DE1493083C - - Google Patents
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Description
Q7H31CO-NQ 7 H 31 CO-N
3030th
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gemäß Patent 1 468 952 Linolsäure in Gegenwart eines wässeräbspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.in which R 1 and R 2 have the above meaning, characterized in that linoleic acid is reacted in a manner known per se according to Patent 1,468,952 in the presence of an aqueous agent, preferably dicyclohexylcarbodiimide, or a functional derivative of linoleic acid with a corresponding amine.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Linolsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit dem Amin umsetzt.3. The method according to claim 2, characterized in that one linoleic acid chloride in the presence a basic condensing agent reacts with the amine.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester der Linolsäure direkt bzw. in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit dem Amin umsetzt.4. The method according to claim 2, characterized in that there is a lower alkyl ester of Reacts linoleic acid directly or in the presence of an alkali metal alcoholate with the amine.
Im Hauptpatent 1 468 952 sind Linolsäureamide und ein Verfahren zur Herstellung von Linolsäureamiden der allgemeinen FormelThe main patent 1,468,952 describes linoleic acid amides and a process for the production of linoleic acid amides the general formula
Q7H11CONQ 7 H 11 CON
6060
in der R1 den Isopropyl-, Allyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl- oder Methyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylrest und R2 Wasserstoff, R1 und R2 je einen Isobutyl-, Phenyl- oder Allylrest oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidyl- oder Hexamethyleniminrest, R1 den Phenyl- oder Cyclohexylrest und R2 den Methylrest und R1 den Phenyl- oder 3-Methylphenyl- und R2 den Äthylrest bedeutet, beschrieben, wobei man in an sich bekannter Weise Linolsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt.in which R 1 is the isopropyl, allyl, cyclopentyl, methylcyclohexyl or methyl or 2,4,6-trimethylphenyl radical and R 2 is hydrogen, R 1 and R 2 are each an isobutyl, phenyl or allyl radical or together with the Nitrogen atom denotes the pyrrolidyl or hexamethyleneimine group, R 1 denotes the phenyl or cyclohexyl group and R 2 denotes the methyl group and R 1 denotes the phenyl or 3-methylphenyl group and R 2 denotes the ethyl group dehydrating agent, preferably dicyclohexylcarbodiimide, or a functional derivative of linoleic acid with a corresponding amine.
Vorzugsweise setzt man in diesem Verfahren Linolsäurechlorid in Gegenwart oder Abwesenheit eines anorganischen oder organischen alkalischen Kondensationsmittels oder Linolsäure in Gegenwart eines dehydrierenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, mit dem Amin um.Linoleic acid chloride is preferably used in this process in the presence or absence of one inorganic or organic alkaline condensing agent or linoleic acid in the presence of a dehydrating By means of such as dicyclohexylcarbodiimide, with the amine.
Die vorliegende Erfindung bezweckt eine Verbesserung bzw. weitere Ausbildung des Verfahrens nach dem Hauptpatent.The present invention aims to improve or further development of the process according to the main patent.
Ferner betrifft· die Erfindung nach diesem Verfahren hergestellte, neue Linolsäureamide.The invention also relates to new linoleic acid amides produced by this process.
Die Arteriosklerose gehört zu den bisher nicht befriedigend gelösten Problemen bei den Erkrankungen Erwachsener. Wenn auch die Ursache der Arteriosklerose trotz der Diskussionen in der Fachwelt bisher nicht aufgeklärt werden konnte, ist es weitgehend anerkannt, daß einer der wesentlichsten histopathologisehen Anhaltspunkte für die Arteriosklerose eine Abscheidung von Lipoiden in den Blutgefäßen ist. Deshalb wurden die Forschungen auf den gestörten Lipoid-Metabilismus gerichtet. Besondere Aufmerksamkeit wurde von Anfang an auf den außergewöhnlich erhöhten Cholesterin-Blutspiegelgerichtet.Atherosclerosis is one of the problems associated with diseases that have not yet been satisfactorily resolved Adult. Albeit the cause of arteriosclerosis despite the discussions in the professional world so far could not be elucidated, it is widely recognized that one of the most essential histopathological see Evidence for arteriosclerosis is a deposition of lipoids in the blood vessels. Therefore Researches were directed to the disturbed lipoid metabolism. Special attention was aimed from the beginning on the exceptionally high blood cholesterol level.
Es wurden eine Anzahl experimenteller und klinischer Fakten berichtet, die den Zusammenhang zwischen der Arteriosklerose und dem erhöhten Cholesterin-Blutspiegel aufzeigen. Die Entwicklung von Mitteln zur Verringerung des erhöhten Cholesterin-Blutspiegels ist deshalb für die Vorbeugung oder Verhinderung von Arteriosklerose äußerst wichtig.A number of experimental and clinical facts have been reported to establish the relationship between atherosclerosis and high blood cholesterol levels. The development of Means for reducing the high blood cholesterol level is therefore for prevention or prevention of atherosclerosis extremely important.
Man hat bereits intensiv an der Entwicklung derartiger, den Cholesterinspiegel senkender Mittel gearbeitet und nicht wenige Verbindungen klinisch erprobt, jedoch war keines dieser Mittel befriedigend. Einige wirken ziemlich gut, aber führen unvermeidlich zu schädlichen Nebenwirkungen, die nicht vernachlässigt werden können; die anderen sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ungenügend, da sie eine Verabreichung in übermäßig großen Dosen erfordern.Work has already been carried out intensively on the development of such agents which lower the cholesterol level and quite a few compounds have been clinically proven, but none of these agents have been satisfactory. Some work pretty well but inevitably lead to harmful side effects that are not neglected can be; the others are insufficient in effectiveness because they are administration in excessively large doses.
Die einzige Gruppe von Verbindungen, die heute für diesen Zweck praktisch verwendet wird, umfaßt ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Linolsäure. Der Grund für die Verwendung von Linolsäure ist ihre Unschädlichkeit für den menschlichen Körper. Ihre Wirksamkeit jedoch ist nicht so hoch und außerdem ungewiß und unbestimmt. Deshalb ist die Verabreichung äußerst hoher Dosen notwendig, wenn wenigstens eine gewisse Absenkung des Cholesterin-Spiegels erreicht werden soll.The only group of compounds which are now in practical use for this purpose include those which are unsaturated Fatty acids, especially linoleic acid. The reason for using linoleic acid is theirs Harmless to the human body. However, their effectiveness is not so high and besides uncertain and indefinite. Therefore, extremely high doses administration is necessary, if at least a certain lowering of the cholesterol level should be achieved.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von weiteren Mitteln zur Erniedrigung des Cholesterin-Spiegels zu entwickeln, die den bekannten Mitteln hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, den erhöhten Cholesterin-Spiegel im Blut zu reduzieren, überlegen sind und keine merkliche Toxizität zeigen.The invention has set itself the task of providing a process for the production of further agents for lowering to develop the cholesterol level, which the known agents in terms of their effectiveness, to reduce the elevated cholesterol level in the blood are superior and have no noticeable toxicity show.
In genauer Kenntnis der Nachteile der bisher vorgeschlagenen und angewandten Mittel zur Verringerung des Cholesterin-Blutspiegels und mit dem Ziel, hier Abhilfe zu schaffen, wurden eingehende Untersuchungen mit einer Vielzahl von Verbindungen durchgeführt; dabei wurde gefunden, daß bestimmte N-sub-Knowing in detail the disadvantages of the means of reduction proposed and used so far the cholesterol blood level and with the aim of remedying this, in-depth investigations have been carried out performed with a variety of compounds; it was found that certain N-sub-
stituierte Linolsäureamide die an die Mittel gestellten Anforderungen erfüllen.Substituted linoleic acid amides meet the requirements placed on the funds.
Nach den biologischen Versuchen übertreffen diese Säureamide die Linolsäure in der Wirksamkeit, den erhöhten Cholesterin-Spiegel im Blut abzusenken. Ferner sind die Säureamide in ihrer Wirksamkeit nicht so ungewiß und unbestimmt wie die Linolsäure. Sie lassen sich mit der Linolsäure in ihrer Unschädlichkeit vergleichen, selbst wenn sie kontinuierlich über längere Zeiträume verabreicht werden, und in ihrer stetigen und konstanten Wirksamkeit während der kontinuierlichen Verabreichung. Derartige spezifische biologische Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Säureamide wurden bisher noch nicht beschrieben. According to the biological tests, these acid amides surpass linoleic acid in terms of effectiveness decrease the level of cholesterol in the blood. Furthermore, the acid amides are effective not as uncertain and indefinite as linoleic acid. They can be treated with linoleic acid in their harmlessness compare, even when given continuously over long periods of time, and in their steady and constant effectiveness during continuous administration. Such specific biological properties of the acid amides prepared according to the invention have not yet been described.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-substituierten Linolsäureamide haben die allgemeine FormelThe N-substituted linoleic acid amides obtained by the process according to the invention have the general formula
2020th
C17H31CO-NC 17 H 31 CO-N
CH3(CH2)4CH = CH — CH2 CH 3 (CH 2 ) 4 CH = CH - CH 2
CH = CH — (CH2)7 — COOHCH = CH - (CH 2 ) 7 - COOH
fahren der Tieftemperatur-Umkristallisierung, der Destillation, der Harnstoffmethode oder der Salzumkristallisierung gewonnen werden.drive the low-temperature recrystallization, the distillation, the urea method or the salt recrystallization be won.
Linolsäurehalogenide sind bekannt, und ihre Herstellungsverfahren sind in verschiedenen Literaturstellen beschrieben, unter anderen die Thionylchlorid-Methode und die Phosgen-Methode. Nach diesen Verfahren werden das Säurechlorid, das Säurebromid ,oder das Säurejodid hergestellt; von diesen ist das Säurechlorid für das erfindungsgemäße Verfahren am wichtigsten.Linoleic acid halides are known and their methods of preparation are in various references described, including the thionyl chloride method and the phosgene method. After these Process the acid chloride, the acid bromide, or the acid iodide are produced; of these is this Acid chloride is most important for the process according to the invention.
Als funktionelles Derivat der Linolsäure können Verbindungen der folgenden Formel angewandt werden: As a functional derivative of linoleic acid, compounds of the following formula can be used:
C17H31COAC 17 H 31 COA
worin A den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest bedeutet.wherein A is methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy or tert-butoxy means.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendenden Amine der allgemeinen FormelThe amines of the general formula to be used in the process according to the invention
worin a) R1 einen durch Chlor oder Brom monosubstituierten Phenyl-, einen durch Chlor und die Methylgruppe disubstituierten Phenyl-, einen 3-Trifluormethylphenyl-, einen 4-Methoxyphenyl-, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Cyclohexyl-, einen 4-Äthoxycyclohexyl-, einen gegebenenfalls in 2,3,4- oder α-Stellung durch eine Methylgruppe oder in 2-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Benzylrest oder einen a-Älkyl-(C2-C4)-benzylrest, R2 ein Wasserstpffatpm bzw. b) R1 und R2 jeweils einen Benzylrest bedeuten.wherein a) R 1 is a phenyl monosubstituted by chlorine or bromine, a phenyl disubstituted by chlorine and the methyl group, a 3-trifluoromethylphenyl, a 4-methoxyphenyl, a cyclohexyl optionally substituted by a hydroxyl or methoxy group, a 4 Ethoxycyclohexyl, a benzyl radical optionally substituted in the 2,3,4 or α-position by a methyl group or in the 2-position by a hydroxyl or methoxy group, or an α-alkyl (C 2 -C 4 ) benzyl radical, R 2 is a hydrogen atom or b) R 1 and R 2 are each a benzyl radical.
Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, indem man in an , sich bekannter Weise gemäß Patent 1 468 952 Linolsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat der Linolsäure mit einem entsprechenden Amin umsetzt. Die Substituenten R1 und R2 des Amins besitzen die bereits oben für die Linolsäureamide angegebene Bedeutung.These compounds can be prepared by the process according to the invention by reacting linoleic acid in a manner known per se according to Patent 1,468,952 in the presence of a dehydrating agent, preferably dicyclohexylcarbodiimide, or a functional derivative of linoleic acid with a corresponding amine. The substituents R 1 and R 2 of the amine have the meanings already given above for the linoleic acid amides.
Intensive und umfangreiche Untersuchungen der biologischen Aktivitäten ergaben, daß diese Verbindungen die Konzentration von Cholesterin im Blut bei Versuchstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Eseln deutlich verringern und daß selbst bei kontinuierlicher Verabreichung über mehrere Monate überhaupt keine Toxizität auftritt.Intensive and extensive studies of biological activities have shown that these compounds the concentration of cholesterol in the blood in test animals such as mice, rats, rabbits, Dogs and donkeys significantly reduce this even with continuous administration over several Months no toxicity occurs at all.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Linoisäure kann von beliebigem Ursprung sein. Gewöhnlich ist die aus verschiedenen natürlichen fetten ölen, insbesondere aus pflanzlichen ölen, gewonnene Linolsäure, die im wesentlichen aus Octadeca-9,12-diensäure der FormelThe linoic acid used in the process according to the invention can be of any origin. Usually it is obtained from various natural fatty oils, especially vegetable oils Linoleic acid, consisting essentially of octadeca-9,12-dienoic acid of the formula
6060
besteht, das bevorzugte Material für das erfindungsgemäße Verfahren, obwohl auch die anderen isomeren Octadecadiencarbonsäuren anwesend sein können. Verhältnismäßig reine Linolsäure kann beispielsweise aus Saffloröl durch Reinigung nach dem Ver-HN is the preferred material for the process of the invention, although the other isomers are also Octadecadienecarboxylic acids can be present. For example, relatively pure linoleic acid can be used from safflower oil by cleaning according to the Ver-HN
besitzen Substituenten, die die bereits angegebene Bedeutung haben. Der Substituent R1 kann im Falle des monosubstituierten Phenylrestes das Chlor- oder Bromatom in o-, m- oder p-Stellung tragen, dasselbe gilt für den durch eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe substituierten Cyclohexylrest.have substituents which have the meanings already given. In the case of the monosubstituted phenyl radical, the substituent R 1 can carry the chlorine or bromine atom in the o-, m- or p-position; the same applies to the cyclohexyl radical substituted by a hydroxyl or methoxy group.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Linolsäureamide können folgende Verfahren angewandt werden.The following processes can be used to prepare the linoleic acid amides according to the invention will.
Beispielsweise kann manFor example, you can
1. die Linolsäure direkt mit einem Amin der Formel1. Linoleic acid directly with an amine of the formula
HNHN
(worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben) in Gegenwart oder Abwesenheit von. wasserabspaltenden Mitteln, wie disubstituierten Carbodiimidverbindungen, ρ - Toluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel umsetzen (Organic Synthesis, Bd. 20, 1940, S. 66),(wherein R 1 and R 2 are as defined above) in the presence or absence of. dehydrating agents, such as disubstituted carbodiimide compounds, ρ - toluenesulfonic acid or p-toluenesulfonyl chloride, react in an aqueous organic solvent (Organic Synthesis, Vol. 20, 1940, p. 66),
2. die Linolsäure in das Säurechlorid umwandeln (Organic Synthesis, Bd. 37, 1957, S. 66) und das Säurechlorid mit wenigstens einer äquimolaren Menge des Amins in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzen,'2. convert the linoleic acid into the acid chloride (Organic Synthesis, Vol. 37, 1957, p. 66) and that Acid chloride with at least an equimolar amount of the amine in the presence of a basic one To implement condensing agent, '
3. den Linolsäureester direkt mit dem Amin in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und · eines Kondensationsmittels umsetzen (diese Methode, die sogenannte »Aminolyse«, ist am einfachsten (Journal of Organic Chemistry, Bd. 8,1943, S. 473),3. the linoleic acid ester directly with the amine in the presence or absence of a solvent and · reacting a condensation agent (this method, the so-called »aminolysis«, is easiest (Journal of Organic Chemistry, Vol. 8, 1943, p. 473),
4. ein gemischtes Säureanhydrid der Linolsäure der Formel4. a mixed acid anhydride of linoleic acid of the formula
C17H31CC)C 17 H 31 CC)
RCORCO
worin R ein Alkyl- oder Alkoxyradikal ist, mit dem Amin in Gegenwart eines basischen Kon-' densationsmittels reagieren lassen. (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, 1949, S. 2215).wherein R is an alkyl or alkoxy radical, with the amine in the presence of a basic Kon- ' let the densification agent react. (Journal of the American Chemical Society, Vol. 71, 1949, P. 2215).
Die unter 1 genannte Verfahrensweise unter Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid ist sehr vorteilhaft, da sich das gewünschte Produkt leicht durch Abfiltrieren und Abtrennen ohne irgendwelche besonderen Präparationen isolieren läßt, wobei der Harnstoff nach entsprechender Aufarbeitung von neuem eingesetzt werden kann. An Stelle von Dicyclohexylcarbodiimid können auch Düsopropylcarbodiimid, Diphenylcarbodiimid und alle anderen Dialkyl-, Dicycloalkyl- oder di-substituierten Phenylcarbodiimide eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt durch Zusammengeben der getrennt in einem organischen Lösungsmittel gelösten Linolsäure bzw. des di-substituierten Carbodiimids bei Raumtemperatur in einem Molverhältnis von 1:1 und Rühren der Mischung bei Bedarf, wobei das Vermischen unter Kühlen erfolgen kann. .Nach 3- bis- 24stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der entstandene Harnstoff aBfiltriert und das gewünschte Produkt aus dem FiI-trat isoliert.The procedure mentioned under 1 using dicyclohexylcarbodiimide is very advantageous, because the desired product can be easily obtained by filtering and separating without any special Preparations can be isolated, the urea again after appropriate work-up can be used. Instead of dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, Diphenylcarbodiimide and all other dialkyl, dicycloalkyl or di-substituted phenylcarbodiimides can be used. The reaction takes place by combining the separately in an organic solvent dissolved linoleic acid or the di-substituted carbodiimide at room temperature in a molar ratio of 1: 1 and stirring the mixture as necessary, mixing taking place with cooling can. After standing for 3 to 24 hours at room temperature, the resulting urea becomes Filtered off and the desired product came out of the fiI isolated.
Die unter 2 beschriebene Arbeitsweise kann ebenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser, organischen Lösungsmitteln oder auch in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Amin durchgeführt werden, wobei jede Temperatur bis hinauf zu etwa der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels, vorteilhafterweise unter Inertgas, wie Stickstoff oder Helium, angewandt wird.The procedure described under 2 can also be carried out in a solvent such as water, organic Solvents or in the amine used as the starting material are carried out, each Temperature up to about the boiling point of the solvent used, advantageously below Inert gas such as nitrogen or helium is used.
Die unter 3 beschriebene Aminolyse-Methode kann mit Alkalimetallalkoholaten als basische Katalysatoren durchgeführt werden. Die Reaktion kann jedoch auch ohne Verwendung eines Katalysators durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden, z. B. ein Alkohol, ein aromatischer oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff. Bei dieser Arbeitsweise wird das Ausgangsgemisch bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 4000C während einer Dauer von 3 Stunden bis zu einem Monat stehengelassen, wobei das gewünschte Produkt in günstiger Ausbeute erhalten wird. Durch Anwendung von Inertgasen, wie Helium oder Stickstoff, läßt sich eine unerwünschte Oxydation und Verfärbung vermeiden. Durch Steigerung der Temperatur über den Siedepunkt des Reaktionsgemisches in einem Autoklav oder durch Entfernung des erzeugten Alkohols aus dem Reaktionssystem während der Reaktion kann die Reaktionszeit noch verkürzt werden. Eine besondere Vereinfachung bietet diese Methode, wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.The aminolysis method described under 3 can be carried out with alkali metal alcoholates as basic catalysts. However, the reaction can also be carried out without using a catalyst. Any inert organic solvent can be used as the solvent, e.g. B. an alcohol, an aromatic or an aliphatic hydrocarbon. In this procedure, the starting mixture is left to stand at a temperature from room temperature to about 400 ° C. for a period of 3 hours to one month, the desired product being obtained in a favorable yield. By using inert gases such as helium or nitrogen, undesired oxidation and discoloration can be avoided. The reaction time can be shortened further by increasing the temperature above the boiling point of the reaction mixture in an autoclave or by removing the alcohol generated from the reaction system during the reaction. This method offers a particular simplification when the reaction is carried out in the absence of a solvent.
B ei s pi el 1Example 1
10 g Linolsäure, 5 g o-Methoxycyclohexylamin und 9 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 20 ml Benzol vermischt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid wurde mit Essigsäure zersetzt und die entstandene Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentiert. Das N - ο - Methoxycyclohexyllinolsäureamid (11 g) wurde durch Destillation bei 190 bis 195° C und 0,1 mm Hg gewonnen, nVs 1,5090.10 g of linoleic acid, 5 g of o-methoxycyclohexylamine and 9 g of dicyclohexylcarbodiimide were mixed in 20 ml of benzene and the mixture was left to stand overnight at room temperature. The excess dicyclohexylcarbodiimide was decomposed with acetic acid and the resulting reaction mixture was filtered. The filtrate was washed successively with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, a 5% aqueous sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The N - ο - methoxycyclohexyllinoleic acid amide (11 g) was obtained by distillation at 190 to 195 ° C. and 0.1 mm Hg, nV s 1.5090.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 76,67, H 11,58, N 3,58%;
gefunden .... C 76,98, H 11,60, N 3,62%.Calculated ... C 76.67, H 11.58, N 3.58%;
found .... C 76.98, H 11.60, N 3.62%.
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden verschiedene andere Amine und Lösungsmittel verwendet. Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse sowie die verwendeten Amine und Lösungsmittel an. In der Tabelle bedeutet DCCD Dicyclohexylcarbodiimid, DFCD Diphenylcarbodiimid, DBCD Dibenzylcarbodiimid und DICD Düsopropylcarbodiimid. In der gleichen Tabelle bedeutet b berechnet und g gefunden.The same procedure as in Example 1 was repeated except that various other amines were used and solvents are used. The following table shows the results obtained and those used Amines and solvents. In the table, DCCD means dicyclohexylcarbodiimide, DFCD means diphenylcarbodiimide, DBCD dibenzylcarbodiimide and DICD diisopropylcarbodiimide. In the same table means b calculated and g found.
mittelSolution
medium
bC.
b
bH
b
bN
b
sierungs-
mittelDehydration
ization
medium
spielat
game
1,484825th
1.4848
1,485124
1.4851
hydrofuranTetra
hydrofuran
1,490121.5
1.4901
1,515524
1.5155
Fortsetzungcontinuation
spielat
game
mittelSolution
medium
bC.
b
g%
G
bH
b
g%
G
bN
b
g%
G
sierungs-
mittelDehydration
ization
medium
CH3 NH 2 CH 2 - / ^
CH 3
dichloridEthylene
dichloride
1,498227
1.4982
1,502727
1.5027
1,495327
1.4953
1,495227
1.4952
1,486030th
1.4860
1,483329
1.4833
CF3 I.
CF 3
Eine Mischung von 10 g Linolsäure, 14 g Cyclohexylamin, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 30 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Toluollösung mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann anschließend getrocknet. Das Toluol wurde entfernt, und das Produkt wurde destilliert. Man erhielt 10 g N-Cyclohexallinolsäureamid. Kp. 180 bis 181°C/0,02 mm Hg, n2f 1,4890.A mixture of 10 g of linoleic acid, 14 g of cyclohexylamine, 0.2 g of p-toluenesulfonic acid and 30 ml of toluene was refluxed for 8 hours using a water separator. After the completion of the reaction, the toluene solution was washed with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, a 10% aqueous sodium carbonate solution and with water, and then dried. The toluene was removed and the product was distilled. 10 g of N-cyclohexallinoleic acid amide were obtained. 180-181 ° C / 0.02 mm Hg, n 2 f 1.4890.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%;
gefunden .... C 79,42, H 12,08, N 3,80%.Calculated ... C 79.71, H 11.99, N 3.87%;
found .... C 79.42, H 12.08, N 3.80%.
Eine Mischung von 10 g Linolsäure und 5 g a-Methylbenzylamin wurde 6 Stunden in einem Autoklav auf 200° C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde bei 203 bis 209°C/0,09mm Hg destilliert, Man erhielt 10 g a-Methylbenzyllinolsäureamid. nf 1,4930.A mixture of 10 g of linoleic acid and 5 g of α-methylbenzylamine was heated to 200 ° C. in an autoclave for 6 hours. The reaction mixture was distilled at 203 to 209 ° C./0.09 mm Hg, 10 g of α-methylbenzyllinoleic acid amide were obtained. nf 1.4930.
Analyse:Analysis:
Gefunden ... C 81,56, H 10,91, N 3,78%;
berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%.Found ... C 81.56, H 10.91, N 3.78%;
calculated ... C 81.40, H 10.77, N 3.65%.
Eine Lösung von 15 g Linolsäurechlorid in 20 ml Äther wurde bei 0 bis 5° C tropfenweise zu einer Mischung von 7 g 4-Methoxycyclohexylamin, 4 g Trimethylamin und 50 ml Äther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die' Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde sie in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 16,2 g N-4-Methoxycyclohexyllinolsäureamid (Kp. 188 bis 192°C/0,03 mm Hg, n%4 1,4850).A solution of 15 g of linoleic acid chloride in 20 ml of ether was added dropwise at 0 to 5 ° C. to a mixture of 7 g of 4-methoxycyclohexylamine, 4 g of trimethylamine and 50 ml of ether. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 4 hours. Then it was treated in the same manner as in Example 1. 16.2 g of N-4-methoxycyclohexyllinoleic acid amide were obtained (boiling point 188 to 192 ° C./0.03 mm Hg, n% 4 1.4850).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C76,67, H 11,58, N3,38%;
gefunden .... C 76,91, H 11,79, N 3,90%.Calculated ... C76.67, H 11.58, N 3.38%;
found .... C 76.91, H 11.79, N 3.90%.
In der gleichen Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wurden verschiedene Amide hergestellt
unter Verwendung verschiedener Amine, Lösungsmittel und Basen, wie in der folgenden Tabelle angegeben
ist, die auch die erhaltenen Resultate zeigt. In der Tabelle werden folgende Abkürzungen benutzt:
MIBK = Methylisobutylketon,
THF = Tetrahydrofuran,
TMA = Trimethylamin,
TEA = Triäthylanilin,
DEA = Diäthylanilin,In the same manner as in the previous examples, various amides were prepared using various amines, solvents and bases as shown in the following table, which also shows the results obtained. The following abbreviations are used in the table:
MIBK = methyl isobutyl ketone,
THF = tetrahydrofuran,
TMA = trimethylamine,
TEA = triethylaniline,
DEA = diethylaniline,
DMA = Dimethylanilin,
A = das gleiche Amin, das auch als Aus-DMA = dimethylaniline,
A = the same amine that is also used as an
gangsamin verwendet wurde.gangsamin was used.
309 612/139309 612/139
ίοίο
spielat
game
mittelSolution
medium
°C/mm
HgKp.
° C / mm
Ed
»D 0 C
“D
bC.
b
bH
b
bN
b
0,04194-200 /
0.04
1,508830th
1.5088
0,03194-198 /
0.03
1,507031
1.5070
0,03190-199 /
0.03
1,486030th
1.4860
OHNH 2 CH 2 / ^)
OH
0,04188-197 /
0.04
1,486030th
1.4860
0,04190-202 /
0.04
1,486330th
1.4863
CH3 -CONHCH <ζ ~ \
CH 3
0,07200-204 /
0.07
1,492130th
1.4921
0,03192-201 /
0.03
1,496030th
1.4960
0,07200-203 /
0.07
1,50227
1.502
0,05203-206 /
0.05
1,494530th
1.4945
0,02192-198 /
0.02
1,494330th
1.4943
OH-CONHCH 2 - / "^.
OH
0,03201-211 /
0.03
1,485132
1.4851
- 0,03207-213 /
- 0.03
1,515031
1.5150
nr -CONH <f>
No
0,03199-202 /
0.03
1,484032.5
1.4840
satorKataly
sator
H31CO-Amide
H 31 CO-
spielgame
IOH
I.
OH
OH
I Γ ~ -
OH
OH
I.
OCH3 Γ
OCH 3
ClΓ
Cl
I Cl
I.
Cl .Γ '
Cl.
I 'Cl
I '
ClI.
Cl
CF3 CF 3
satorKataly
sator
C17H31CO-Arnid
C 17 H 31 CO-
spielat
game
NH/ CH 2
NH
—N
\:h2- / CH 2 -
—N
\: h 2 -
OO
Γ OH
Γ
Die physikalischen Daten der in Tabelle B' aufgeführten Verbindungen sind wie folgt:The physical data of the compounds listed in Table B 'are as follows:
1,4850-30th
1.4850-
1,486330th
1.4863
1,487130th
1.4871
1,486931
1.4869
1,484930.5
1.4849
ΙΙΓΊΙΙ-ΊΙΙΙΓΊΙΙ-ΊΙ
(Fortsetzung)(Continuation)
1,5250
24
1,485924 ■
1.5250
24
1.4859
Eine Mischung aus 10 g Äthyllinolat, 10 g Dibenzylamin und einer äthanolischen Lösung von 1,0 g Natrium wurde etwa 2 Stunden auf 70 bis 85° C erwärmt. Dann wurde die gleiche Menge Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Teil wurde mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt 13 g Ν,Ν-Dibenzyllinolsäureamid, Kp. 203 bis 207°C/0,04 mm Hg, nl° 1,5150.A mixture of 10 g of ethyl linolate, 10 g of dibenzylamine and an ethanolic solution of 1.0 g of sodium was heated to 70 to 85 ° C. for about 2 hours. Then the same amount of water was added and the mixture was extracted with ether. The essential part was washed with a 5% aqueous solution of hydrochloric acid and then with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. 13 g of Ν, Ν-dibenzyllinoleic acid amide, boiling point 203 to 207 ° C. / 0.04 mm Hg, nl ° 1.5150 were obtained.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 83,60, H 9,87, N 3,05%;
gefunden .... C 83,71, H 10,03, N 3,22%.Calculated ... C 83.60, H 9.87, N 3.05%;
found .... C 83.71, H 10.03, N 3.22%.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat, 5 g a-Methylbenzylamin und einer methanolischen Lösung von 1,2 g Natrium wurde unter Entfernung des Methanols, 2 Stunden in einem Vakuum von 100 mm Hg auf 70° C erhitzt. Man erhielt 12 g N-a-Methylbenzyllinolsäureamid, Kp. 200 bis 203°C/0,07 mm Hg, nf 1,4919. .A mixture of 10 g of methyl linolate, 5 g of α-methylbenzylamine and a methanolic solution of 1.2 g of sodium was heated to 70 ° C. in a vacuum of 100 mm Hg for 2 hours, with removal of the methanol. 12 g of Na-methylbenzyllinoleic acid amide, boiling point 200 to 203 ° C./0.07 mm Hg, nf 1.4919 were obtained. .
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%;
gefunden .... C 81,77, H 10,94, N 3,66%.Calculated ... C 81.40, H 10.77, N 3.65%;
found .... C 81.77, H 10.94, N 3.66%.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat, 5 g 2-Methoxybenzylamin, 3,7 g Natriummethylat und 100 ml Toluol wurde unter Entfernung des Methanols in etwa 2 Stunden umgesetzt. Man erhielt 10 g N-2-Methoxybenzyllinolsäureamid, Kp. 195 bis 201°C/0,03 mm Hg, ni5 1,4978.A mixture of 10 g of methyl linolate, 5 g of 2-methoxybenzylamine, 3.7 g of sodium methylate and 100 ml of toluene was reacted to remove the methanol in about 2 hours. 10 g of N-2-methoxybenzyllinoleic acid amide, boiling point 195 to 201 ° C./0.03 mm Hg, ni 5 1.4978 were obtained.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 78,14, H 10,34, N 3,51%;
gefunden .... C 78,03, H 10,20, N 3,79%.Calculated ... C 78.14, H 10.34, N 3.51%;
found .... C 78.03, H 10.20, N 3.79%.
In der gleichen Weise wurden verschiedene AmineDifferent amines were made in the same way
309012/139309012/139
hergestellt, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind:which are compiled in the following table:
spielat
game
esterLinoleic acid
ester
NH2-Amine used
NH 2 -
C17H31CONH-Formed amide
C 17 H 31 CONH-
bC.
b
bH
b
bN
b
°C/mm HgKp.
° C / mm Hg
Methyl
Methylethyl
methyl
methyl
—CH2~y~\
_CHz^2ycH3
OH
—CH2^~\ CH 3
—CH 2 ~ y ~ \
_ CHz ^ 2ycH 3
OH
- CH 2 ^ ~ \
—CH2-^~J)
-CH2-^^-CH3
OHCH 3
—CH 2 - ^ ~ J)
-CH 2 - ^^ - CH 3
OH
203 bis 206/0,05
205 bis 209/0,03200 to 207 / 0.05
203 to 206 / 0.05
205 to 209 / 0.03
321.5019
32
30
1,48591.4940
30th
1.4859
. . Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. So-. . Washed with water and then dried. So-
Beispiel dö dann wurde sie unter vermindertem Druck konzen-Example then it was concentrated under reduced pressure
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat, 10 g Cyclo- triert und anschließend destilliert. Man erhielt. 7 gA mixture of 10 g of methyl linolate, 10 g of cyclo- trated and then distilled. One received. 7 g
hexylamin und eine Lösung von 0,2 g Natrium in N-Cyclohexyl-linolsäureamid, Kp. 190 bis 192° C/hexylamine and a solution of 0.2 g of sodium in N-cyclohexyl-linoleic acid amide, b.p. 190 to 192 ° C /
60 ml Methylalkohol ließ man 144 Stunden bei Raum- 25 0,03 mm Hg, n|51,4865.60 ml of methyl alcohol was allowed 144 hours at room 25 0.03 mm Hg, n | 5 1.4865.
temperatur stehen. Dann wurde die Mischung mit _. ,stand temperature. Then the mixture was marked with _. ,
Wasser versetzt, und die ölige Schicht wurde mit Äther Wementaranalyse:Water was added, and the oily layer was analyzed with ether.
extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer Berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%;extracted. The ethereal solution was calculated at a ... C 79.71, H 11.99, N 3.87%;
5%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit gefunden C 79,94, H 12,08, N 3,90%.5% aqueous hydrochloric acid solution and then found with C 79.94, H 12.08, N 3.90%.
spielat
game
0CTemp.
0 C
(Std.)time
(Hours.)
C17H31CO-Formed amide
C 17 H 31 CO-
\\ Cl
\\
ICl
I.
Die physikalischen Werte der in der Tabelle D aufgeführten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle D' aufgeführt:The physical values of the compounds listed in Table D are given in Table D 'below listed:
"ß ° c
"ß
g%
G
bH
b
g%
G
bN
b
beuteOut
prey
190 bis 195/0,03188 / 0.05
190 to 195 / 0.03
1,4992
23
1,494023
1.4992
23
1.4940
bC.
b
74,91"74.50
74.91
9,429.24 "
9.42
10,659.81
10.65
3,473.59.
3.47
3,48• j co
3.48
4,64.8
4.6
60■ 59
60
74,35"73.94
74.35
(Fortsetzung)(Continuation)
bC.
b
g%
G
bH
b
g%
G
bN
b
g%
G
beuteOut
prey
1,488023
1.4880
1,486122nd
1.4861
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat und 5 g Cyclohexylamin wurde 5 Stunden in einem Autoklav auf 210° C erhitzt: Man erhält 12 g N-Cyclohexyllinolsäureamid (Kp. 200 bis 208°C/0,05 mm Hg).A mixture of 10 g of methyl linolate and 5 g of cyclohexylamine was left in an autoclave for 5 hours heated to 210 ° C.: 12 g of N-cyclohexyllinoleic acid amide are obtained (Bp 200 to 208 ° C / 0.05 mm Hg).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%;
gefunden .... C 79,90, H 12,03, N 3,84%.Calculated ... C 79.71, H 11.99, N 3.87%;
found .... C 79.90, H 12.03, N 3.84%.
Eine Mischung von 10 g konjugiertem Methyllinolat und 5 g Cyclohexylamin wurde 5 Stunden in einem Autoklav auf 200° C erhitzt. Man erhielt 12,1 g N-Cyclohexyllinolsäureamid (Kp. 200 bis 209°C/0,04mmHg).A mixture of 10 g conjugated methyl linolate and 5 g of cyclohexylamine was heated to 200 ° C. in an autoclave for 5 hours. One received 12.1 g of N-cyclohexyllinoleic acid amide (boiling point 200 to 209 ° C / 0.04 mmHg).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 79,71, H 11,99, N 3,87%;
gefunden .... C 79,88, H 12,05, N 3,61%.Calculated ... C 79.71, H 11.99, N 3.87%;
found .... C 79.88, H 12.05, N 3.61%.
Die UV- und IR-Äbsorption weist auf das Vorliegen von konjugierten Doppelbindungen hin.The UV and IR absorption indicates the presence of conjugated double bonds.
Eine Mischung von 10 g Methyllinolat und 5 g o-Methylbenzylamin wurde 7 Stunden unter N2 in einem Autoklav auf 210°C erhitzt. Man erhielt 11,5 g N-o-Methylbenzyllinolsäureamid (Kp. 192 bis 21O0C/ 0,06 mm Hg, nV 1,4982).A mixture of 10 g of methyl linolate and 5 g of o-methylbenzylamine was heated to 210 ° C. for 7 hours under N 2 in an autoclave. 11.5 g were obtained No-Methylbenzyllinolsäureamid (bp. 192 to 21O 0 C / 0.06 mm Hg, 1.4982 nV).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 81,40, H 10,77, N 3,65%; gefunden .... C 81,61, H 10,94, N 3,60%. ;Calculated ... C 81.40, H 10.77, N 3.65%; found .... C 81.61, H 10.94, N 3.60%. ;
Beispiel 67 r Example 67 r
Eine Mischung von 10 g konjugiertem Methyllinolat und 5 g p-Methoxycyclohexylamin wurde 40 Stunden in N2 auf 150° C erhitzt. Man erhielt 12 g N-p-Methoxycyclohexyllinolsäureamid (Kp. 195 bis203°C/0,05mmHg).A mixture of 10 g of conjugated methyl linolate and 5 g of p-methoxycyclohexylamine was heated to 150 ° C. in N 2 for 40 hours. 12 g of Np-methoxycyclohexyllinoleic acid amide (boiling point 195 to 203 ° C./0.05 mmHg) were obtained.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet ... C 76,67, H 11,58, N 3,58%; gefunden .... C 76,81, H 11,31, N 3,24%.Calculated ... C 76.67, H 11.58, N 3.58%; found .... C 76.81, H 11.31, N 3.24%.
In der gleichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: *In the same way, the following connection was made: *
AmidAmide
Fp.
0C C% Fp.
0 C C%
H%H%
N%N%
trans-N-Cyclohexyllinolsäureamid trans-N-cyclohexyllinoleic acid amide
51 bis 52 79,7151 to 52 79.71
80,0080.00
11,9911.99
12,2712.27
3,873.87
3,853.85
Zu einer Lösung von 14 g Linolsäure und 5,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von —10 bis —5° C unter Rühren 5,9 g Äthylchloracetat zugesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten bei -5° C weiter gerührt. Anschließend wurden 7,7 g 2-Methyl-6-chloranilin bei —5° C unter Rühren in die Lösung eingegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Dann wurde die Temperatur nach und nach weiter gesteigert, und die Lösung wurde 20 Minuten bet 40° C gerührt. .To a solution of 14 g of linoleic acid and 5.5 g of triethylamine in 100 ml of tetrahydrofuran was at 5.9 g of ethyl chloroacetate were added to a temperature of -10 to -5 ° C. with stirring. Then the The reaction mixture was stirred at -5 ° C. for a further 20 minutes. 7.7 g of 2-methyl-6-chloroaniline were then added added to the solution at -5 ° C. with stirring. Stirring was continued during the Temperature was gradually increased to room temperature. Then the temperature gradually increased increased further, and the solution was stirred at 40 ° C for 20 minutes. .
Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert.After the solution was cooled, the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure.
Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, mit einer kalten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers und Destillieren des Rückstandes unter vermindertem Druck erhielt man 12,9 g. (Ausbeute 64%) 2-Chlor-6-methylphenyllinolsäureamid (Kp. 210 bis 215°C/0,02 mm Hg, ni? 1,5147).The residue was taken up in ether, one after the other with cold dilute hydrochloric acid, with a cold aqueous solution of sodium carbonate and washed with water and then over anhydrous Dried sodium carbonate. After distilling off the ether and distilling the residue under reduced pressure The pressure was 12.9 g. (Yield 64%) 2-chloro-6-methylphenyllinoleic acid amide (bp. 210 to 215 ° C / 0.02 mm Hg, ni? 1.5147).
Elementaranalyse (C25H38ONCl): , Berechnet ... C 74,35, H 9,42, N 3,47, Cl 8,80%; gefunden .... C 74,57, H 9,61, N 3,42, Cl 8,67%.Elemental Analysis (C 25 H 38 ONCl): Calculated ... C 74.35, H 9.42, N 3.47, Cl 8.80%; found .... C 74.57, H 9.61, N 3.42, Cl 8.67%.
In der gleichen Weise wurden die.folgenden Verbindungenhergestellt. In the same way, the following compounds were made.
2121
2222nd
Beispiel example
Amide C17H31CONH-Amide C 17 H 31 CONH-
Kp. °C/mm HgBp ° C / mm Hg
CH,CH,
CH,CH,
184 bis 190/0,03184 to 190 / 0.03
200 bis 208/0,03200 to 208 / 0.03
180 bis 185180 to 185
2525th
Analyse:Analysis:
N-(a-Äthylbenzyl)-linolamid 'J Berechnet ... C81,55, H 10,90, N 3,52%; Ein Gemisch von 10 g Linolsäure und 7 g α-Äthyl- gefunden .... C 81,45, H 11,00, N 3,50%.N- (α-ethylbenzyl) linolamide ' J Calculated ... C81.55, H 10.90, N 3.52%; A mixture of 10 g linoleic acid and 7 g α-ethyl found ... C 81.45, H 11.00, N 3.50%.
benzylamin wurde 6 Stunden auf 1500C erhitzt. Es Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhaltenen 6 hours at 150 0 C benzylamine was heated. It preserved the effectiveness of the present invention
wurden 13,4 g N-(a-Äthylbenzyl)-linolsäureamid vom Linolsäureamidverbindungen ist aus der nachstehen-13.4 g of N- (a-ethylbenzyl) linoleic acid amide were derived from linoleic acid amide compounds from the following-
Kp. 180 bis 190°C/0,04mm Hg erhalten, nl° 1,5024. 30 den Tabelle ersichtlich.Bp. 180 to 190 ° C / 0.04mm Hg obtained, nl ° 1.5024. 30 can be seen in the table.
1%
verabreichtCholesterol-'
1%
administered
78K
78
ClI.
Cl
Cl\
Cl
0,2%
verabreichtBlood level values
0.2%
administered
H3C /
H 3 C
101 bis 104) 0
101 to 104
Fortsetzungcontinuation
1%
verabreichtCholesterol-!
1%
administered
0,2%
verabreichtSlut mirror values
0.2%
administered
OHI.
OH
OCH3 I.
OCH 3
CF3 . I.
CF 3
t CH 3
t
Fortsetzungcontinuation
1%
verabreichtCholesterol j
1%
administered
0,2%
verabreichtBlood level values
0.2%
administered
CH3 Ί
CH 3
CH3 Γ
CH 3
OCH3 I,
OCH 3
OHI.
OH
Die Wirksamkeit wurde an Mäusen geprüft, die auf eine spezielle, mit Cholesterin und Gallensäuren angereicherte Diät gesetzt wurden. Der Cholesterin-Blutspiegel der Mäuse war auf das 3- bis 4fache des normalen Wertes erhöht worden. Die Linolsäureamidverbindung wurde in Mengen von 1 oder 0,2% gut in die Spezialdiät eingemischt und 8 bis 12 Tage kontinuierlich per oral verabreicht. Dann wurde der Cholesteringesamtwert im Blutserum der Tiere quantitativ bestimmt. Aus den Werten wurden die Cholesterin-Blutspiegel-Indizes berechnet, indem der Wert, der bei den Tieren der Kontrollgruppe, denen also kein Mittel gegeben worden war, gleich 100 gesetzt wurde.The effectiveness was tested on mice, which on a special, with cholesterol and bile acids fortified diet were put on. The blood cholesterol level of the mice was 3 to 4 times that normal value has been increased. The linoleic acid amide compound became good in amounts of 1 or 0.2% mixed into the special diet and administered orally continuously for 8 to 12 days. Then the Quantitative total cholesterol level in the blood serum of the animals. The cholesterol blood level indices were derived from the values calculated by taking the value that was found in the animals of the control group, i.e. those of no remedy was given, was set equal to 100.
Eine andere deutliche Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten N-substituierten Linolsäureamidverbindungen besteht darin, die Ablagerung von Cholesterin und Fett in der Leber zu verhindern, die bei Tieren eintritt, welche auf eine Cholesterindiät gesetzt sind. Es scheint, daß die Linolsäureamidverbiiidungen die gesunkene Lipid-Stoffwechselfunktion der Leber erhöhen. Diese Wirksamkeit ist auch deswegen günstig, weil der Lipid-Stoffwechsel hauptsächlich auf der Funktion der Leber beruht. Bei Linolsäure wird eine derartige Wirksamkeit niemals beobachtet.Another significant effectiveness of the N-substituted linoleic acid amide compounds prepared according to the invention is to prevent the build-up of cholesterol and fat in the liver that is involved Enters animals placed on a cholesterol diet. It appears that the linoleic acid amide compounds increase the decreased lipid metabolism function of the liver. This effectiveness is also beneficial because because lipid metabolism is mainly based on the functioning of the liver. In the case of linoleic acid, a such effectiveness never observed.
Die extrem geringen Toxizitäten der erfindungsgemäß hergestellten N-substituierten Linolsäureamidverbindungen gehen aus den folgenden Werten her-The extremely low toxicities of the N-substituted linoleic acid amide compounds prepared according to the invention result from the following values
vor, in der die akute Toxizität einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung für Mäuse zusammengefaßt ist.before, which summarizes the acute toxicity of a compound prepared according to the invention for mice is.
. Tabelle G. Table G.
\ /
\
per oralLD 50 -We
by mouth
intra-
peritonealrte (g / kg)
intra-
peritoneal
CH3 \
CH 3
CH3 I.
CH 3
Wie aus den vorstehenden Werten hervorgeht, wurden keine Mortalfälle und keine deutlichen toxischen Symptome beobachtet, selbst in sehr hohen Dosen (per oral) wie 0,5 g pro 10 g, d. h. 50 g/kg Körpergewicht. Auch bei täglicher Verabreichung von N-Cyclohexyllinolsäureamid in Konzentrationen von 1, 0,5 oder 0,2% in 3wöchiger Diät an Mäuse wurden keine ausgeprägten toxischen Symptome und keine Mortalfälle beobachtet. Der Appetit war normal, und die Verdauungsfunktion blieb unverändert. Die inneren Organe zeigten bei der Sektion keine merkliche Veränderung. Das gleiche Ergebnis erbrachten Versuche mit N-2-Methylphenyllinolsäureamid an Ratten.As can be seen from the above values, there were no deaths and no marked toxic Symptoms observed even at very high doses (by oral route) such as 0.5 g per 10 g, i.e. H. 50 g / kg Body weight. Even with daily administration of N-cyclohexyllinoleic acid amide in concentrations of 1, 0.5 or 0.2% in the 3-week diet in mice did not show any pronounced toxic symptoms and no deaths were observed. The appetite was normal and the digestive function was unchanged. The internal organs showed no noticeable change during the dissection. The same result performed experiments with N-2-methylphenyllinoleic acid amide on rats.
Die cholesterinspiegelsenkenden Mittel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können per oral verabreicht werden, üblicherweise gibt man 0,1 bis 20 g pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 5 g pro Tag, und die Verabreichung kann 1 bis 5 Monate fortgesetzt werden, gewöhnlich etwa 3 Monate. Die cholesterinsenkenden Mittel können in jeder geeigneten Form gegeben werden, die tür die orale Verabreichung üblich ist. So können sie in Kapseln eingeschlossen oder in flüssiger Form, als Tabletten oder in Pulverform gegeben werden. Bei der Zubereitung der Mittel in diesen verschiedenen Formen kann ein geeigneter fester Träger mit der aktiven Verbindung vermischt oder getränkt werden, oder die aktive Verbindung kann in einem flüssigen Träger wie Speiseöl, vorzugsweise einem Linolsäure enthaltenden öl, aufgenommen werden. Es ist auch möglich, eine Mischung von zwei oder mehr der erfindungsgemäßen erhaltenen N-substituierten Linolsäureamide zu verwenden, und ferner können diese Verbindungen auch im Gemisch mit Linolsäure verwendet werden.The cholesterol lowering agents which are obtained by the method according to the invention, can be administered orally, usually 0.1 to 20 g per day, preferably 0.5 to 5 g per day and administration can continue for 1 to 5 months, usually about 3 months. The cholesterol lowering agents can be given in any convenient form which is oral Administration is common. So they can be enclosed in capsules or in liquid form, as tablets or be given in powder form. When preparing the means in these different forms can a suitable solid carrier can be mixed or impregnated with the active compound, or the active Compound can be in a liquid carrier such as edible oil, preferably an oil containing linoleic acid, be included. It is also possible to use a mixture of two or more of the invention obtained N-substituted linoleic acid amides, and further these compounds can also used in a mixture with linoleic acid.
VergleichsversucheComparative experiments
A. Untersuchung der cholesterinsenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Linolsäureamide bei der Verabreichung dieser Verbindungen an RattenA. Investigation of the cholesterol-lowering effect of the linoleic acid amides according to the invention upon administration of these compounds in rats
Zur Durchführung der Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 100 und
120 g verwendet. Sie erhielten täglich halbsynthetisches Futter, das 1 Gewichtsprozent Cholesterin enthielt.
Nach 2 Wochen wurde der Cholesterinspiegel in aus den Versuchstieren entnommenen Blutproben, entsprechend
dem Verfahren von R. G. Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology
and Medicine, Bd. 94, 1957, S. 503, ermittelt.
Die untersuchten Tiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, und während der folgenden 8 Wochen wurde
den Tieren das obengenannte Cholesterinfutter und außerdem verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen
in den in der folgenden Tabelle H angegebenen Mengen verabreicht. Nach Beendigung der
Versuchsdauer wurde der Cholesterinspiegel im Serum und der Cholesteringehalt in der Leber und der
Lipidgehalt in der Leber ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle H zusammengestellt.
Male Wistar rats weighing between 100 and 120 g were used to carry out the experiments. They received semi-synthetic feed containing 1 percent by weight cholesterol every day. After 2 weeks, the cholesterol level in blood samples taken from the test animals was determined according to the method of RG Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 94, 1957, p. 503.
The animals examined were divided into two groups, and during the following 8 weeks the animals were given the above-mentioned cholesterol feed and also various of the compounds according to the invention in the amounts shown in Table H below. After the end of the test, the cholesterol level in the serum and the cholesterol content in the liver and the lipid content in the liver were determined. The results obtained are summarized in Table H below.
Cholesterinsenkende Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei oraler Verabreichung an RattenCholesterol-lowering effects of various doses of linoleic acid amides when administered orally to rats
innerhalb 8 Wochenwithin 8 weeks
untersuchten
Verbindung'Dose of the
examined
connection
der TiereQuantity
the animals
im SerurCholeste
in the Serur
η (mg %)mirrors
η (mg%)
gehalt in
der Lebercholesterol
salary in
the liver
in der LeberLipid content
in the liver
Fortsetzungcontinuation
untersuchten
Verbindung
in demDose of
examined
connection
by doing
der TiereQuantity
the animals
im SerurCholeste
in the Serur
η (rag %)mirrors
η (rag%)
gehalt in
der Lebercholesterol
salary in
the liver
in der Leber
(g/100 g
Leber)Lipid content
in the liver
(g / 100 g
Liver)
futter (%)Cholesterol-
feed (%)
Behandlungbefore the
treatment
Behandlungafter
treatment
Leber)(mg / 100 g
Liver)
8,35
9,127.81
8.35
9.12
OCH3 C 17 H 31 CONHCH 2 - ^ ~ ^
OCH 3
0,1
0,050.2
0.1
0.05
11
1111
11
11
345
350345
345
350
VO VO OVO VO O
798
1200 ■601
798
1200 ■
13,33 "10.69
13.33 "
0,10.2
0.1
88th
8th
355349
355
362306
362
42003800
4200
5,65
8,724.11
5.65
8.72
0,1
0,050.2
0.1
0.05
355
355360
355
355
158
172141
158
172
800
1100729
800
1100
6,06
8,015.13
6.06
8.01
f Cl
f
0,1 .
0,050.02
0.1.
0.05
10
1010
10
10
360
360 .351
360
360
112
131105
112
131
711
829600
711
829
CH3 C 17 H 31 CONH ^ (~ ^>
CH 3
B. Untersuchung der cholesterinsenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung dieser Verbindungen an HähnchenB. Investigation of the cholesterol-lowering effect of the compounds according to the invention upon administration these compounds on chickens
Zur Durchführung der Versuche wurden 7 Tage alte Hyland-Hähnchen verwendet. Sie wurden 7 Tage lang mit handelsüblichem Futter gefüttert, das 1 Gewichtsprozent Cholesterin und verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen in den in der folgenden Tabelle I angegebenen Mengen enthielt.7 day old Hyland chickens were used to carry out the experiments. They were 7 days fed for a long time with commercial feed, the 1 percent by weight cholesterol and various of the invention Compounds in the amounts given in Table I below.
Nach Beendigung der Versuchsdauer wurden dieAfter the end of the test, the
Hähnchen getötet, und nach dem Verfahren von R. G. H e r r m a η η, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 94, 1957, S. 503, wurden der Cholesterinspiegel im Serum und in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.Chickens killed, and following the procedure of R. G. H e r r m a η η, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 94, 1957, p. 503, the cholesterol levels in serum and in the liver and the lipid content in the liver is determined. The results obtained are in Table I below compiled.
Cholesterinsenkende Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei 7tägiger oraler VerabreichungCholesterol-lowering effects of various doses of linoleic acid amides given orally for 7 days
an Hähnchenof chicken
Untersuchte VerbindungInvestigated connection
Dosis der
untersuchten
VerbindungDose of
examined
connection
in dem
Cholesterin-by doing
Cholesterol-
futter (%)feed (%)
AnzahlQuantity
Cholesterinspiegel
im SerumCholesterol levels
in the serum
Cholesteringehalt
in der LeberCholesterol content
in the liver
Lipidgehalt in der LeberLipid content in the liver
KontrollversuchControl attempt
C17H^CO — NH- CHC 17 H ^ CO - NH - CH
/3-Sitosterin./ 3-sitosterol.
0,2
1,00.2
1.0
5,05.0
100100
(4826 ± 42,8)
mg%(4826 ± 42.8)
mg%
78,3
54,978.3
54.9
41,0 : 41.0 :
100100
(1,88 ± 0,15)
g/100 g Leber(1.88 ± 0.15)
g / 100 g liver
71,9
45,971.9
45.9
22,022.0
100100
(6,41 ± 0,24) g/100 g Leber(6.41 ± 0.24) g / 100 g liver
90,2 84,390.2 84.3
65,965.9
Der Cholesterinspiegel im Serum, der Cholesteringehalt in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber beziehen sich auf den Vergleichswert 100.The serum cholesterol level, the liver cholesterol level and the liver lipid level are related to the comparison value 100.
C. Untersuchung der antiatherogenen und anticholesterinämischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung dieser VerbindungenC. Investigation of the antiatherogenic and anticholesterolemic effects of the compounds according to the invention in the administration of these compounds
an Kaninchenon rabbits
Männliche weiße Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg wurden in Einzelkäfige gebracht und mit 50 g käuflichem Kaninchenfutter und 20 g Cholesterinfutter, das zu 60 Gewichtsprozent aus dem im Handel erhältlichen Futter, zu 8 Gewichtsprozent aus Cholesterin und zu 32 Gewichtsprozent aus hydriertem Kokosnußöl bestand, 1 Woche lang täglich gefüttert. Die Versuchstiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt und erhielten während der folgenden 9 Wochen zusätzlich zu dem Cholesterinfutter verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen in den in der folgenden Tabelle I angegebenen Mengen.Male white rabbits weighing 2 to 3 kg were placed in individual cages and with 50 g of commercial rabbit food and 20 g of cholesterol food, 60 percent by weight from the im Commercially available feed, 8 percent by weight cholesterol and 32 percent by weight hydrogenated Coconut oil, fed daily for 1 week. The test animals were divided into two groups and received various der for the following 9 weeks in addition to the cholesterol diet Compounds according to the invention in the amounts given in Table I below.
Nach Beendigung der Versuchsdauer wurde den Tieren unter einer Äthernarkose Blut aus dem Herzen entnommen, dann wurden die Tiere getötet. Der Cholesteringehalt im Serum und in der Leber und der Lipidgehalt in der Leber wurden nach dem Verfahren von R. G. Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 94, 1957, S. 503, bestimmt. Das Herz und die Aorta wurden vorsichtig herausgeschnitten, der Länge nach geöffnet und in 10%igem Formalin fixiert und anschließend mit Sudan IV angefärbt. Diese Proben wurden nach einer Skala mit den Werten von 0 bis 4 beurteilt (vgl. D. K r i t c h e ν s k y et al, - Journal of Atherosclerosis Research, Bd. 1, 1961, S. 211).After the end of the experiment, blood was drawn from the heart of the animals under ether anesthesia removed, then the animals were sacrificed. The cholesterol content in the serum and in the liver and the lipid content in the liver was determined by the method of R. G. Herrmann, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 94, 1957, p. 503. The heart and aorta were carefully cut out, opened lengthways and fixed in 10% formalin and then stained with Sudan IV. These samples were rated on a scale from 0 to 4 (cf. D. K r i t c h e ν s k y et al, - Journal of Atherosclerosis Research, Vol. 1, 1961, p. 211).
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle K zusammengestellt.The results obtained in these experiments are summarized in Table K below.
Antiatherogene und anticholesterinämische Wirkung verschiedener Dosen von Linolsäureamiden bei 9wöchigerAntiatherogenic and anticholesterolemic effects of different doses of linoleic acid amides in 9-week-olds
oraler Verabreichung an Kaninchenoral administration to rabbits
Untersuchte VerbindungInvestigated connection
Dosis in mg pro Tier pro Tag Anzahl
der TiereDose in mg per animal per day number
the animals
Cholesterinspiegel Cholesterol levels
im Serumin the serum
(mg%) Cholesteringehalt (mg%) cholesterol content
in der Leber
(g/100 g Leber)in the liver
(g / 100 g liver)
, Atherosklerosegrad , Degree of atherosclerosis
(Skala von 0 bis 4)(Scale from 0 to 4)
LipidgehaltLipid content
in der Leberin the liver
(g/100 g Leber)(g / 100 g liver)
KontrollversuchControl attempt
C17H31CONHCH-^
CH3 C 17 H 31 CONHCH- ^
CH 3
jS-Sitosterirt jS-Sitosterirt
Kontrollversuch .Control attempt.
400 200 100.400 200 100.
800800
C17H31CONHCH2 C 17 H 31 CONHCH 2
C17H31CONHC 17 H 31 CONH
C17H31CONHC 17 H 31 CONH
/3-Sitosterin.../ 3-sitosterol ...
0C,H0C, H
2**52 ** 5
400 400400 400
400 800400 800
6 6 66 6 6
5 65 6
5 6 16505 6 1650
80
285
48080
285
480
1220
22401220
2240
1210
9201210
920
1065
15701065
1570
1,761.76
0,32
0,73
0,640.32
0.73
0.64
2,45
1,772.45
1.77
1,05
1,321.05
1.32
Q,89
2,12Q, 89
2.12
1,281.28
0,04 0,72 1,070.04 0.72 1.07
1,98 1,261.98 1.26
0,840.84
UlUl
0,90 1,880.90 1.88
6,036.03
4,29 4,68 4,604.29 4.68 4.60
7,87 6,417.87 6.41
5,51 5,185.51 5.18
4,90 6,994.90 6.99
D. Klinische Untersuchung von N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamidD. Clinical investigation of N- (a-methylbenzyl) linoleic acid amide
6o6o
Mit N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid, nachfolgend als AC-223 bezeichnet, wurden klinische Versuche durchgeführt, um die cholesterinsenkende Wirkung dieser Verbindung bei ihrer Verabreichung an Patienten zu zeigen. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: .Clinical trials have been carried out with N- (a-methylbenzyl) linoleic acid amide, hereinafter referred to as AC-223 carried out to demonstrate the cholesterol-lowering effects of this compound upon its administration Show patient. The following results were obtained:.
Neun Patienten mit Hypercholesterinämie wurden einige Wochen lang täglich 2,25 g AC-223 verabreicht, und die Wirkung dieses Arzneimittels auf den Cholesteringehalt im Serum wurde ermittelt.Nine patients with hypercholesterolemia were given 2.25 g of AC-223 daily for several weeks, and the effect of this drug on serum cholesterol was determined.
Von den untersuchten neun Patienten hatten drei eine Hypertension, weitere drei litten unter Diabetes mellitus und der Rest hatte Arteriosklerose, einen Myocarininfarkt bzw. ein Myxodema. Das AC-223 lag in Form von Kapseln vor, die jeweils 250 mgOf the nine patients examined, three had hypertension and another three suffered from diabetes mellitus and the rest had arteriosclerosis, myocarin infarction and myxodema, respectively. The AC-223 was in the form of capsules, each 250 mg
309612/139309612/139
enthielten. Bei jeder Mahlzeit nahmen die Patienten drei solcher Kapseln ein. Vor Beginn der Behandlung wurde der Cholesterinspiegel im Serum zweimal mit mindestens einem lwöchigen Intervall bestimmt, und der Mittelwert wurde als anfänglicher Vergleichswert betrachtet.contained. The patients took three capsules with each meal. Before starting treatment the serum cholesterol level was determined twice with at least a one-week interval, and the mean was taken as the initial comparative value.
Die Blutproben wurden immer von nüchternen Patienten entnommen, die Behandlung für die Hauptkrankheiten wurde während der Verabreichung von AC-223 konstant gehalten. Bezüglich der Nahrung bestand keine spezielle Indikation. Die Diabetes-Patienten wurden ständig kontrolliert, ohne jedoch im Krankenhaus zu sein.The blood samples were always taken from fasting patients, the treatment for the main diseases was held constant during the administration of AC-223. Regarding the food there was no special indication. The diabetes patients were constantly monitored, but without to be in the hospital.
Wie aus der folgenden Tabelle L hervorgeht, betrug der Mittelwert für das Cholesterin im Serum bei den neun Patienten vor der Behandlung 282,2 mg/dl. 2 Wochen nach Beginn der Verabreichung von AC-223 hatte sich der Mittelwert an Cholesterin in dem Serum auf 249,0 mg/dl verringert, und die prozentuale Abnahme betrug 11,7%. 4 Wochen nach der Behandlung betrug der Mittelwert 224,6 mg/dl, und die prozentuale Abnahme betrug 20,4%. Nach 4wöchiger Verabreichung wurde nicht ein Fall festgestellt, der keine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum aufwies.As can be seen from the following Table L, the mean value for the cholesterol in the serum was the nine patients before treatment 282.2 mg / dl. 2 weeks after starting AC-223 administration the mean value of cholesterol in the serum had decreased to 249.0 mg / dl, and the percentage decrease was 11.7%. Four weeks after treatment, the mean was 224.6 mg / dL, and the percentage Decrease was 20.4%. After 4 weeks of administration, no case was found, other than none Decreased serum cholesterol.
Bei fünf Patienten wurde gleichzeitig das Triglycerid im Serum bestimmt. Es wurde jedoch keine meßbare Wirkung auf den Gehalt an Triglycerid im Serum bei Verabreichung von AC-223 festgestellt.The serum triglyceride was determined in five patients at the same time. However, it did not become measurable Effect on serum triglyceride content observed when AC-223 was administered.
Bei vier Patienten mit Hypertension wurde bei Verabreichung von AC-223 keine Senkung des Blutdruckes erzielt. Bei normalem Blutdruck bei anderen Patienten wurde ebepfalls keine Änderung festgestellt. In allen Fällen konnten überhaupt keine ungünstigen Nebenwirkungen festgestellt werden.In four hypertensive patients, administration of AC-223 did not reduce blood pressure achieved. Neither was there any change in normal blood pressure in other patients. In all cases, no adverse side effects at all were found.
Tabelle L
Untersuchung der Wirkung von N-(a-Methylbenzyl)-linolsäureamid auf den Cholesterinspiegel im SerumTable L
Investigation of the effect of N- (a-methylbenzyl) linoleic acid amide on the cholesterol level in serum
des Paold
of the Pa
Claims (2)
1. Linolsäureamide der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Linoleic acid amides of the general formula
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