DE1493061A1 - tert.-Aminoalkylderivate von OEstronoxim und ihre Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄL Γ i D R. I. M A A 3

DR. W. PFEIFFER

DR. F. VOITHENLEITNER

8 MÜNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36

H93061

Patentanmeldung P H 95 061,1

P 644

Shionogi & Co₃ Ltd . _sHigashi=kUv Osaka_T Japan

tert. -Aminoalkylderivote von üsfcronoxiin und ihre Herstellung

tfegenstand der Erfindung sind Mono- und Bia=^ert,=Arai.noalkyl= lierivaiie von Öetronoxim und ihre Säureadditionsealze, die folgenden allgemeinen Formel (I) onispreahen:

H=OR

(I)

in der R' und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen oder zusammen eine niedere Alkylengruppe oder zusammen mit =N< eine fünf» oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die auch aoch sin weiteres Heteroatom enthalten kann_p belopielsweise eine Pyrolidin-₉ Piperidino» oder Morpholiaogruppe₉ Y öina niedere Alkylengruppe und R ein Wasser-

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stoffatom oder die Gruppe

R"

N-Y-

wobei R'₅ R" und Y die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, bedeuten«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weiaen bei oraler Verabreichung auffallende pharmakologische Eigenschaften aufo aie inhibieren insbeoondera in vivo HyporchoXanterämie bei gut verträglichen Dosen_r. wie aich bei Standard Prüfverfahren nachweisen läßt. Ferner weisen sie antimikrobielle Aktivität, insbesondere starke antimycotischs Aktivität und günstige neurotrope V/irkungen auf-.

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden^ indem man Öetronoxim der Formel (II):

(II)

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einem Alkylierungemittfll der Formel (III)j

^N-Y-X (III)

In der R^f _r H" und Y die oben definierten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel (IV): |

-OSO₀Z (IV)

bedeutet, wobei Z ein Kohlenwasaorutoffreet bedeutet, in Gegenwart eines Kondenaationaiaittele umsetzt und. gegebenenfalls anschließend mit einer rorzugweise pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelte

Xm AXkylierungsmittel bedeuten R' und R" jeweile gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen_r beispielsweise die Methyl=* Äthyl-_t Propyl-, Ieopropyl-_P Butyl= oder Hexylgx^uppe oder zusammen eine niedere Alkylengruppe ₉ beispielsweise die Äthylen·= s Propylen= _r Trimethylene oder Tetra= methylengruppe oder zusammen mit ~N=C eine 5- oder 6=glie= drige heterocyclische Gruppe, die auch &n weiteres Heteroatom enthalten kann_; ζ»Β_; eine Morpholinogruppe, Y bedeutet eine niedere Alkylengruppe-, beispielsweise die Methylan-_f Äthylen-=₈ Trimethylene Propylen-, Teferamethylen« oder Hesamethylengruppe und X ein Halogenatom, beispielsweise Ohlor_t Brom, oder Jod oder einen Sulfonoäurerest der Formel (IV) _f

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in der Z einen Kohlenwasserstoffrest₉ beispieleweise den Me thy !-j, Äthyl- _f Phenyl- _β Benzyl- _s ToIy 1- oder Bromphenyl= rest bedeutete

Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise folgende:

Diäthylaminomethylchlorid, Diäthylaminomethylbromid_P Dirne thylarainoäthylbromid, Dimethylaminoäthyliodid, Dimethylaminoäthylmethansulfonat ₉ Dimethylaminoäthyl-p-toluolaulfonat, Dimethylaminoäthyl-phenylmethansulfonat_s Dimethylaminopropylchlorid, Diäthylaminoäthylbromid, Morpholinoäthylbromid, Piperidinoäthylchlorid, Piperidinopropylbromid„ Pyrrolidinoäthylchloridf Diäthylaminopropyliodid, Dimethylaminobutylchlorid8 Diäthylaminobutylchlorid₉ Dipropylaminoäthylchlorid, Diisopropylaminoäthylbromidj Dibutylaminoäthyl-Chlorid t Dibutylaminoäthyl-=p-toluolsulfonat, Piperidinohexyl-» iodid, Pyrrolidinopentylbromid und 2-Pyrrolidinobutylbromid. Sie werden bei der Umsetzung sowohl in freier Form als in Form von Salzen mit üblichen organischen und anorganischen Säuren verwendet. Bei der Salzform ist ee jedoch gewöhnlich nötig, eine äquivalente Menge basisches Mittel zuzugeben ,wozu gewöhnlich eine überschüssige Menge an basischem !Condensations= mittel dient» um das reaktive Alkylierungemittel freizusetzen.

Die Kondeneationerecktion der Verbindung (II) mit (III) kann nach der fast gleichen Arbeiteweise wie der als Williamson-Synthese bekannten oder damit verwandten Arbeitsweisen durchgeführt werden. Vorteilhafte Ergebnisse werden besonders nach der folgenden allgemeinen Arbeitsweise erzielt. Dabei löst man zunächst das Ausgangs'material Üstronoxim (I) in einem wasserfreien oder wässrigen organischen Lösungsmittel, dann gibt man ein Kondensationsmittol; beispielsweise ein Hydroxyd« Hydrids Alkoholat oder Carbonat eines Alkalimetalle, Silber-

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ein Alkali- odor Erdalkalimetall {dabei erfolgt teilweise oder vollständige Substitution durch das rerwendete Kation an der 3~Hydroxyl~ und/oder 17™Hydroxyimino=Gruppe) zu und schließlich versetzt man die Mischung während der Reaktionszeit gegebenenfalls unter Jirwärmen oder Erhitzen nach und nach mit dem Alkylierungsmittel (III)* Gewöhnlich verwendet man als Lösungsmittel ein bei der Umsetzung inertes Lösungsmittel_? beispielsweise Aceton, Dioxan oder Benzol, wobei ein alkoholisches Lösungsmittel wegen seiner ver~ glichen mit der Hydroxyiminogruppe und phenolischen Hydroxyl« gruppe der Verbindung (II) günstigen Polarität bevorzugt ist« Wenn X ein Sulfoneäurerest oder ein Jociatom.iet, ist das *

Alkylierungsmittel (III) so reaktiv» daß die Umsetzung ohne Erhitzen erfolgte Wenn jedoch X Chlor oder Brom ist, ist seine Reaktivität ohne Erhitzen und/oder lange Reaktionszeit auffallend niedrige In manchen Fällen können Katalysatoren« beispielsweise ein Jcdid, ein Kupfersalz oder Kupferpulver dazu dienen, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen₀ Im allgemeinen verläuft mit einem Überschuß (mehr als 2 Mol) an Kondensationsmittel die Umsetzung zu bis-tert««Aminoalky!derivaten, (I₉ R gleich dem Substltuenten in 3-Steilung)₉ und umgekehrt führt eine unzureichende Menge an Kondensationsmittel zu mono~tert.~Aminoalkylderivaten (I >R « H) Einzelbeispiele für erfindungegemäße Produkte sind: 3~(2~Dimethylaminoäthoxy)=17-(2=dimethylaminoäthoxy)imino=1,3 »5(1O)~öetra~ trien, 3=(2-Dimethylaminoäthoxy)°17-hydroxyimino-1_t3_e5(i0)-östratrien,3-Diäthylaminometh ^xy-17-diäthylaminomethoxyimino-1 i3₉5(10)«=östratrien« 3-="Diäthylaminomethoxy=17-hydroxyimino-1^fSilOj-östratrieni 3<-(3~Dimethylaminopropoxy)-17=(3-dimethylaminopropoxy)-imino=1,3,5(1O)=öetratrien, 3=(3»Dimethylaminopropoxy)=!7-hydroxyimino-1 ,SjSilOi-öetratrien,, 3-(2»Di». äthylaminoäthoxy)-17-(2»diäthylaminoäthoxy)imino-1,3 ₈ 5(10)-östratrien_v 3=(2=— Diäthylaminoäthoxy)=17~hydroxyimino-1₉3«5-(10)=östratrien, 3=(2-Morpholinoäthoxy)=17=(2-morpholinoäthoxy)-imino-1,3,5(1O)-östratrien, 3-(2-Morpholinoäthoxy)~

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„6~ U93O61_V

17-hydroxyimino-i₉3o5(10)-Oetratrien₉ 3-(2~Piperidinoäthoxy)«= 17-(2-piperidinoäi;hoxy)imino»1₉3₉5(10)=öei;ratriem₉3»(2-Piperi dinqäthoxy)-17-hydroxyimino-1₉3₉5(1O)~öetratrien_B 3=(3-Piperld inopropoxy)-17°(3~pi peridino~propoxy)imino«1,3₁5-(lO^Ös^ratrienp 3»{3~Piperidinopropoxy)-17=hydroxyimino~ 1 *3f5_e (10)=östratrien₉ 3~(2~Pyrrolidinoäthoxy)~17~(2pyrrolidinoäthoxy) - imino-1,3 ?5θ O)-O str^atrien, 3°-(2-Pyrrolidinoäthoxy)«17-hydroxyimino=1 _f3,5(10)-öß-fera-ferien_e 3=Diäthyl= aminopropoxy-17"diäthylaminopropoxyimino=1₉ 3 _r 5 (10) trien, 3«Diäthyl=aminopropoxy-1?»hydroxyimino-1_:3_f5(1

butoxy)~imino-1₅3»5(1O)-l5etratrien₉ 3-(4«=Dimethylamino- _r bu"toxy)-17°-hydroxyimino=1₉3_f 5(1O)=öetratrien₉ 3=(2*Dibutylami« noäthoxy)=17-(2«dibutylaminoäthoxy)"imino-1₅3₉5(10)öetratrien und 3~(2-Dibutylaminoäthoxy)-17<=hydroxyimino=1₉3_?5(1O)~ Oatratrien»

Bei oraler Verabreichung sind die erfindungegeniäß erhältlichen Verbindungen₉ insbesondere die bis-terto«Aminoalkyl derivate (I_?H gleich dem Substituenten in 3-Stellung)₉ wie beschrieben pharmakologisch aktiv, während die zahlreichen bekannten Dialkylaminoalkoxyateroide praktisch inaktiv sind» vie durch kürzlich wiederh&lto Untersuchungen bestätigt wur~ W de= Beispielsweise wurde bei 10~tägiger oraler Verabreichung an Eatten mit einem Gewicht von etwa 120 g bei einer Dosierung von 5 mg pro Körper durch 3-u2-=])imethylaminoäthoxy)-17-(2-dimethylamlnoäthoxy)~imino-1 _S3₉5(10)=Ostratrien-oacalat der Cholesteringe8amtgehalt in Plasma _f der Phosphollpidspiegel und das Verhältnis aus beiden (C/P) um -4O₅ -17 bzw« =28 % gesenktf während 17=(2=Dimethylaminoäthoxy)imino~5a°andro~ stan=3ß=ol die gleichen Werte nur in geringem Maßλ senkte (um -1O₉ -5 bzw* =5 #).

Die neuen Verbindungen können sowohl in Form freier Basen als in Form von Säureadditionesa?, &en vorliegen. Die Säure

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additionssalze bilden sich bei Umsetzung der freien Base mit einer organischen^oder anorganischen pharmakologisch vertretbaren Säure nach übliöhen Arbeitsweisen. Umgekehrt können die Säureadditionssalze durch Neutralisation mit einer Base in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden. Diese Umwandlungen, besonders die Überführung in Säureadditionssalse,. erleichtern in vielen Fällen, beispielsweise die Isolierung,. Reinigung, Aufbewahrung und die Absorption bei der Verabreichung« Die Säureadditionssalze sind bei Anwendungen bevorzugt, bei denen erhöhte Wasserlöslichkeit erwünscht ist. Als organische oder anorganische Säuren zur Herstellung der entsprechenden Säureadditionesalze werden Übliche Säuren_P vorzugsweise pharmakologiech annehmbare Säuren verwendet, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel« säure, Phosphorsäure» Salpetersäure* Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Äth.xyameisensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Bernsteinsäureν Weinsäure oder Zitronensäure und Natriumhemisuocinat, Ammoniumhemitartrat« Natriumhemitartrat, Mono- und Di-Natriumphosphat oder Mono- und Di-Natriumeitrat«

Die erfindungsgemäß erhältlichen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können nach bekannten pharmazeutischen Verfahren zubereitet werden. Die Zubereitungen enthalten im allgemeinen in Verbindung mit dem wirksamen Bestandteil ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel und/oder Träger der bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten gewöhnlich verwendeten Art. Bei Bedarf können die Zusammensetzungen in form von für orale Verabreichung geeigneten Dosierungseinheiten zubereitet werden, beispielsweise als Tabletten, Pillen ,als abgefüllte oder in Kapseln eingeschlossene Pulver, wobei eine solche Menge an dem aktiven Bestandteil in jeder Dosierungeeinheit vorliegt, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Anwendung verwendet werden könneη*

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Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert»

Beispiel 1

5.7 g NjN-Dimethyl^-chloräthylamin-hydrochlorid und 54,5 ml 1,8097 η Natriumäthylat-Lösung in Äthanol werden jeweils in 6 Teile geteilt und nacheinander innerhalb von 30 Hinuten unter Erwärmen und Rühren zu einer Lösung von 2,8 g 17~Hydroxyiaino-1,3»5(10)-östratrien-3-ol(Butenandtt Z.phyelol.Chem., 199» 243 (1931)) in 180 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben.Die erhaltene Mischung wird weitere 5 Stunden unter Erwämren und Rühren umgesetzt und dann in Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumohlorldlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt» Der erhaltene ölige Rückstand (3»7 g) wird an hy« dratisiertem (3#), neutralem Aluminiumoxyd ohromatographierto , Eluate aus Fetroläther-Benzol (9:1 bis 4 1 1) liefern ι 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-17=(2-dimethylaminoäthoxy)-imino-1,3,5(1O)=Ostratrien (708 mg).

Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung in 8 ml Methanol gibt man eine Lösung von Oxalsäüredyhydrat ( 840 ag) in Methanol (5 ml) und engt die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einer Methanol-Ather-Mischung umkristallieiert und liefert das entsprechende Oxalat (801 mg), Schmelzpunkt: 186 191,5 ⁰C (unter Zersetzung)„

Mit Petroläther-Benzol (4:1) bis zu chloroformhaltigern Methanol (2%) erhaltene Sluate der gleichen ehromato= graphischen Trennung werden aus Dichlorraethan-Methanol umkristallisiert und liefern 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-17-

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hydroxyimino~1₉3»5(1O)-östratrien (205 mg) β Schmelzpunkt: 165 - 173 ⁰C

Beispiel 2

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 werden 32„4 g N₉N-Bimethyl-2-chloräthylamin-hydroohlorid und 11,5 g Natriumäthylat in Äthanol (500 ml) zu 500 ml einer wasserfreien äthanolischen Lösung von 16 g 17«Hydroxyimino-1_s3i5(1O)-östratrien-3-ol gegeben,und die erhaltene Mischung wird 2,5 Stunden unter Rühren und bei Rückflußbedingungen weiter umgesetzt. Danach läßt man die ^eaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen_s gießt sie dann in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform, Der erhaltene Extrakt (23g) wird an 500 g hydratisiertem (3$) neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Petroläther-Benzol (1 : 1) bis Benzol erhaltenen Eluate werden vereinigt und mit Pentan oder Pentan/Äthylaeetat-Mischung behandelt und liefern kristallines 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)»17-(2-dimethylaminoäthoxy)~ imino-1,3»5(lO)-U8tratrien (5,7 g)₉ Schmelzpunkt: 44 - 47 ⁰C₃ das bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther ein amorphes Hydrochlorid ergibt₀

Die Mutterlauge aus der obigen Kristallisation wird eingeengt und der erhaltene amorphe Rückstand (758 mg) in 4 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Oxalsäure (Dihydrat , 537 mg) in 2,5 ml Methanol wird die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 617 mg des entsprechenden Oxalate (Schmelzpunkt: 193 - 195 ⁰C unter Zersetzung)» das bei Behandlung mit Natrlumhydroxyd freie Base, 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-17-(2-dimethylaminoäthoxy)imino-1,3,5(10)-öetratrien vom Schmelzpunkt 44 - 47 °C liefert.

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Eluate mit Benzol-Chloroform (1:1) bis Chloroform der gleich= chen chromatographiechen Trennung werden aus Äthylacetat„ Äther oder Äther/Diehlormethan-Mischung kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert und liefern 2,0 g 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-17=hydroxy-imino-1,3»5(1O)-östratrien₉ Schmelzpunkt 165 - 170 ⁰C₉ das bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther ein amorphes Hydrochlorid ergibt·

Beispiel 3

Eine Lösung von 1_s0 g 17=Hydroxyimino=i_s3»5(1O)=östratrien~ 3-ol in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren und Erwärmen mit 3 »85 g i-Morpholino-3-brompropan-hydrobromid und 35 ml 1₉0 n<=Natriumäthylat in sieben Anteilen mit Abständen von jeweils 30 Minuten versetzt. Das Keaktionegemisch wird noch weitere 2 Stunden gerührt und dann in Eiswaeser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert ,und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der 3(0 g wiegende Rückstand wird an 30 g neutralem Aluminiumoxyd mit einem Wassergehalt von 3 $» cnromatographierto Das mit Petroläther/Benzol (1:4) erhaltene Eluat wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert und liefert 3-(3-Morpholino~ propoxy)~17-(3~morpholinopropoxy)imino-1_f3i5(1O)-östratrien_# das bei 77 bis 81 ⁰C schmilzt „ Das mit Benzol/Chloroform (4:1) erhaltene Eluat wird aus Äther umkristallisiert und liefert 3-(3-Morphoiinoproppxy)-17-hydroxyiinino-1,3_t5(1O)-uetratrien, das bei 172 - 178 ⁰C schmilzt.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 1_tO g· 17-Hydroxyimino-1,3_f5(1O)-östratrien-3~ol in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren und Erwärmen mit 2,7 g i-Piperidino-3-Brompropan-hydrobromid und 35 ml 1,0 n-Natriumäthylat in 6 Anteilen mit Abständen von jeweils 30 Hinuten -rereetBt. Das iteaktionsgemisoh wird noch weitere 3 Stunden gerührt und dann in Eiswaaser gegossene Sann wird mit Äther extrahiert,und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der 1,68 g auemachende Rückstand wird an 30 g neutralem Aluminiumoxyd mit einem Wassergehalt Ton 3 # chromatographiert, Bas mit Fetroläther/Beneol (1:4) erhaltene Eluat wird aus Äther/Petroläther umkristalllsiert und liefert 3-(3-Piperidinopropoxy)~17-(3-»piperidinopropoxy)~ imino-1,3_f5(10)-ustratrien, das bei 85 - 87 ⁰C schmilzt, Das mit Benaol/Chloroform (3:2) erhaltene Eluat wird aus Äther umkrietalliaiert und liefert 3-(3~Piperidinopropoxy)~ 17-hydroxyimino-1,3,5(10)«öetratriett, das bei 157 - 161 ⁰C sohmilBt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1c Tertβ-Aminoalkylderivate des üstronoKims der allgemeinen Formel (I) ι

   (D

   in der R' und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkyl» gruppen oder zusammen eine niedere Alkylengruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5~ oder 6<=gliedrige heterocyclische Gruppe, die auch noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann? vorzugsweise eine Horpholinogruppe, Y eine niedere Alkylengruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

   R«

   R"

   H-Y=

   bedeuten, wobei R'₉ R¹¹ und Y die oben definierte Bedeutung haben, und ihre Säureadditionaealze*

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   2, 3«(2-Diraethylaminoäthoxy)-17-(2~dimethylaminoäthoxy)-imino-1,315(10)-b*etratrie» und Säureadditionaaalse* davonπ

   3. 3=(2-Mäthylarainoöthoxy)-17-(2~diäthylaminoäthoxy)~ imino-1,3»5(1O)öatratrien und Säureadditionesalae davon.

   ο 3»(3—Dimethylaminopropoxy)-17-(3-dimethylaminopropoxy )· imino-1,3t5(1O)=Oatratrien und Säureadditioneealae davon»

   5, 3-(2-tyrrolidinoäthoxy)-17-(2-pyrrolidinoäthoxy)-imino-1,3,5(10)~öetrati'ten und Säureadditioneealze davon.

   ο 3»(2-Piperidinoäthoxy)-17~(2-piperidinoäthoxy)imino-1,3₉5(1O)»öetratrien und Säureadditioneaalee davon»

   ₃ 3-(2-Morpholinoäthoxy)-17-(2-morpholinoäthoxy)imlno~ 1t3_s5(1O)-öetratrien und öttureadditioneeale· davon.

   θ ο 3-(3-Morpholinopropoxy)-17-(3~norpholinopropoxy)imino-1₉3,5(i0)»Ö8tratri#n und Säureadditioneealae davon«,

   ο 3-(3-Piperidinopropoxy)-17-(3-piperidinopropoxy)imino· 1 *3,5(10)-Oetratrien und Säurtadditioneealze davon.

   VOo 3-(2<-SimethyXaminoäthoxy)-17-hydroxy imino-1,3,5(10)-öetratrien und Säureadditioneealee davon«

   11« 3-(3-Morpholinopropoxy)-17-hydroxyimino-1,3t5(1O)-öetratrien und Säureadditloneaalste davon.

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   12o 3~(3°Piperidinopropoxy)-17~hydroxyimino-1,3ι5(10)~ ustratrien und Säureadditionaaalze davon₀

   13« Verfahren aur Herstellung von tert,-Aminoalkylderi^ raten des üstronoxime der allgemeinen Formel (J):

   -OR

   N-Y=

   (D

   in der R^} und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen oder susammen eine niedere Alkylengruppe oder susammen mit dem Stickstoffatom eine fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die auoh noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, Y eine niedere Alkylengruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

   M-Y-

   bedeuten, wobei R'_t R" und Y die oben definierte Bedeutung haben} oder ihrer Säureadditioneealze, dadurch gekennzeichnet ₉ daß man öetronoxim mit einem Alkylierun^emittel der allgemeinen Formel (III):

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   N-Y=X (III)

   wobei RS R" und Y die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben und X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel (IV):

   -OSO₂Z (IV)

   in der Z einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet« in Gegenwart eines Kondeneationsmittels umsetzt und gegebenen» falls anschließend mit einer vorzugsweise pharmakologisch annehmbaren Säure behandelte

   14= Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel III, in der R¹ und R" zusammen mit N einen Morpholinoreat bedeuten, verwendet«

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