 204:4.215°C.

B: 1,5_ Le .dien-_17a, 21-dia1-3,11,24-trion

0,1 g lit20j,20(21)-Bismethylendioxy-1,5-,-reegnadien-

3,11-diop werden in 12 ml 70%iger wäserigtr Meiiigeäure

gelöst..' Die Lösung.wird bei Zimmertemperetur-48 Stunden

lang stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit

Chloroform extrahiert. Die.Chlorofoxmextrakte werden -

vereinig und zu einem Rückstand -",-der aus ` 1, 5-f regnadien-

17a,21-diol#3,11#i0-trion besteht, eingeeea:ipft. Reinigung-

erfolgt duroh Krietällisation aus Aceton-Haaan.

B B1221vL .4

4

Zu einer Lösung von 0,3 g 1, 4-Pregngdien-lla,17a, 81o-triol--

3, 20-diori-1?, 2l-aoetonid in 6 tnl Dimethylaulfoed Verdef

3 'tn1 einer. ann@lhernd 19@6igen. Buspension -von Natri@taaetylid

in xyldl hinaugofiigt. Die Peßktionamieahung wird bei

ZiMmertemperatur eine Stun$e lang gerührt, denn in Eia-

wadaer gegodden und mit Aethyleoetat extrahiert. Die

Aethylaoetatextrpkte werden vereinigt und zu einer! R110 --

#tend, ddr im resentliohen aus 1, 5-Pregnedien-@lla,17a,21-

triol-3,Q0-dion-17,21-aoetonid besteht, eingedampft.

Reinigung erfolgt durch cshrametographie über 10 g Bili# ,

aggel, indim mit Aether/Hexan eluiert wird. Die Pre.k-

ttonen, welche euf (rund der U.V.-Kbeorption des 3-«eto-

1;9-dien-8#,atem enthalten, werden vereinigt. Die Prßk- .

$torien werden eingedampft und der.entetandene Rüaketend

.aus Asther kristallisiert.-Pp. 196 # 199009 [a]D

+T6#90 (Dtoxeü), Xmaac e- 226 m)t (t- 13; 300) .

beb ih beibplel 4A hergestellte 17,21-Aoetonid wird mit

'qQ%ig$rwgbbrißer BeeigsKure wie. in Beispiel 2H behandelt..

Den entetOde»e Produkt wird 1n der beeohriebenen

weine iaoi ierfi und ergibt 1, 3-Pre,gnadien -11a,179, al-

triol@@f24#dio@I

@. 6u lirier höeung von 0,8 g 1,4-And.toetadien-17ß-ol-

3-on ixt 16 ml Dimethyleulfoxyd werden 7 ml einer ungefähr

18%igen auepennton von blatriumaoetylid in@ Xylol gegeben.

Die Beektionewieahung wird- unter einer Stioketoif-

atwoephdre 50 Minuten lang gerührt, dann voreiohtig'

in ldisweaeer gegneeen. Die wreerige Mieohung wird mit

äethylaoetpt extrahiert, die Extrakte werden vereinigt

und zu einem Rtioketand, der im.weeentliohen üue,a,g-Andro-

etedien-17ß-ol..3-on benteht,eingedempft. Die Reinigung

erfolgt durch Chroriatographie Eber 20g plorieil, indem

mit Aether-Hezan eluiert rird. Die PrAtionen, welche uf

Grund der Ultr&violettabeorptio df,n 3-'Zeto-1, 5#dien-

nyf@tem,enthultsn, werden vereinigt und eingedampft. De],

RttcketI..nd wird aue Aoeton-Hexß kriatellieiertj

-Fp. 14@.- l49°0, MD . +60,90 Mosan),

AMetha o1 2Z6 m @@ . 10,300 ..

me.a x

t

H. Wahlweise wird.l,4-Androotodien-17ß-ol-3eoti

mit Kaliumytert.-butosyd in Dimethyleult oxyd in

.der 'geiee, wie in Beispiel 1H beschrieben, behandelt.

Das entstandene Produkt wird in der benohrieben$#

Weine isoliert und ergibt l,g-Androstadien-170-04-

3-on.

6

17a-Nethyl-1, 4-androntadien-17p-ol-3-on (0,1g) wird in 1 ml

Pyridin und 0,5 ml Bssigeäureanhydrid aufgelöst. Die

Reaktionnmischung wird auf einem Dampfbad 10 bin 20 Stun-

den lang erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und an-

schlieseend mit wässriger Salzsäure verdiinnt. Der ent-

standene Niederschlag, der im piesentl.iohen aus 17a-Methyl-

1,4-androetadien-170-ol-3 -on-17-aoetat besteht, wird eb-

?iltriert und durch hristallisetion@aus wässrigem Methanol oder

aus .Aoeton-Heepn gereinigt.

I

J. 1g,_MelhYl#1f2-androntjadiea-170-ol-3-on-17-aoetat

W o @@!-@.rn @W 11 1@.@ 1111 wiW @@

1.. Zu einer Ibsung von 2 g 17a-Nethyle1, 4-endrostadien-

17ß-o1-3-0U417-aoetut in 40 ml Dimethylformamid worden

unter einer dtiokatoffatmoephure 25 b1 einst annähernd

18%igen guepoltsten fron- Natriumaoetylid ia Zylol gegeben.

tq wird 15 Idtnuten lang bei ßimertemperatür gerührt

und dann in Bioeloseer gegossen. Die enteteadene Ni-

edhung wird intt Wethylehohlorid e:ttehiett, die or-

ganieohen Batrakte werden vereinigt und au einem Rtio -

Irtanil eingbdupft t Der Riioketdnd wird Über 200 g

8ilioßgel (mbgllehnt mit Nethylenohlortd angefeuchtet)

chromatdgraphiert. Die Blution erfolgt mit He:on, das

anstAigonde Mengen Asther epthäit. Dtejenigef Aether-

Rean-Eluate, welche entsprechend der ültri-tiolettabeor-

ption das 3-lietb@1,$4iea-Produkt enthsten, werden

vereinigt und zu einem Rtiokstund, der JA Wesentlichen

aus irtaethyi-1, S-andtcodta@i en-1?ß-ol-5@on-1?-roete@t

besteht, eih#edempft. Die lteinlgung erlogt durch

Kriete-llisation nun koeton-Boxen; n. 16! - e.6600,

[a ]D = 450,90 (Diouun), , Asol m 226 ep(£ ec 11g060).

Max

.,

Nach den oben beaobriebenen Verfahren wiicd durch Ver-

längerung der Realktiöneseit von 15 Minuten auf 0 Stunden

der 17-A11cohol erhalten, d.h. 1?a-Methyl*1,5#androwtadi-en-

1?@-01@3-on.

2. Wahlweise werden zu einer Lösung von 1 g 17a-Bethyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-aceta.t in 15 ml Dirnethylsulfoxyd, die rauf 100C abgekühlt wurde, 0,5, g Kaliumtert.-butoxyd gegeben. ES wird ungefähr 15 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur der Reac-tionsmischung langsam auf Zimmertemperatur ansteigt. Es wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extraliiert; die vereinigten Nethylenchlorid-Extrakte werden mit 'Wasser gewaschen und zu einem Rückstend eingedampft, der Tiber Silicagel chromatographiert wird. Die E lution erfolgt mit Hexan, welches ansteigende Mengen .Aether enthält. Gleiche Eluate, die durch Ultraviolett-Wertbestimmung und duroh DUnnschicht-Chromatographie ermittelt werden, werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft, der aus 17a-hiethyl-1,5-gndrostadien-17ß-ol-3-on-17-acetat,besteht. Reinigung erfolgt durch.Kristallisation aus Aceton-Hexan; PP- 163 - 166°C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird durch Verlängerung der Rea@,-tionszeit von 15 Minuten auf 5 Stunden der 17-Alkohol, z.B. 17a-Methyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on- erhalten.

C. Andere 17-Ester

In ähnlicher. Weise werden durch Ersatz des Essigsäure-

anhydrids in Teil A dieses Beispiels durch Bernstein-

s§.ureanhydrid oder andere niedere Alkansäureenhydride,

wie Valerian-, Capron- oder Caprinsäureanhydrid@die ent-

sprechenden 17-Sueeinate, 17-Valerianate, 17-Capronate

oder 17-Caprinate des 17a-Methyl-1,4-androstadien-

17ß-ol-3-ons erhalten, von denen jedes bei Behandlung

entsprechend Teil B dieses Beispiels den

entsprec,benden 17-Ester des 17a-Methyl-1,5-androstadien-

17ß-ol-3-ons ergibt.

BEISPIEL 7

1,5-Pregnadien-llßs171-,_triol-3,20-dion

@r.@rw@rr

A. 17(20.20(2 .)-BismethXlendioxry-l 5-pregnadien-llß-ol-3 =on

1. Zu einer Lösung von 37,8 g 17(20),20(21)-Bismethylen-

dioxy-1,4-pregnadien-llß-ol-3-on in 1,51 Litern Dimethyl-

formamid werden 1,51 Liter einer 20%igen Natriumacetylid-

auspension in gylol gegeben. Die Reaktionemischung wird

bei Zimmertemperatur 4 Stundenlang gerührt, dann in

20 Liter Eiswasser gegossen; die wässrige Lösung

wird dreitial mit 2-Literportionen Methylenchlorid

extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden ver-

einigt und so lange mit Wasser gewaschen, bis sie

neutral reagieren, denn über Magnesiumsulfat ge-

trocknet, filtriert und zu einem Rückstand einge-

dampft, der aus 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-1,5-pre-

gnadien-llß-ol-3-on besteht. &usbeute = 36 g. Reini-

gung durch Kristallisation aus .Aceton. Ausbeute 21,3 g,

x Methanol = 225M J = 11 100).- weitere Reinigung er-

nax

folgt durch Chromatographie an Silicagel, Elution mit

Aether-Hexan. Gleiche Fraktionen werden auf Grund der

Ultraviolett-Wertbestimmung vereinigt. Anschliessend

erfolgt Kristallisation eus Aceton. Fp. 244-246°C,

(ah - =72o (Dioxan), Amäxhanol = 225 m@. (V 11 660).

2. Wahlweise wird 17(20),20(21)-Bismethylendioxy-

1,4-pregnadien-llß-ol-3-on mit Kalium-tert.-butoxyd

in Dimethylsulfoxyd, in ähnlicher Weise wie in Beispiel

1B beschrieben, behandelt, ausser dass die Reaktion

unter einer Stickstoffatmosphäre ausgefiihrt wird. Das

entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise

isoliert und ergibt 17(20),20(21)-Biarnethylendioxy-

1,5-pregnƒdien-llß-01-3-on. neinigung erfolgt durch

Kristallisation aus Aceton, gefolgt von Chromato-

graphie e:n Silicagel und Blution mit Aether-Hexan.

Gleiche Fraktionen werden auf Grund der Ultraviolett-

Wertbestimmung- vereinigt, gefolgt von Krist#-t1ligation

aus kceton. Pp. 244-2460C-

3. In einer Weise ähnlich denjenigen, die in den

vorenstehenden Absätzen 1 und 2 beschrieben wurden, können

6a-Methyl-17(20),20(21)-bismethylendiox#--1,4-pregnedien-

llß-ol->on, 6a-Fluor-17(20),20(21)-bismethylendioxy-

1,4-pregnadien-llß-ol-3-on und 9a-Fluor-16a-methyl-

17(20),20(21)-bismethylendioxy-1,4-pre(7n=#di.en-llß-ol-

3-on mit Natriumacetylid in Dimethylformamid oder mit

Kalium-tert.-butoxyd in Dimetttylsulfoxyl umgesetzt

werden, und ihre entsprechenden Reaktionsprodu-te können

in der oben beschriebenen Weise isoliert werden, robei

man 6a -)lethyl-17(20),20(21)-bismethylendioxy-1,5-nregna-

dien-llß-ol-3-on, 6a-Fluor-17(20),20(21)-bismethylendioxy-

1,5-pregnadien-llß-ol-3-on bzw. 9a-Fluor-16a-n!ethyl-

17(20),20(21)-bisrethylendioxy-1,5-@:rtgnedien-llß-ol-

3-on erhält&

B. 1,5-Pregnadien-llßs17az21-triol-3,20-dion und

verwandte Verbindungen

Jedes der Bismethylendioxy-1,5-diene des Beispiels 7A

wird mit 70%iger wässriger Essigsäure nach der Vorschrift

des Beispiels 3B behandelt, wodurch man 1,5-Pregnadien-

11ß,17a,21-triol-3,20-dion, 6a-Methyl-1,5-pregnadien-

11ß,17a,21-triol-3,20-d:Ion, 6a-Pluor-1,5-pregnadien-

llß,17a,21-triol-3,20-dion bzw..9a-Fluo-r-16a-methyl- '.

1,5-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion enthält.

BEISPIEL 8

17a-Hydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion

A. 20-Aethylendioxy-1,4-pregnadien-17a-o1-3-on

Eine Lösung von 1 g 17a-Hydroxy-l-deriydroprogesteron in

50 ml wasserfreiem Benzol und 0,23 ml Aethylenglykol

werden unter einem Dean-Stark:-Separator 4 Stunden lang

in Gegenwart von 10 mg p-Toluolsulfsonsäure unter@Rifck-

fluss Erhitzt. Die Mischung wird abgek;ihlt und,durch

Zugabe von 10%iger Natronlauge schwach basisch gerjacht.

Dir organische Phaoe v..ird abgetrennt, mit Vasser ge-

waschen, bis sie neutral reagiert, und im Valcuun zu

einem Rückstand konzentriert, der aus 20-AethylEndioxy-

1,4-pregnHdien-17a-ol-3-on--bestebt.

B. 20-Aethylendioxy-l,5-p@regnadien-17a-ol.-3-on

20-Aethylendioxy-1, 4-pr(--gna.dien-17a-ol-3--on wird n!it

Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd in der Weise

umgesetzt, wie in Beispiel 6B, Ziffer 2, beschrieben

wurde. Das entstandene Produ';t wird in der be chriebenen

Weise isoliert, ünd mi,n erhält 20-Aethylendioxy-1,5-pregna-

dien-17a-ol-3-on.

C. 1,5-Pr#adien-17a-ol-3,20-dion

Man löst 0,1 g 20-Aethylendioxy-1,5-pregn@,dien-17a-ol-

3-on in 12 ral 70 % wässriger Essigsäure. T?en lässt die

Zösung 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, vex-

diinnt sie dann mit Tasser und extrahiert mit Chloroform.

Die Chlorofornextrakte werden vereinigt und zu einem

Rückstand eingedampft, der aus 1,5-Pregnadien-17a-ol-

3,20-dion besteht.

BPISPIFL 9

1,5-Preknödien-3,20-dion

1,4-Pregnedien-3,20-dion wird mit Nattiumhydrid In troei-e-

nem Tetrahydrofuran in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3P-1

beschrieben behandelt. Die Relationsmischung wird in

gesättigte Borsäurelösung gegossen. Die organische

Phase wird abretrannt und der wässerige Riiekstand mit

Jether extrahiert. Die organische Phase und die

Aetherextrakte werden vereinigt und im Vakuum_zu einem

RUekst-nd eingedampft, der aus 1,5-Pregnadien-3,20-dion

besteht. Reinigung erfogt durch Krist=llisation aus

Aceton-Hexan.

B. Wahlweise wird in Anlicher Weise wie in Beispiel

1B beschrieben 1,4-Pregnadien-3,20-dion mi.t Ys-lJur.--tert.-

butoxyd in Dimethylsulfoxyd 30 Minuten lang behandelt.

Das entst:ndene Produkt wird in der beschriebenen uzise

isoliert und durch Kristallisation aus Aceton-He$an

gereinigt, wobei man ebenfalls 1,5-Pregnadien-3,20-dion

erhilt.

Claims

Patent a n e o h e

1. <erfahren zur Beretellung eines 3-äeto-1,5-bie- dehräroeteroids, insbesondere des 1,5 Androetadien- derivi der lorsel OH CH 3 .. , CH 3 CH 3 worin 8 = H oder das ßäureradikal einer Carbenshure mit bis nu 12 tohlenrtottatomen ist, dadurch gehenn- seiohnet, daß ein 3--=eto-1,4-bis-äehydrosteroid mit einer isomerisierend wirkenden stark basischen Verbin- dung nach Art eines Alkalimetallsoetrlide, enbetituier- ten Alhsliaetallwetylide, Alkali- oder Erdalhalimetall- .bydride, Alkaliaetallaaids, substituierten Alkaaimetall- alkylderivate oder Alkaliaetallalkozjde in einem Lösungs- mittel, welches keine Protonen abgibt, umgesetzt wird, wobei, wenn das lsomerisierw«saittel ein Alkal.inetall- ozyd ist, das hösungsmittel ein Dialkylsulfoshd oder ein 393-Dialk,ylalkansfreamid sein mg. 2. <erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnseiohnet, da8 eine Mindestens iquiaolare Menge des Isomerisiernngs- aittele amgewnäet wird. 3. Verfahren nach Mnepruoh 1 oder 2, dadurch gekänzeiohnet, daö das Reaktionsprodukt isoliert wird, indes die 8eaktionamisohuog zu einen protischen Reagens gegeben und das 1,5-2is-dehydroeteroid, das satetanäen ist, aus den protiechen Medium extrahiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Extraktion das pro tische Medium auf einen pH-Wert nahe dem Neutralpunkt gepuffert wird. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung in einem Di(niedrig-alkyl)-sulfoxyd, beispielsweise Dimethyl- eulfoxyd, oder einem N,N-Di-(niedrig-alkyl)-alkansäure- amid, beispielsweise Dimethylformamid, als Lösungsmittel durchgeführt wird. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung in Tetrahydro- furan als Lösungsmittel durchgeführt wird. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Isomerisierungemittel Kalium-tert.-butoayd verwendet wird. B. Vorfahren nach einem de... -qsprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung 17a-Methyl- 1,4-androstadien-17B-ol-3-on oder ein 17-Ester davon verwendet wird. 9. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Präparaten mit anabolischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, da8 die nach Ansprüchen 1 bis 8 hergestellten Verbindungen mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt und gegebenenfalls in eine zur therapeutischen Anwendung geeignete Form gebracht werden.