DE1468424A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroid-Verbindungen - Google Patents

Description

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Novo Terapeutisk laboratorium A/S, Kopenhagen (Dänemark) "Verfahren zur Herstellung von Steroid-Verbindungen"

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer und nützlicher Steroid-Verbindungen.

Die neuen Steroid-Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in 3-Stellung des Steroid-Moleküls ein dreigliedriges Ringeystem aufweisen, das zwei Stickstoffatome und ein Kohlenstoffatom enthält, wobei es sich bei letzterem um das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Α-Ringes des Steroid-Moleküls handelt. Demnach können die neuen Verbindungen als Steroide bezeichnet werden, die in 3-Stellung einen Spiro-diazirin- oder einen Spiro-diaziridin-Ring tragen, wobei letzterer mit Substituenten versehen sein kann.

Es wurde gefunden, dafl die Einführung des vorgenannten Ringsystems in der 3-Stellung der Steroide in vielen fällen zu interessanten und wertvollen Modifikationen der pharmakologischen Eigenschaften der Steroide und manchmal sogar zu neuen und uner warteten pharmakologischen Eigenschaften führt.

Ss wurde ferner gefunden, dafl die neuen Steroid-Verbindungen wert-

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volle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroid-Verbindungen darstellen.

Die Modifizierungen der pharmakologischen Eigenschaften der Steroide auf Grund der Einführung des neuen Ringsystems wird dadurch verdeutlicht, daß die perorale Wirksamkeit von einigen biologischen Effekten der Steroide gesteigert und das gegenseitige Verhältnis verschiedener physiologischer Eigenschaften der Steroide modifiziert wird. Ein hervorragendes Beispiel hierfür ist die Modifizierung des peroralen Verhältnisses des anabolischen Effekts zu dem androgenen Effekt.

Es ist eine bekannte Tatsache, daß es bei der Behandlung verschiedener Krankheiten oft erwünscht oder notwendig ist Arzneimittel mit einem anabolischen Effekt zu verwenden. Eine der Verbindungen, von denen zuerst ein anaboiischer EffeKt bei peroraler Verabreichung festgestellt wurde, ist das jetzt allgemein bekannte 17dL· -m'ethyltestosteron. Dieses besitzt jedoch auch eine ausgeprägte androgene Wirkung, die vom medizinischen Standpunkt unerwünscht ist. Es wurden eingehende Untersuchungen ausgeführt, mit dem Ziel Verbindungen zu erhalten, in denen das Verhältnis des anabolischen zum androgenen Effekt so hoch ist, daß der androgene Effekt bei den üblicherweise verwendeten Dosen nicht oder nur in einem harmlosen Umfang hervortritt.

Es wurde gefunden, daß die Einführung des oben erwähnten Spiro-diaziridin- oder Spiro-diazirin-Eingea in Steroid·, bei-

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spieleweise vom 17Λ -Alkyl-androstan-Typ in vielen Fällen zur Folge hat, dall der perorale anabolische Effekt so stark erhöht wird im Vergleich zum peroralen androgenen Effekt, daß ein sehr günstiges Verhältnis erzielt wird.

So wurde z.B. bei biologischen Tests, die mit 17e& -Methyltestosteron als Bezugssubstanz durchgeführt wurden, festgestellt, daß durch die Einführung des oben erwähnten Ringsystems es möglich ist, keine oder nur eine geringfügige Steigerung des peroralen androgenen Effekts zu erhalten, während gleichzeitig der perorale anabolische Effekt wesentlich erhöht wird, so daß sich insgesamt ein gutes Verhältnis ergibt. Es konnte sogar nachgewiesen werden, daß es möglich ist, den androgenen Effekt zu verringern und dabei gleichzeitig den anabolischen Effekt anzuheben. In beiden Fällen werden Verbindungen mit wertvollen pharmokologischen Eigenschaften erhalten.

Es wurde ferner festgestellt, daß bei Verwendung von Derivaten der Androstanreihe als Ausgangsmaterial, deren androgener und anabolischer Effekt wesentlich größer ist als bei 17cC -Methyltestosteron die Möglichkeit besteht, die androgenen Eigenschaften wesentlich zu verringern und dabei gleichzeitig den anabolischen Effekt zu steigern, so daß ein sehr hohes Verhältnis erhalten wird. Diese Wirkung zeigt sich insbesondere dann, wenn ein Fluoratom in 9-Stellung und eine Hydrox^rupP⁶ in 11-Stellung vorhanden ist.

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Um die oben erwähnten peroralen Effekte zu erzielen, bisher für notwendig erachtet, daß eine 1Ick -Alkylgruppe im Steroidmoleküle vorliegt. Auf Grund anderer medizinischer Überlegungen ist jedoch die Anwesenheit einer 17^-Alkylgruppe unerwünscht. Es wurden deshalb eingehende Untersuchungen angestellt, um Möglichkeiten zu finden, die 1T(L -Alkylgruppe zu eliminieren und dabei einen peroralen androgenen und/oder anabolischen Effekt beizubehalten. Es wurde nun gefunden, daß dadurch, daß in Steroide ohne eine 1ToO -Alkylgruppe der erwähnte Diazirin- oder Diaziridinring eingeführt, es in vielen Fällen möglich ist, solche Verbindungen zu erhalten, die einen guten peroralen androgenen Effekt oder einen ausgeprägten peroralen anaboliechen Effekt bei gleichzeitig geringem peroralen androgenen Effekt besitzen. Die zuletzt erwähnte Wirkungskombination konnte insbesondere bei verschiedenen 17/9 -Estern nachgewiesen werden. Sogar die 1 VyS -Keto-Steroide, die das erwähnte Ringsystem enthalten, können ein gutes Verhältnis zwischen dem peroralen anabolisohen (myotrophischen) zum androgenen Effekt aufweisen, wobei ihr peroraler anabolischer Effekt in einigen Fällen von der gleichen Größenordnung ist, wie der des 17oC^xMethyltestosterone.

Aus obigem ergibt sich, daß die Einführung des Spiro-diazirin- oder -diaziridinringes die perorale Wirksamkeit des androgenen Effekts begünstigen kann. Einig· der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen, die bei peroraler Verabreichung einen ausgeprägten androgenen Effekt zeigen, besitzen überraschenderweise bei subkutaner Verabreichung keine androgene Wirkung. Einige dieser

— "τ

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neuen Verbindungen mit zu vernachlässigender androgener Wirkung bei subkutaner Applikation zeigen subkutan einen antiestrogenen Effekt *»£ gleicher Größenordnung wie das Testost eronpropionat.

Schließlich wurde gefunden, daß durch die Einführung des Spiro-diazirin- oder Spiro-diaziridinringes in einig· Steroide der Ebtranreihe die Möglichkeit besteht, Verbindungen zu erhalten, die einen peroralen androgenen Effekt von gleicher Größenordnung wie das 1700 -Methyl-testosteron und dabei gleichzeitig eine extrem hohe perorale anti-estrogene Wirkung besitzen. Eine der diese Eigenschaften aufweisenden neuen Verbindungen zeigte in Vergleicheuntersuchungen, bei denen ein sehr stark androgenes Mittel als Bezugssubstanz verwendet wurde, sogar eine ausgeprägtere anti-estrogene Wirkung als die Bezugssubstanz.

Es ergibt sich somit, daß die Einführung eines Spiro-diazirin- oder Spiro-diaziridinringes in 3-Steliung bei einer Anzahl von Steroiden einen neuen und überraschenden Weg in der Steroidforschung eröffnet, auf dem es möglich ist, neue modifizierte und interessante therapeutische Eigenschaften zu erzielen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist grundsätzlich dadurch gekennzeichnet, daß in die 3-Stellung eines Steroide mit der Teilfonnel

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eine Gruppe der Formel N=N oder QN NQ¹ eingeführt wird, worin Q und Q¹ Wasserstoffatome oder Substituenten sein können.

Mit dem erfindungsgemäüen Verfahren sollen Steroid-Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

hergestellt werden, in der Y die Gruppe N=N oder R₁₀N^-TnR₁₁ bedeutet, worin R₁₀ und H₁₁ jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder eine Haiogenary!gruppe —«stehen, und in der

Il

^R12

X eine C oder C ^13 Gruppierung bedeutet, worin ₁₂

für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R.* für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, i-Alkoiy-cyoloalkyl-, Heterocycloalkyl-, 1-HyAroxy-alkyl- oder eine 1-Hydroxy-halogenalkylgruppe

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HW424

steht oder R₁-, eine OCR₁₄ Gruppierung ist, worin R₁₄ für ein Wasöeratoffatom, eine Alkyl-, Aralicyl- oder eine Arylgruppe oder für eine AlKoxy-, Alkoxy-phenoxy- oder Phenoxyalkoxy-sulfonylalkylgruppe oder für eine Alkoxyphenyl-, Alkoxy-aralky-, Cycloalkyl-alkyl- oder CycloalKylgruppe steht und in der

R₁ eine Methylengruppe, zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoff atom und eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Acylthiogruppe,

R^j Wasserstoff, Methyl- oder Cyanogruppen oder Fluor, R-, Wasserstoff oder Methyl

R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe, ein Wasserstoffatom und ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom und ein Chloratom,

R₁- ein Sauerstoffatom, zwei Wasserst off atome, ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Acylthiogruppe,

R^ Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Fluor, R₇ Wasserstoff oder Methyl,

Ro ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe und

Rq eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

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jj, 1499424

Biese Steroide gehören zur Androstan-, Gonan- und Estranreihe. Dabei können in der 17-Stellung verschiedene Substituenten vorgesehen sein; was die Bedeutung von R.» anbetrifft, so sind die 17/3 -(Cyolopent-1 «-enyl) äther ein Beispiel für solche Steroide, in denen R.., eine Cycloalkenylgruppe ist; die nß -(1'-äthoxy)-cyclopentyläther sind ein Beispiel für solche Steroide, in denen R-, eine i-Alkoxy-cycloalkylgruppe ist; die 17/3 -(2'-Tetrahydropyranyl) äther sind Beispiele für solche Steroide, in denen R₁, eine Heterocycloalkylgruppe ist; die 17$ -(1-hydroxy-2,2,2-trichloroäthyl)äther sind Beispiele für solche Steroide, in denen R₁, eine 1-Hydroxyhalogenalkylgruppe ist; die Äthyl-, p-Methoxyphenyl- und Phenoxyäthylester der 17$ -Sulfoazetate sind Beispiele für solche Steroide, in denen R.., eine eine OCR₁₄ Gruppe ist, in der R₁, eine Alkoxy-, Alkoxy-phenoxy- oder Phenoxy-alkoxysulfonylalkylgruppe bedeutet; die 17^ -p-Hexoxy-phenylpropionate sind Beiepiele für solche Steroide, in denen R₁, eine OCR₁₄ Gruppe ist, in der R₁₄ eine Alkoxy-aralkylgruppe ist; die 17* -Cyclopentylpropionate sind Beiepiele für solche Steroide, in denen R₁, eine OCR₁₄ Gruppierung ist, in der R₁₄ eine Cycloalkyl-alkylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroiden gemäß der oben wiedergegebenen allgemeinen Formel 1 ist ins-

eine besondere dadurch gekennzeichnet, daßlSteroidverbindunge» der

allgemeinen Formel

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(H)

in der X und R₁ bis Rg die bereits oben wiedergegebene Bedeutung haben, während Z eine Carboxylgruppe oder Iminogruppe oder ein Derivat hiervon ist, das in eine Iminogruppe überführt werden kann, mit einem reaktionsfreudigen Aminderivat, z.B. der Formel NH₂R oder R¹NHR, worin R ein Säurerest ist und R·¹ dieselbe Bedeutung wie R₁₀ und R₁₁ hat, in Gegenwart von NH, oder einem Amin behandelt wird, wonach gegebenenfalls eine dabei entstandene Diaziridingruppe zu einer Diaziringruppe und gegebenenfalls eine erhaltene Diaziringruppe in eine substituierte Diaziridingruppe umgewandelt wird.

Wenn im Zusammenhang mit der Beschreibung und den Ansprüchen von einer "Iminogruppe¹¹ die Rede ist, so ist darunter sowohl eine unsubstituierte als auch eine substituierte Iminogruppe zu verstehen.

Es ist selbstverständlich, daß die Gruppe «S* Steroidmolekul, an der die Umsetzung stattfindet, nicht nur eine Carbonyl- oder eine Iminogruppe, sondern auch ein Derivat hiervon sein 1ς*ηη, das sieh in eine Iminogruppe überführen läßt. Ohne die Erfindung auf irgendein· theoretisohe Erläuterung xur be-

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schränken, sei bemerkt, daß wahrscheinlich eine Iminogruppe in einem Zwischenstadium während der Reaktion gebildet wird, falls nicht bereits im Ausgangssteroid eine Iminogruppe vorhanden war. Als Beispiele für geeignete Steroide als Ausgangsmaterial seien erwähnt: 3-Ketosteroide, Steroide, welche in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe besitzen, Schiffsche Basen und Steroide, die in 3-Stellung eine Hydrazongruppe besitzen, die substituiert sein kann.

Beispiele für reaictionsfreudige Aminderivate sind Hydroxylamin-O-sulfonsäure, Chloramin, N-Alkyl-hydroxylamin-O-sulfonsäure und N-Alkyl-Chloramin. Diese Beispiele lassen erkennen, daß die Aminderivate die allgemeinen Formel NHpR und R¹NHR besitzen, wobei der Säurerest R eine OSOpOH Gruppe oder ein Chloratom sein kann.

Falls das als Ausgangematerial verwendete Steroid in 3-Stellung eine Aminogruppe trägt, ist es nicht erforderlich, die Umsetzung in Gegenwart von NH, oder einem Amin durchzuführen. Es kann ein anderes basisch reagierendes Agenz benutzt werden, was im einzelnen noch später erläutert werden wird. Ale Beispiel für ein solches basisch reagierendes Agenz sei Kaliumhydroxyd genannt.

Während für die Herstellung der meistens als Ausgangsmaterial geeigneten Steroide verschiedene, allgemein bekannte Methoden aur Verfügung stehen, erfordert die Herstellung von Steroid-Ausgang8substanzen, die in 3-Stellung eine unstubstituiert·

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Iminogruppe besitzen, besondere Erwähnung, einmal deswegen, weil viele dieser Verbindungen neue und wertvolle Zwischenprodukte sowohl für das erfindungsgemäße Verfahren als auch für die Herstellung von anderen pharmakologisch wertvollen Substanzen darstellen und zum andern, weil ihre erfolgreiche Herstellung von einer Reihe von Paktoren abhängig ist. Die Ausgangssteroide mit einer unsubstituierten Iminogruppe in 3-Stellung werden dadurch erhalten, daß man die entsprechenden 3-Keto-Steroide mit Ammoniak umsetzt. Bei dieser Behandlung bildet sich offensichtlich ein Gleichgewicht aus. Dementsprechend muli die Bildung des Imine unterstützt werden, z.B. durch eine Abtrennung des Imins. Da jedoch diese Imino-Steroide vielfach verhältnismäßig löslich und deshalb schwierig auszufällen sind, muß im Einzelfall die geeignete Kombination des Ausgangssteroids, des Lösungsmittels und der Reaktionsbedingungen experimentell ermittelt werden. In den Beispielen ist die Herstellung von 3-Imino-Steroid im einzelnen beschrieben, das, als Ausnahmefall, während der Reaktion gut ausfällt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise von -30 bis -40⁰C bis herauf zur Raumtemperatur oder noch höher ausgeführt werden. In vielen Fällen wird bevorzugt, Hauptteil der Reaktion bei etwa 0 bis 5°C auszuführen und die Reaktion bei Raumtemperatur zu Ende zu führen. Als Lösungsmedium können die verschiedensten, allgemein bräuchlichen Lösungsmittel verwendet werden, mit der Maßgabe, daß d&s Lösungsmittel sich mit den Reaktionsteilnehmern nicht umsetzen darf. Als Lösungs-

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mittel seien beispielsweise Methanol und Dioxan genannt. Obgleich die Verwendung von trockenen Lösungsmitteln oft bevorzugt wird, kann das Verfahren auch in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn ein aktives Aminderivat mit einer OSOpOH eingesetzt wird.

Soll ein 3-Spiro-3'-diaziridin-ßteroid hergestellt werden, in dem die Diaziridingruppe unsubstituiert ist, dann wird gemäß den entsprechenden AusfUhrungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Steroid der vorstehenden Formel II, in dem Z die oben dargestellte Bedeutung hat, mit Hydroxylamin-0-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart von NH, behandelt, wobei auf ein Hol Chloramin ein Mol Steroid kommt. Beispiele für geeignete Steroid-Ausgangssubstanzen sind 3-Ketostaroide, sowie Steroide, die in 3-Stellung eine uneubstituierte Iminogruppe aufweisen, ferner Schiffsche Basen und Steroide mit einer Hydrazongruppe in 3-Stellung. Bei Verwendung von Steroiden mit einer unsubstltuierten Iminogruppe in 3-Steilung als Ausgangssubstanz kann ein anderes basisch reagierendes Agenx verwendet werden, z.B. Kaliumhydroxyd anstelle von HH₅, obwohl HH, bevorzugte Anwendung findet.

Soll ein 3-Spiro-3'-diazirinsteroid hergestellt werden, dann wird bei zweckentsprechenden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Steroid der oben wiedergegebenen Formel II, worin Z die dargestellte Bedeutung hat, mit einem Überschuß an Chloramin in Gegenwart von VH, behandelt. Es wird angenommen,

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daü bei diesem Verfatiren, das einen sehr einfachen Weg zur Herstellung von Diazirinen darstellt, das Chloramin selbst als Oxydationsmittel für die Diaziridingruppe dient. Beispiele für geeignete Steroide als Ausgangssubstanden sind: 3-Keto-Steroide mit einer unsubstituierten Iminogruppe in 3-Stellung, Schiffsche Basen und Steroide mit einer Hydrazongruppe in 3-Stellung. Wird als Ausgangssubstanz ein Steroid mit einer unsubstituierten Iminogruppe in 3-Stellung eingesetzt, dann kann ein anderes basisches Agenz anstelle von NH-, verwendet werden, wenngleich NH^ als basisches Agenz bevorzugt wird.

Gemäß der Erfindung besteht eine weitere zweckmäßige Methode zur Herstellung von 3-Spiro-'3-diazirin-Steroiden darin, daß ein 3-Spiro-3'-diaziridin-Steroid mit einer unsubstituierten Diaziridingruppe oxydiert wird, z.B. Brom, Silberoxyd, tertiärem Butylhypoonlorit oder Chromtrioxyd als Oxydationsmittel.

Soll ein 1·(2¹)-eubetituiertes J-Spiro-J'-diaziridin-Bteroid hergestellt werden, dann wird bei zweckentsprechenden Ausführungsformen des erfindungsgemäöen Verfahrens ein Steroid der oben wiedergegebenen allgemeinen Formel II, worin Z ein Carbonylgruppe ist, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart von R¹IR₂ behandelt, worin R* die oben wiedergegebene Bedeutung hat. Andere zweckmäßige Ausführungeformen bestehen darin, daß Steroide der allgemeinen Formel II, worin Z eine Iminogruppe mit dem Substituenten R* bedeutet, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart eines basisch reagierenden Agenz, vorzugsweise eines Amins, behandelt wird. Weitere

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geeignete Ausführungeformen beziehen sich auf die Behandlung eines Steroids der allgemeinen Porm II, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, mit R¹NHOSO₂OH oder R¹NHCL in Gegenwart von NH,. Als weitere zweckmäßige Aueführungsformen seien genannt die Behandlung eines Steroids der allgemeinen Formel II, worin Z eine unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, mit R¹NHOSOpOH oder R¹NHCl in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, vorzugsweise NH,.

Eine Diaziringruppe kann umgewandelt werden in ein· c^nosubatituierte Diaziridingruppe, beispielsweise im Wege einer Grignardeynthese.

Soll das gewünschte Reaktionsprodukt ein 1·,2'-disubstituiertes 3-spiro-3'-diaziridin Steroid sein, dann wird in weiterer zweckmäßiger Auegestaltung der Erfindung ein Steroid der allgemeinen Formel II, in der Z ein· Carbonylgruppe bedeutet, mit R¹NHOSO₂OH

oder R¹NHCl in Gegenwart von R¹NH₂ umgesetzt, wobei in den geler nannten Formeln R* einexoben definierten Gruppen R₁₀ oder R₁₁

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ist. Andere zweckentsprechende Aueführungsformenistehen in der Behandlung eines Steroide der allgemeinen Formel II, in der Z ein· Iminogruppe alt einem Subatituenten R* bedeutet, mit R¹IHOSO₂OH oder R¹NHCl, worin R' die oben erwähnte Bedeutung ▼on R₁₀ und R₁₁ haben kann, in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, vorzugsweise eines Anins.

Während Steroide der allgemeinen Formel I, worin OR₁^ eine Estergruppe ist, nach dem oben erwähnten Verfahren, bei dem

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in den Fällen, in denen ein solcher Reaktionateilnehmer verwendet wird - als aktives Aminderivat, z.B. NH₂Cl oder R¹NHCl verwendet wird, erhalten werden Können, besteht eine weitere geeignete Methode zur Herstellung 17jL-Ester-3-spiro-3'diazirin Steroiden darin, daß ein 17#-Hydroxy-3-spiro-3'-diazirin Steroid mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z.B. einem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid oder einem Halid behandelt wird. Eine weitere spezielle Verfahrensweise zur Herstellung der Ester von 17^-Sulfoacyloxy-3-spiro-3'-diazirin steroiden stellt die Behandlung eines 17/3-Hydroxy-3-spiro-3^l-diazirin Steroid mit einem H$Logensulfonylacylhalid dar, wobei die hierbei erhaltene Verbindung mit dem gewünschten Alkohol oder Phenol umgesetzt wird.

Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Produkten sind die Steroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁₂ ein Wasserstoffatom ist, von besonderer Bedeutung, weil, wie bereits oben erwähnt, trotz der Tatsache, daß diese Verbindungen keine 17A-Alkylgruppe besitzen viele dieser Steroide einen guten peroralen androgenen Effekt oder ein wertvolles Verhältnis der peroralen anabolischen Wirkung zu der peroralen androgenen Wirkung.

Desgleichen sind Steroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁₂ eine Methyl- oder Ithylgruppe und R₁, ein Wasserstoffatom bedeuten, während der Diaziridinring vorzugsweise keine Substituenten trägt, von besonderer Wichtigkeit, da mit Steroiden dieses Typs ein gesteigerter peroraler anabolischer und/oder androgener Effekt im Vergleich zu 170/-Methyltestosteron und/oder

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ein größeres perorales Verhältnis des anabolischen (myotropisehen) Effekts zum androgenen Effekt erzielt werden kann.

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Insbesondere isteht eine wichtige Klasse der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in steroiden Spiro-diazirin- oder Spiro-diaziridin-Derivaten innerhalb der 5ot-Androstanreihe; diese neuartigen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

Alkyl

in der das Alkyl vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und in der Y den Spiro-diazirin-Bing oder den vorzugsweise unsubstituierten Spiro-diaziridinring bedeuten. Diese Steroide können eine Ä-Methylgruppe in 2-Stellung aufweisen.

Eine weitere besondere wichtige Klasse der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die «teroiden Spiro-dlaziriin- oder Spiro-diazirldin-Derivate innerhalb der tjeC-Androetanreihe; diese neue Verbindungsgruppe hat die allgemeine Formel

- 1b -

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in der Y den Spiro-diazirinring oder den vorzugsweise unsubstituierten Spiro-diaziridinring bedeutet, wobei diese Steroide eine oUMethylgruppe in 2-Stellung aufweisen können. In diesen Verbindungen kann die in 17-Stellung befindliche Hydroxygruppe verestert oder veräthert werden, wobei sich entweder die OOCR», Gruppe, worin*14 dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I oder die Gruppe OR₁, bildet, in dr E₁, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I wiedergegebene Bedeutung mit

Ausnahme von Wasserstoff und

OCR₁. hat. 14

Biologisch· Untersuchungen haben gezeigt, dafl von besonderem Interesse solche Verbindungen sind, bei denen in 9oU-Stellung ein Fluoratom steht. Solche Verbindungen können die allgemeine Formel besitzen

HO

VA/

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in der Y die oben wiedergegebene Bedeutung hat und R₁₂ und ^fii·* die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I dargestellte Bedeutung besitzen. Auch bei diesen Verbindungen kann eine it-Methylgruppe in 2-Stellung stehen.

Eine andere wichtige Gruppe von Steroid-Verbindungen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird durch die folgende allgemeine Formel

1 *

Il ?7 I

gekennzeichnet, in der Y, X, E^, R₂» R3» Rc» R₆» R^. Ry und R_y die im Zusammenhang mit der allgemeinen formel I wiedergegebene Bedeutung haben und XL ein Wasserstoffatom, eine Nethylgruppe oder Chlor- oder ?luoratom bedeuten.

Sine andere wiohtige Gruppe von Steroid-Verbindungen gemäß vor liegender Erfindung wird durch die folgende allgemeine Formel

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verkörpert, in der X und Y dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben und R₁- ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder Sauerstoffatom und eine Methylgruppe bedeuten können.

Unter diesen Verbindungen, die zur Estranreihe gehören, befinden sich Substanzen mit einer starken anti-estrogenen Wirkung bei oraler Aplikation.

Unter den Steroiden Spiro-diazirin- und Spiro-diaziridin- litrivaten, die hergestellt werden können, befinden sich folgende Substanzen:

3'-diazirin oder -diaziridin; 17/^-azyloxy-11/^-hydroxy- ^-fli>Qro-5X -androstan-3-spiro-5'-diazirin oder -diaziridin; 17*^-methyl-11/^, IT/^-dihydroxy
-3'-diazirin oder diaziridin;
-11/4, IT^-dihydroxy-S^-androstan-J-spiro-J '-diazirin oder -diaziridin; 2,4,17^-dimethyl-17/^-hydroxy-5^-androstan-3-spiro -3'-diazirin oder -diaziridin; 17Ä-methyl-17/^-hydroxy-5*- -androstan-3-spiro-3'-diazirin oder-diaziridin; 17^-methyl-

^iK - 19 - 909886/1678

-17/3-hydroxy- 4⁵-andro8ten-3-spiro-3'-diazirin oder -diaziridinj 17/3-azyloxy-5(*-androstan-3-8piro-3'-diazirin oder -diaziridin; 17,/J-formyloxy-i>«>-androetan-3-spiro-3'-diazirin oder -diaziridin} 17^-propoinyloxy-ijÄ-andro8tan-3-8piro-3'-diazirin oder -diaziridin j 17^-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5a.-androetan-3-epiro- -3'-diazirin oder -diaziridin; 17/0-(2'-tetrahydropyranylooxy)- -Δ -androsten-3-spiro-3'-diazirin oder -diaziridin; 2oc-methyl- -174-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5flt-andro8tan-3-spiro-3'- -diazirin oder -diaziridin; Spc-androstan-i?- on-3-spiro-3'- -diazirin oder -diaziridin; 17/tf-acyloxy-Δ -androsten-3-8piro-3*-diazirin oder -diaziridin;

-9^-fluoro-Δ -andro8ten-3-apiro-3'-diazirin oder -diaziridin und 17X-alkyl-17/Ähydroxy-5«;-e8tran-3-8piro-3'-diazirin oder -diaziridin-

Die folgenden Beispiele sollen die verschiedenen Ausführungsmögliohkeiten des erfindungsgemäßen Verfahrene verdeutlichen:

Beispiel 1 3-Imino-17x-methyl-17/?-hydroxy-5gc-andro8tan

16g von 1'Ä*-Methyl-17itf-hydroxy-5Ä-androetan~3-äa. wurden in 600 ocm trockenemMethanol bei 40 bis 50⁰C gelöst. Si· Lösung wurde in einer Mischung aus Eis und Wasser abgekühlt. Dann wurde trockener Ammoniak mit verhältnismäßig geringer Geschwindigkeit zugesetzt, wobei die Bi»kühlung fortgesetzt wurde. Nach 1 bis 1 1/2 Stunden setzte die Auefällung einer Substanz ein. Die Lösung wurde nun mit IH, gesättigt.

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Hiernach wurde das Ganze 5 bis 7 Tage bei 2 bis 4⁰C stehen gelaeaen. Die ausgefällte Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Auf diese teise wurden 12,8 g der 3-Imino-Verbindung erhalten mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196⁰C. Das Infrarot-Speotrum (KBr-Optik) der Substanz zeigte charakteristische Banden bei 1b40 cm und 1bi>0 cm"¹ (O=N) und 3220 cm"¹ (=NH).

Analysenergebnis t

Berechnet für C₂₀H₅₅NOi Ο«79.1ί?>, H=10.9b>, N=4.b2* gefunden: C=7ö,9b*, H«11.01>, N»4.77>

Beispiel 2 7λ' -Methyl-1 •^^>-h

diaziridin.

Herstellung von 3-imino-17tfHttethyl-17/?-hydroxy-i#-andro8tan. A.1

3.0g der in Beispiel 1 erwähnten 3-Imino-Yerbindung wurden in

einer 400 com trookenemMethanol gelöst. Die Lösung wurde in/Mischung aus Eis·* und Wasser abgekühlt und es wurden 5 ecm einer Lösung von Ammoniak in Methanol (ca. 14£ig) gesetzt. Unter Umrühren wurden 1,3 g von frisch hergestellter Hydroxylamin-O-eulfonsäure (933*) in Teilen zugesetzt. Die Mischung wurde während einiger Stunden gekühlt und dann während etwa 12 Stunden Raumtemperatur stehen gelassen. Farner wurde die Mischung filtriert und bis zur Trockne im Vakuum auf einem Wasserbad eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden^m Rückstand «ugesetzt, die Mischung wurde ge-

- 21 i 909886/1678

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schüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt. Dann wurde zweimal mit Yasser gewaschen, über Ua₂SO, getrocknet und in Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

Durch Zugabe von yb >igem Äthanol Kristallisierte der Ruckstand. Es wurden 2,1 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 170 und 1bo°C erhalten.

Nach der Rekristallisation aus 99 >igem Äthanol wurden 1.7 g der Spiro-diaziridin-Verbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 193 und 1'35⁰C erhalten.

Das Infrarot-Spektrum (KBr-Optik) zeigte keine charakteristischen Banden im Bereich von 1600 bis 1700 cm , jedoch eine scharfe Bande bei 3220 cm'¹ (NH).

Analysenergebnisse:

Berechnet für C₂₀H,4N₃O, 1/2 C₂H-OH:

, H=10.
gefunden ι C= 73.76#, H=1O.825t,N=8.32?4

Zu 3.0 g der 3-Imino-Verbindung wurden 20 ecm Dioxan und 3,!? ecm konzentrierten wässrigen Ammoniaks (25 Jfeig) zugesetzt. Die Sus pension wurde in eine Mischung aus Eis und Wasser gestellt und während des Umrührens wurden im Laufe von etwa 1 Stunde 2,6 g Hydroxyl-amin-O-sulfonaäure (91%) in Anteilen zugesetzt. Nach Stehenlassen über etwa 2 Stunden wurde Wasser und Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Schütteln wurde die Methylenenloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Ha₂SO₄ getrocknet

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und im Vakuum zur Trocicne eingedampft. Durch Zugabe von 99jfcigem Äthanol kristallisierte der Rückstand. Die Substanz wurde durch Filtration abgetrennt. Auf diesem Wege wurden 1,3 g des Spirodiaziridins entsprechend der unter A.1 beschriebenen Verbindung erhalten.

3.0 g der 3-Imino-Verbindung wurden in 125 ecm trockeneniMethanol aufgelöst. Hierzu wurden 2 ecm einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd (32,4 /*») zugegeben und sodann unter Umrühren 1.26 g von frisch hergestellter Hydroxyl-amin-O-sulfonsäure (96 %) portionsweise zugegeben. Es wurde dann während etwa 16 Stunden umgerührt. Danach wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Nach dem Durchschütteln wurde die Methylenchloridphase getrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol auskristallisiert. Dabei ergab sich 0,9 g der unter A.1 beschriebenen Spiro-diaziridin-Verbindung.

Herstellung aus 3-(n-butyl)-imino oder 3-cyclohexyl-imino- 11x -methyl-11ß -hydroxy-5^-androstan.

Diese Schiff'sehen Basen können dadurch erhalten werden, daß man das Steroid in einer Mischung aus Benzol und frisch destilliertem Amin (8 g Steroid, 125 ecm Benzol und 35 ecm Amin) auflöst, während 5 Stunden unter dem Rückflußkühler kocht und dann wäh-

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rend etwa 1b Stunden bei Raumtemperatur etehen läßt. Gegebenenfalls kann mit Wasser extraiert, denn getrocknet und bis zur Trockne eingedampft werden.

2.bg der Schiff'sehen Basen wurden in 100 ecm trockenemMethanol aufgelöst, in einem trockenen Eisbad gekühlt. Sann wurden 35 com flüssigen Ammoniaks zugesetzt. Bei einer Temperatur zwischen -30 und -40⁰C wurden 1.0 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (93 %) portionsweise unter Umrühren im Verlaufe von etwa 1/2 Stunde zugesetzt. Die niedrige Temperatur wurde über etwa 1 Stunde aufrecht erhalten, wonach die Temperatur langsam bis auf Raumtemperatur anstiegen ließ. Haoh etwa 16 Stunden wurde die Mischung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Sie Misohung wurde heftig durchgeschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt und zweimal mit oWasser gewaschen. Sann wurde getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Ser Rüokstand wurde aus Alkohol auskristallisiert. Sabei wurden 0.7 g auf n^-methyl-IT/^-hydroxy-5^-androstan-3-8piro-3^f-diaziridin erhalten. Nach Rekristallisation aus 99 jfcLgem C₂H₅OH ergab sich ein Schmelzpunkt von 190

bis 191⁰C und ein Infrarot-Spectrum, das mit dem im Zusammenhang mit unter A.1 beschriebenen Verfahren übereinstimmt.

3.9 g der Schiff'sehen Basen wurden in 125 ecm trockeneWethanol aufgelöst und wie unter A.1 beschrieben behandelt, wobei etwa

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BAD ORIGINAL

6.2 ecm einer Lösung von Ammoniak: in Methanol (6.5 molar) und 1.3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9b <*) zugesetzt wurden. Nach der Aufarbeitung in der übliohen Weise ergab der Rücketand nach Kristallisation nach Ithanol 1.6 g des unter A.1 beschriebenen Spiro-diaziridins.

C. Herstellung Oo'fi 3-Hydrazon

500 mg von

hydrazon (hergestellt aus 3-Ketoverbindung durch Auflösen in asymmetrischem Dirnethylhydrazin und Zugabe von einigen Tropfen von Eisessig und Stehenlassen bei Raumtemperatur während 3 Tage, wonaoh das auegefällte Hydrazon durch Filtration abgetrennt (Schmelzpunkt 180 bis 183⁰C)) wurden in 15 ecm trockene Methanol

und aufgelöst/der unter A.1 beschriebenen Weise behandelt, wobei 1.5 ecm methanol!βohen Ammoniaks (5 molar) und 250 mg Hydroxylamin-O-sulfonsäure zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung und Eindampfung bis zur Trockene ergab die Zugabe von ithanol 200 mg der unter A.1 beschriebenen Spiro-diaziridin-Verbindung.

D. Herstellung aus Man--methyl- 17/^-hydroxy-5^-androstan-3- on. mit Hydroxylamin-O-Bulfonsäure

3.0 g 17A,-»ethyl-11^-hydroxy-5^-androBtan-3-ön wurden in 115 ecm trockeneinMethanol aufgelöst. Sie Lösung wurde in einer Mischung aus Eis und Wasser abgekühlt. Sann wurden 15.2 ecm methanolischen Ammoniaks (2.6 molar) zugesetzt. Unter Umrühren wurden 1.5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96 £) in Anteilen zugegeben. Sie Mischung wurde über mehrere Stunden gekühlt und dann bei Raum-

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temperatur während ca. 12 Stunden stehen gelassen. Hiernach wurde die Mischung filtriert und bis zur Trockene im Vakuum auf dem Wasserbad eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden dem Ruckstand zugesetzt, die Mischung wurde geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt, sodann zweimal mit wasser gewaschen und über Ha₂SO, getrocknet; anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Säen der Kristallisation aus yy >igem Äthanol wurden 1.42 g des Spiro-diaziridine behalten. Nach der Rekristallisation ergab sich ein Schmelzpunkt ▼on 194 bis 195⁰C.

B* Herstellung aus 17*-methyl- 17/7-hydroxy-i*x-androetan-5-on mit Chloramin

3.0 g von TK-methyl-IY/^-hydroxy-Sf-androstan-J-an wurden 125 ecm trockenemMethanol aufgelöst. Die Lösung wurde in einer 'ischung aus Eis und Wasser abgekühlt. Dann wurden 6.2 ecm »ethanoiischen Ammoniaks (6.5 molar) zugesetzt und unter Umrühren wurden 55.5 ecm einer Lösung von Chloramin in Äther (υ.1b molar) im Verlaufe ▼on etwa 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde während mehrerer Stunden gekühlt, dann bei Zimmertemperatur während ca. 15 Stunden stehen gelassen. Danach wurde im Vakuum auf dem Wasserbad bis zur Trockene eingedampft, Methylenchlorid und Wasser dem Bückstand zugegeben. Die Mischung wurde dann geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt. Letztere wurde zweimal mit Wasser gewaschen;über Na₂SO. getrocknet und dann bis zur Trockene im Vakuum eingedampft, Pen festen Rückstand wurde eine kleine Menge von 99 £igem ithanol zugesetzt, dann durch Filtration abgetrennt. Dabei wurden 2.3 g Spiro-diaziridin

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erhalten, daßtfer nach der unter A.1 beschriebenen Methode erhaltenen Verbindung entsprach.

P. Herstellung aus Schiff'sehen Basen mit Chloramin

3.9 g 3-cyclohexyl-imino-17*-methyl-17/i-hydroxy-i*'-androstan wurden in 12b ecm trockenewMethanol gelöst und in derselben Weise wie nach der unter £ beschriebenen Methode behandelt. Dabei wurden (.2 ecm methanolischen Ammoniaks (5·6 molar) und auf einmal ei« 7Ί.0 ecm einer Lösung von Chloramin in Äther (0.17 molar) zugegeben. Nach dem die Aufarbeitung in derselben Weise erfolgte, wurden 1.6 g des beschriebenen Spiro-diaziridins erhalten.

Bei biologischen Tests zeigte
3-spiro-3^l-diaziridin einen erhöhten peroralen androgenen Effekt und eine noch stärker angehobene perorale anabolisohe (myotrophische) Wirkung im Vergleich zu Hfc-methyl-testoeteron, wodurch, verglichen mit dieser Verbindung, auch ein höheres Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der peroralen androgenen Wirkung erzielt wurde.

Beispiel 3 -17/f-hydroxy-5^-androstan-3-spiro-3' -diazirin

Herstellung aus Spiro-diaziridin

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ß 13.6 g von 17*t-methyl-'hydroxy-5i£-androstan-3-eplro-3^l-diaziridin wurden mit 1270 ecm trockenem Äther und 8.1 g Triäthylamin vermischt. Die Suspension wurde in Eiswasser gesetzt und unter Umrühren eine Lösung von 6.4 g Br₂ in 70 ecm Tetrachlorkohlenstoff im Laufe von einer halben Stunde tropfenweise zugegeben. Nachdem während 1 1/2 Stunden gerührt wurde, wurde zweimal mit Wasser gewaschen und die Lösung über Na₂SO, getrocknet und dann im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von Äthylazetat kristallisiert. Dabei wurden 5.2g Spiro-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157⁰C erhalten. Das Infrarot-Spectrum (KBr) der Verbindung zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm (N=N).

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₅₂N₂O: 0=75.90*, H=10.19*, »=8.85* gefunden: C=75.68#, H=10.12*, N=8.72*

2.9 g von 17&-methyl-17j0-hydroxy-5£-androstan-3-epiro-3'-diaziridin wurden mit 290 ecm trockenem Äther vermischt. Die Suspension wurde auf etwa +10⁰C abgekühlt und es wurden 4.6 g frisch hergestelltem Silberoxyd unter Umrühren zugegeben. Nach dem Umrühren und Kühlen während 24 Stunden wurde die Suspension filtriert und das Piltrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der kristallierte Rückstand, der 1.7 g betrug, ergab nach der

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Rekristallisation Spiro-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157⁰C und ein Infrarot-Spectrum, das mit dem unter A.1 Beschriebenen identisch war.

1.7 g Spiro-diaziridin wurden 35 ecm Äther zugesetzt. Dabei erhaltene Suspension wurde in einer Mischung aus Eis und Wasser abgekühlt. Eine Lösung von 1.1 g tertiärem Butyl-hypochlorifc in 15 ocm Äther wurde im Verlaufe von 15 Minuten unter Umrühren in 3 Anteilen zugegeben. Nach dem Umrühren während 2 Stunden wurden etwa 70 ecm Äther zugesetzt. Dabei wurde eine klare Lösung erhalten, die dreimal mit Wasser gewaschen, dann über Na₂SO. getrocknet und schließlich bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter Verwendung von Äthylazetat filtriert. Dabei ergaben sich 1.0 g Spiro-diazirin, das der unter A.1 beschriebenen Methode erhaltenen Verbindung entsprach.

B. Herstellung »der 3-Imino-Verbindung

3.0 g von 3-Imino-17#-methyl-1'Z4-hydroxy-5Jf-androetan wurden in 125 com trockenem Methanol gelöst und wie im Beispiel 2 unter S beschrieben behandelt, wo bei 6.2 com methanolischem Ammoniaks (6.5 molar) 200 ecm einer Lösung von Chloramin in AtherVauf'einmal zugegeben wurden. Naoh Aufarbeitung in der üblichen Weis« wurde eine geringe Menge 99 tigern Äthanol zugesetzt. Haoh Abtrennung durch Filtration erhielt man 2.0 g Spiro diazirin entsprechend der nach dem unter A.1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung.

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C. Herstellung «i/S n

3.0 g von 17^-methyl-17/^-hydroxy-5^'-andro8tan-3-on wurden in 125 ecm trockenem Methanol aufgelöst und in derselben Weise wie unter B beschrieben behandelt, wobei b.4 ecm methanolischen Ammoniaks (6.3 molar) und auf einmal 200 ecm einer Lösung aus Chloramin in Äther (0.20 molar) zugesetzt wurden. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise und nach Zusatz von ¹J¹J tigern Äthanol und Abtrennung durch Filtration erhielt man 1.ö g Spiro-diazirin entsprechend der nach dem unter A.1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung.

Bei biologischen Tests zeigte Ti^-methyl-i ^/-hydroxy-ik'-androstan-3-spiro-3'-diazirin eine verbesserte perorale androgene Wirkung und ein wesentlich höheren peroralen anabolischen (myc-

trophischen Effeict im Vergleich zu i'^-methyl-testosteron, wodurch sich auch ein sehr günstiges Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der peroralen androgenen Wirkung im Vergleich zu ΙΊ^-methyl-testosteron einstellte.

Beispiel 4

Ti^-Methyl-17/-hydrox.v~5^-androBtan-3-spiro-3 '-( 1' (2')-methyl)-diaziridin

3.0 g von IT^-methyl-n/^-hydroxy-Sei-androstan-S-on wurden in 11b ecm trockenem Methanol gelöst. Die Lösung wurde in einer Mischung aus Eis und Wasser abgekühlt und es wurdeiifeinerLösung von Methylamin in Methanol (8.2 molar) zugesetzt. Unter Umrühren

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wurde 1.3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98 #) in Anteilen zugesetzt. Die Mischung wurde über mehrere Stunden abgekühlt, dann während etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde die Mischung filtriert und im Wasserbad im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Methylenchlorid und Wasser zum Rückstand wurde die Mischung geschüttelt und sodann die Methylenchloridphase abgetrennt. Letztere wurde zweindL mit Waschwasser gewaschen, über Na.SO. getrocknet und sodann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Zugabe von Äthylazetat zum Rückstand kristallisierte dieser aus, so daß 2·ί? g i'K-methyl-n/^-hydroxy-^androstan-i-epiro^'-Ci '(2¹)-methyl)-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 1ö3 bis IdY⁰C erhalten wurde. Nach der Recrystallisation aus Athylazetat stellte sioh ein Schmelzpunkt von 188 bis 193°C ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 312t) cnT¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C^RVM^ü: C=Yi).öi>%, *»10.91>, N=ö.43* gefunden: C=Yi).9b*, H=10.9i>*, N=ö.33*

Bei biologischen Tests zeigte n^-methyl-i^-hydroxy-iw^-androstan-3-spiro-3'-(1'(2*)-methyl)-diaziridin einen peroralen androgenen Effekt in derselben Größenordnung wie der von 1 YA'-methyltestosteron und ein etwas angehobenes Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der androgenen Wirkung im Vergleich zu lYy-methyl-teetoateron.

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Beispiel p

17jl-Methyl-17(fl-hydroxy-5j6indro8tan-5-8piro-3'-(1' (2' )-ethyl)-diaziridin

3.0 g von Tj^-methyl-I^Z-hydroxy-^-androstan-S-on wurden in 125 ecm trockenem Methanol gelöst und in derselben Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei 5.6 ecm methanolischen Äthylamins (7.1 molar) und 1.3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (980) zugegeben wurde. Nach der Aufarbeitung wurde der Bückstand mit 80 5Cigem Azeton behandelt, wodurch der Rückstand auskristallisierte. Nach der Abtrennung durch Filtration wurden 2.6 g n^-methyl-nZ-hydroxy-ixtf-androstan^-spiro^ '-O · (2' )-othyl-) diaziridin erhalten. Nach der Rekristallieierung aus Äthylazetat ergab sich ein Schmelzpunkt von 102 bis 107⁰C. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 3200 cm"¹ (NH).

Analyse t

Berechnet für C₂₂H₅₀N₂O: C-76.250, B>11.050, N=8.O80 gefunden (nach der Trocknung): C»76.270, H=11.135*. N»7

Beispiel 6

-3·-(ΐ'(2')-/-hydroxy-

athyl)-diaziridin

1t).0 g von 17^-methyl-1'^-hydroxy-5A-androstan-3-on wurden in 625 ecm trockenem Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde in einer< Mischung aus Eis und Wasser gekühlt und dann zuerst 12.0 ecm

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Xthanolamin und dann 6.4 g Hydroxylamin-0-sulfonsäure (98ji) anteilsweise unter Umrühren zugegeben.

Nach einigen Stunden der Kühlung und anschließendem Stehenlassen während ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde im ^vakuum bis zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand wurde Chloroform und eine gesättigte CaClg-Lösung zugegeben. Durch die Zugabe von wenig festem CaCIg und dem Abfiltrieren ergaben sich zwei Phasen. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Durch die Zugabe von jtthylazetat zum Rückstand kristallisierter dieser aus. Durch die Abtrennung im Piltrationswege erhielt man 10.1 g17< >methyl-17/i-hydroxy-5^-androstan-3-spiro-3^l-(1' (2* diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196⁰C. Nach der Rekristallisation aus 93 %igem Ithanol stellte sich ein Schmelzpunkt zwisohen 197 und 199⁰C ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 3235 cm" (NH).

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₅₈H₂O₂: 0=72.88*, H»10.i>6*, N-7.73* gefunden! C= 72.64*,Η»10.68*, N»7.78jt.

BeiBPiel 7

17/-Methyl-1 f) -hy&roxy-5<*-andro»tan-3-apiro-3 «- (1' (2») -bengyl) -diaziridin

3.0 g von 17^-methyl-17/i-hydroxy-!>^-androBtan-3-on wurden in 115 ocm trockenem Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde in einer Mischung aus Sis und Wasser gekühlt und es wurden 5.3 ecm Benzylamin uugesttat. Unter Umrühren wurde 1.3 g Hydroxylaain-

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-0-sulfonsäure (9ί> #) anteilsweise zugesetzt. Die Mischung wurde über mehrere Stunden gekühlt und dann bei Raumtemperatur während 12 Stunden stehen gelassen. Sodannwurde die Mischung filtriert und auf dem Wasserbad im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Diese Mischung wurde geschüttelt und sodann die Methylenchloridphase abgetrennt. Schließlich wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft.

Durch die Zugabe von Äthylazetat zum Rückstand kristallisierte dieser aus. Dabei erhielt man 1.4 g an ^«/-methyl-Tj^-hydroxy- ^-androstan-3-spiro-3'-(i·(2¹)-benzyl)-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 145⁰C. Nach der Rekristallisation aus Äthylazetat/n-Hexan wurde derselbe Schmelzpunkt erhalten. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 3190 cm"¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C₂₇H₄₀N₂O: C=79»36*, H»9.87*, N=6.86£ gefunden: 0=79.6236, H=10.02*,N=6.9iJ*

Bei biologiechen Teste zeigt

3-spiro-3'-(1'(2·)-benzyl)-diaziridin einen geringeren peroralen androgenen Effekt und eine höhere perorale anabolische (myotrophieche) Wirkung im Vergleich zu 1 iti-methyl-testosteron. Dies bedeutete auch ein besseres Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der androgenen Wirkung im Vergleich zu 17^-methyl-testosteron.

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Beispiel 8

17df-Methyl·-1/Ahydroxy-ta-androstan^-spiro^' - (1', 2' -difcmethyl )■ diaziridin

3.0 g an r/^-methyl-1^-hydroxy-5^-androetan-3-on wurden in 12b ecm trockenem Methanol aufgelöst und in derselben Weise wie Beispiel 4 behandelt mit der Maßgabe, daß 11.1 ecm methanolischen Methylamins (3·6 molar) und 1.5 g an N-methyl-hydroxylamin-O-sulfonsäure (99#) zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung wurde eine kleine Menge Azeton dem Rückstand zugegeben und dann abfiltriert. Dabei erhielt man 2.b g an 17<-methyl-17/£-hydroxy-t>Ä'-androBtan-3-spiro-3' -(1 ', 2 ·-dimethyl)-diaziridin. Nach der Rekristallisation aus Äthylazetat und danach aus Azeton stellte sich ein Schmelzpunkt *e» von 192 bis 194⁰C ein.

Analyse:

Berechnet für C₂2^H38^N2°^! °^β7⁶·²5*. H-11.05*, N=8.08£ gefunden: C*76.2O#, H«11.17£, N=8.18?i

Beispiel 9
2ei, 17^-Dimethyl-17>^-hydroxy-5ifl^-androstan-3-8Piro-3' -diaziridin

A. Herstellung (WA 3-Cyclohexyl-imino-2^,17»C-dimethyl-17/^-hydroxy-5</-androstan

3.2 g an 2^, 17<^-dimethyl-17/^-hydroxy-5^'-androstan-3-on wurden in i)2 ecm trockenem Toluol und 13*0 ecm frisch hergestelltem Cyclohexylamin in Teilenaufgelöst. Danach wurde während 20 Stunden unter Rückfluflkühler gekocht, wobei sich das gleichzeitig gebildete Wasser abtrennte. Nach dem Abkühlen der Lösung

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wurde dreimal mit Wasser geschüttelt und die TolUolphase getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

Der genannte Rückstand wurde in 400 com trockenem Methanol gelöst, die Lösung sodann in einer Mischung aus Eis und Wasser gekühlt. 9.7 ecm methanolischen Ammoniaks, 4.2 molar, wurden zugegeben und dann 1.b g Hydroxylamin-ü-eulfonsäure (9öjfc) portionsweise unter Umrühren zugesetzt. Die Mischung wurde während mehrerer Stunden gekühlt und dann bei Raumtemperatur während ca. 12 Stunden stehen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und auf dem Wasserbad im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Methylenchlorid und Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt, die Mischung sodann geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt. Letztere wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocicnet und im VaJcuum bis zur Trockene eingedampft. Durch Zugabe von Äthylazetat zum Rückstand kristallisierte sich dieser aus. Man erhielt so 1.0 g an 2*f, 1 T^-dimethyl-17/3-hydroxy-5/-andro8tan-3-spiro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 15O⁰C. Nach der Rekristallisation aus Azeton stellte eich ein Schmelzpunkt von 156 bis 158⁰C ein. Das Infrarot-Spectrum (Or) zeigte zwei charakteristische Banden bei 3225 cm"¹ und 3260 cm"¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃₆N₂Oi C=75.85*, Η=10.91?ί, N=8.43J* gefunden: C=76.13*, H«10.91*, N=8.39*

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UM42*

B. Herstellung aus 2/, n^-dimethyl-IT^-hydroxy-iJitfandrostan-3-on

3.2 g an 2/, 17/-dimethyl-17/^-hydroxy-5i<;-androstan-3-on wurden in 39 ecm trockenem Methanol aufgelöst und es wurde dann nach der üblichen Vorschrift vorgegangen, wobei 15.3 ecm methanolischen Ammoniaks (2.6 molar) und 1.5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96%) zugegeben wurden. Durch Zusatz von Azeton zum Rückstand kristallisierte ee dieser aus. Man erhielt so 1.3 g der Spiro-diaziridin-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162⁰C. Sas Infrarot-Speotrum war identisch mit dem unter A Beschriebenen.

In biologiechen Tests zeigte 2^, 17#C-dimethyl-1^r^-hydroxy-i>*' -androstan-3-spiro-3'-diaziridin eine perorale androgene Wirkung in derselben Größenordnung wie die von Τ&-Methyltestosteron und einen höheren peroralen anabolischen (myotrophisehen) Effekt, so daß sich auch ein sehr gutes Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der androgenen Wirkung im Vergleioh zu 17^-methyl testosteron einstellte.

Beispiel 10

-3' -diazirin

1.6g 2JL_% 1 V-<iii»«*ayl-17/£-hydroxy-5pi-anäro8tan-3-spiro~3' -diaairidin wurden in 160 ecm Äther gelöst und in derselben Weise wie in Beispiel 3 unter A.1. behandelt, wobei 1.3 oom Triäthylamin und tropfenweise eine Lösung von 0.Θ ff°^₂ ^^{n 7 ocm Tetraohlor}-

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kohlenstoff zugesetet wurden. Nach der Aufarbeitung wurde Methanol dem Rückstand zugesetzt, wodurch dieser kristallisierte. Nach Abtrennung durch Filtration erhielt man ü.d g an 2tf_;17ed-dimethyl-17/4-hydroxy-5*-andro3tan-3-spiro-3^l-diazirin mit einem Schmelzpunkt zwischen 119 bis 122⁰C. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1t)bö cm"¹ (N=N).

Berechnet für C₂₁H₃₄N₂O, 1/2 CM₃OH:

C=74.51#, H= 10.47*, Η-Θ.Ο95* gefunden: D=74.ö2%, H=10.29%, N=Y.91%

Beispiel 11 -dimethyl-17/^--hydroxy-bo^-androstan-3-8piro--3 '-diazirin

1.0 g an 4^, 17*i-dimethyl-17//-hydroxy-iw^-androstan-3~on wurden in 50.0 ecm trockenem Methanol gelöst und in derselben Weise wie nach Beispiel 3,C behandelt, wobei 4.Ö ecm methanolischen Ammoniaks (3*0 molar) und bb.O ecm einer Lösung aus Chloramin in Ither (0.20 molar) zugegeben wurde. Hieran sehlott sich die übliche Methode zur Aufarbeitung an, wobei jedoch anstelle von Methylenchlorid Chloroform benutzt wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol rekristallisiert und auf diese Weise ergaben sich 600 mg an 4^, n^-dimethyl-i^-hydroxy-iji^-androetan^-spiro-3'-diazirin. Nach einer zusätzlichen Rekristallisation aus Methanol stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen 147 und 148⁰C (unter Zerfall) ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm"¹ (N«N).

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Analyse:	für	C2	74	4N2°'	1/2	'.47%	CH	OH
Berechnet			74.	• 529t,	H-10	22%,
		C=		b3i*>,	H= 10.		N=7	• 93>
gefunden:

Beispiel 12 1 'U-me tnyl-1 ]f- hydroxy- /j androstJth-3-spiro-3' -diaziridin

27.O g von reicrietallisiertem (rohem) itC-methyl-IT/'-hydroxy- ^₁ -androst^cn-3-on (H.J. Ringold et al., Tetrahedron^ Seite 669 (1962)) wurden¹'1120 ecm trockenemMethanol aufgelöst und in der üblichen Weise (vgl. z.B. in Beispiel 2, D) behandelt, wobei 116 ecm methanolischen Ammoniaks (4.6 molar) und sofort danach 11.5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96 %JYeinmal zugegeben wurde. Nach der Aufarbeitung wurde dem Rückstand Azeton zugesetzt. Sie Abtrennung erfolgte durch Filtration. Auf diese V/eise erhielt man b./5 g an 17^-methyl-i /^-hydroxy- a^-androstan-3-spiro-3'-diaziridin. Nach der Rekristallisation aus Azeton stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen 239 bis 243⁰C ein. Bas Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 322t» cnT¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₅₂N₂O: C=75.90%, H=IO.19%, N=ö gefunden: C=Vb.05^, H=10.3b>, N=>b

In biologischen Tests zeigte ^i^-methyl-n/f-hydroxy-^ androstan-3-spiro-3^f-diaziridin eine etwas höhere perorale androgene Wir-

BAD ORlQFNAL -39- 909886/1678

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kung und einen beträchtlich höheren peroralen anabolischen (mjtitrophisehen) Effekt im Vergleich zu n^-methyl-testosteron, was auch ein sehr günstiges Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophisehen) zu der peroralen androgenen Wirkung im Vergleich zu 17^-methyl-testosteron bedeutete.

Beispiel 13 17«c-methyl-17/E-hydroxy- <2 •³-androsten-3-spiro-3 '-diazirin

11.1 g 17pd-methyl-1 ^hydroxy- Δ -androsten-3-spiro-3'-diaziridin wurde mit 1100 ecm Äther und 9.6 ecm Triäthylamin vermischt. Die Suspension wurde in einer Mischung aus Eis und Wasser gekühlt und im Verlaufe von etwa 3 Stunden wurde unter Umrühren eine Lösung von 6.2 g ΒΓρ in 60 ecm Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Rühren noch eine weitere Stunde fortgesetzt und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Sie organische Phase wurde über Na SO. getrocknet und es wurde im Vakuum bis zur Trocken· eingedampft. Der Rücketand wurde in 400 ecm Azeton gelöst und sodann ward« eine Lösung von 30 g NaJ in 100 ecm Azeton zugesetzt. Nach Stehenlassen während 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Mischung Äther zugesetzt» die dann mit einer Natriumthiosulfat -, einer Natriumbikarbonat-Lösung und zum Schluß mit Wasser ausgeschüttelt wurde. Die ätherische Lösung wurde über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 100 ecm eingedampft. Nach Stehenlassen im Eisschrank wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Auf diesem Wege erhielt man 8.1 g

- 40 -

809886/ 1678

τι

17X-methyl-17^T-hydroxy- 4^t?androsten-3-spiro-3^!-diazirin. Nach

Rekristallisation aus Methanol stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen HO und 142⁰C ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei IbYO ecm"¹

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₅₀N₂O: C=76.39*. H=9.62*, Ν=8.91?ί gefunden:(nach der Trocknung)

, N=8.94%

In biologiechen Tests zeigte Hid-methyl-n/f-hydroxy- ä?- androsten-3-spiro-3'-diazirin einen verringerten peroralen androgenen Effekt und eine höhere perorale anabolische (myotro phische) Wirkung im Vergleich zu 1V-methyl-testosteron, wodurch sich ein größeres Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophiechen) zu der androgenen Wirkung im Vergleich zu 17/-methyl-testosteron ergab.

Beispiel 14

17_J^-dihydroxy-^-androstan-3-apiro-

3'-diaziridin

23.5 g an

3-on wurden in 1500 oom trockenem Benzol aufgelöst. Es wurden 100 com Cyclohexylamin zugesetzt und die Lösung wurde während 72 Stunden unter dem Rückflußkilhler gekocht, wobei sich das gleichzeitig gebildete Wasser abschied.

Es wurde sodann im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, Äthanol

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H68424

zugegeben und dann nochmals bis zur Trockene eingedampft, wonach der Rückstand aus Äthanol rekristallisiert wurde. Auf diesem Wege ergaben sich 21.5 g an der 3-Cyclohexylimino-Verbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 215 und 223⁰C (unter Zerfall). Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1645 cm"¹ (C=N).

2'f .Γ g der obigen 3-Cyclohexylimino-Verbindung wurden in 250 ecm trockenem Methanol gelöst und wie im Beispiel 2, B. 2, beschrieben behandelt, wobei 50.0 ecm methanolischen Ammoniaks (5.0 molar) und 9.4 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9ö?6) zugegeben wurde.Die Aufarbeitung erfolgte in derselben Weise wie in dem genannten Beispiel angegeben mit der Maßgabe, daß anstelle von Methylenchlorid Chloroform verwendet wurde. Der Rückstand wurde aus Azeton rekristallisiert und nach dem Stehenlassen in einem Eisschrank und Abtrennung durch Filtration wurden ti.b g an 9^-fluoro-17#^-methyl-11yiT, 17^-dihydroxy-5,^-androstan-3-spiro-3' diaziridin erhalten. Bei einer weiteren Rekristallisation aus Azeton stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen 283 bis 2ö4°C (unter Zerfall) ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 3220 cm"¹ (NH).

Analysex

Berechnung für C₂₀H₅₃PN₂O₂: F=5.39*, N=7.95tf gefunden: F=5.36$i, N=7.95*

In biologischen Tests zeigte V-fluoro-17*-methyl-11/f, 17/P-dihydroxy-5^-androstan-3-spiro-3'-diaziridin eine etwas höhere

" ' -⁴² - 909886/1678

U68A2A

perorale androgene Wirkung und eine außergewöhnlich große Steigerung des peroralen anabolischen (myotrophischen) Effekts im Vergleich zu 17A-methyl-testosteron, was eine extreme Erhöhung des Verhältnisses der peroralen anabolischen (iüyotronüischen) zu der peroralen androgenen Wirkung im Vergleich zu 1 /oi-methjl-testosteron bedeutete. Durch dieses Verhältnis wird diese Verbindung besonders interessant.

Beispiel 1j?

⁽j^-fluoro~17^-methyl-1 iß, 17ft- dihydroxy-j?jj-androstan-3-Bpiro-3'-diazirin

4o g der 3-Spiro-diaziridin-Verbindung, wie sie in Beispiel 14 beschrieben wurde, wurde in 200 ecm Chloroform aufgelöst und in derselben Weise wie in Beispiel 3» A.1, behandelt, wobei 4.0 ecm Triethylamin und tropfenweise eine Lösung von 2.1 g Br₂ in i?0 ecm Chloroform zugegeben wurde. Nach der Aufarbeitung des Rückstandes wurde aus Äthanol rekristallisiert, wobei 2.3 g an 94-fluoro-17o(-methyl-11#,17tf-dihydroxy-5<<-andro8tan-3-spiJ spiro-3¹-diazirin mit einem Schmelzpunkt zwischen 178 und 182⁰C (unter Zerfall) erhalten wurden. Nach einer zusätzlichen Rekristallisation aus Äthanol stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen 18b und 186⁰C (unter Zerfall) ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm (N=H).

Analyse t

Berechnet für C₂₀H₃₁PNgO₂: F=5.42#, N=7.99* gefunden: P=5.36j6, N=7

- 4* -BAD ORIQtNAL 909886/ 1678

Beispiel 16 17Λ -Methyl-17 fl-hydroxy-5<*.-andros tan-7-ong-3-spiro-3' diaziridin

10.7 g an 17^-methyl-17jS-hydroxy-5<*--andro8tan-3,7-dion (Schmelzpunkt 196 bis 198⁰C, hergestellt durch Oxydation mit CrO, in Pyridin aus 17^-methyl-3|?,17£- dihydroxy-5A.-androstan-7-on vgl. V. Schwarz, Coll, Czech.Chem.Comm. 26, 195ö (1961)) wurden in 600 ecm trockenem Methanol gelöst und in derselben Weise wie in Beispiel 2, D, behandelt, wobei 67.0 ecm methanolischen Ammoniaks (5.0 molar) und 4.3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96?6) zugegeben wurde. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise wurde der Rückstand aus Äthyl-Azetat rekristallisiert und auf diesem Wege wurden 4.5 g ifoL-methyl-n/^-hydroxyandroBtan-7-On-3-spiro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt zwischen 19b und 200⁰C erhalten.

Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigt· eine charakteristische Bande bei 1704 cm"¹ (C=O) und 3205 cnT¹ (NH).

Analyse t

Bereohntt für O₂₀H₅₂IgO₂I M-8.43*
gefunden:

Beispiel 17

17A. -Methyl-17#-hydroxy-5d-eBtran-3-Bpiro-3' -diaziridin A. Herstellung aue 3-Cyclohexyl-imino-17ot-methyl-17/i-hydroxy-

Die erwähnte Schiffsche Base kann hergestellt werden durch

" ^U ~ ' 909886/167«

Auflösen von einem Teil der 3-Keto-Verbindung in 12 Teilen trockenen A thanols, wobei 2 Teile von Cylohexylamin zugegeben werden. Ee wird dann während 16 Stunden unter dem Rückflußkühler gekocht und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Nach der Rekristallisation aus Athylazetat erhält man die 3-Cyclohexylimin-Verbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 150 und 151⁰C.

5.0 g von 3-Cyolohexylimino-17^-methyl-17/5-hydroxy-5<^-estran wurden in 50.0 ecm trockenem Methanol gelöst. Nach der Abkühlung und Zugabe von 10.0 ecm methanolischen Ammoniaks (5.0 molar) und 1.7 g an Hydroxylamin-O-eulfonsäure (98*) wurde nach der üblichen Vorschrift gearbeitet. Der nach dem Abdampfen gebildete Rückstand wurde direkt aus Azeton rekristallisiert. Auf diesem Wege erhielt man 1.7 g 17^-methyl-17#-hydroxy-5°t-eetran-3-spiro-3'diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161⁰C. Aus der Mutterlauge konnten weiter 0.3 g gewonnen werden. Sas Infrarot-Spectrum (KBr) zeig und 3215 cm"¹ (NH).

Spectrum (KBr) zeigt· charakteristische Bande bei 3110 cm

Analyses

Berechnet für C₁₉H₃₂H₂Ot C » 74.95*, H-10.59*. H-9.21*

gefunden (Naoh Trocknung bei 50⁰C im Vakuum)

C - 74.93*. H-10.76*, N-9.13*

B. Herstellung aus 17JL-n*'^fcnyl-¹7/9-hydroxy-5A.-eetran-3-on.

t>.6 g der 3-Keto-Verbindung wurden in 100 ocm trockenen Methanol

- 45 -

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aufgelöst. Nach Abkühlung und Zugabe von 20.0 ecm methanolischen Ammoniaks (5 molar) und 3.4 g an Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9036) wurde nach der üblichen Vorschrift weiter verfahren. Nach der Rekristallisation aus Azeton erhielt man 3.6 g 17A-methyl-17ß-hydroxy-5dc-estran-3-8piro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 160⁰C. Das Infrarot-Spectrum war identisch mit dem unter A Beschriebenen.

In biologischen Tests zeigte 17^-methyl-17/3hydroxy-iA-e8tran-3-epiro-3'-diaziridin einen etwas niedrigeren peroralen androgenen Effekt als 17A.-methyl-testosteron und außerdem eine sehr ausgeprägte perorale anti-estrogene Wirkung. Bei den biologischen Tests zur Bestimmung der anti-estrogenen Wirkung wurde Fluoxymesteron als Bezugssubstanz verwendet.

Beispiel 18 17<l-M«thyl-17/?-hydroxy-5^-estran-3-Bpiro-3' -diazirin

3.8 g des in Beispiel 17 beschriebenen 3-Spiro-diaziridine wurden in 30 ecm Chloroform gelöst und wie in Beispiel 3 unter A.1 beschrieben behandelt, wobei 3*5 ecm Triethylamin und Losung von 2.0 g Br₂ in 10 ecm Chloroform tropfenweise zuge geben wurden. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand aus Azeton rekristallisiert, wodurch 2.8 g 17A.~methyl-170-hydroxy-5^-estran-3-epiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150⁰C (unter Zerfall) erhalten wurden. Nach einer weiteren Kristallisation Azeton stellte sich ein Schmelzpunkt zwischen 152 und 153⁰C (unter Zerfall) ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1580 cm~¹ (H=N).

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_w H68424

Analyse:

Berechnet für C,^H₅₀N₂O: C=Vb.45>, H=10.00#, Ν=9.26£

gefunden: C=75.18?b, H=10.15>, N=9.

In biologiechen Teste zeigte 17-A-Methyl-17^-hydroxy-i?'^-estran-3-spiro-3'-diazirin einen peroralen androgenen Effekt derselben Grüßenordnung wie ^'l-methyl-testosteron und im Vergleich zu dieser Substanz auf ein etwas höheres Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zu der peroralen androgenen Wirkung.

Beispiel 19 jjOl-AndroBtan-i 7-on-3-spiro-3' -diaziridin

10.0 g i>cL-androstan-3,17-dion wurden in 500 ecm trockenem Methanol gelöst und in derselben Weise wie in Beispiel 2, D beschrieben behandelt, wobei 70.0 ecm methanolischen Ammoniaks (5.0 molar) und 4.5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96?O zugegeben wurden. Haoh der Aufarbeitung wurde der Rückstand aus Xthylazetat rekristallisiert und in dieser Weise 5*4 g 5<k-androstan-17-on-3-spiro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 190⁰C erhalten. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Bande bei 1725 cm"¹ (C=O) und 3220 cm"¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₃₀N₂Oi C=75.44£, H=ICOOJb, N=9-27# gefunden: C=75.31*, H=9.97*, N=9.27*.

In biologischen !Tests zeigte

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diaziridin einen peroralen anabolischen (myotrophischen) Effekt derselben Größenordnung wie VK-methyl-testosteron und einen im Vergleich zu dieser Substanz größeres Verhältnis des peroralen anabolischen (myotrophischen) zum peroralen androgenen Effekt.

Beispiel 20 5^-Androstan-i7-on4epiro-3'-diazirin

bo g des in Beispiel 19 beschriebenen 3-Spiro-diaziridins wurden mit 850 ecm Äther vermischt und wie in Beispiel 3» A. 1, beschrieben behandelt, wobei 7.7 ecm Triäthylamin und eine Lösung von 4.5 g Br₂ in 120 ecm Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise im Verlaufe von 1 1/2 Stunden zugegeben wurden. Nachdem die Reaktion stattgefunden hatte, wurde Äthyl-azetat zugesetzt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Der gebildete Rückstand wurde aus Methanol rekristallisiert. Auf diesem wege erhielt man b.2 g 5°t-androstan-17-on-3-spiro-3 '-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 12ts bis 132⁰C. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1576 cm (N=N) und 1735 cm"¹ (C=O).

Analyse:

Berechnet für C_{1 g}H ₈N₂0: ö=75.96#, H=9.39#, N=9.32# gefunden: C=75.91£, Η=9·38#, Ν=9.26<£

Bei biologischen Tests zeigte 5λ-βηαΓθΒΐαη-17-οη-3-βρΐΓθ-3'-diazirin eine perorale anabolische (myotrophieche) Wirkung derselben Größenordnung wie 17<-methyl-testosteron und ein größeres Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophisehen) zu der androgenen Wirkung im Vergleich zu 17^-methyl-teBtosteron. Bei

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- 4ö -

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subKutaner Applikation zeigt iJ\.-androstan-17-on-^-8piro-3'-diazirin keine androgene Wirkung, jedoch einen anti-estrogenen Effekt von derselben Größenordnung wie Testosteronpropionat.

Beispiel 21 17/>-h.ydroxy-5uL-andro8tan-3-spiro-3' -diaziridin

A. Mit Hydroxylamin-O-aulfonsäure

Die Herstellung Kann beispielsweise aus Schiff'scher Base, z.B. JS-Cyclohexyl-imino-r/ß-hydroxy-b^-androstan in der üblichen Weise oder direkt aus der 3-Keto-Verbindung erfolgen, wobei letzteres in dem nachfolgenden Beispiel beschrieben.

2.9 g r/ß-hydroxy-ij^-androstan^-on wurden in 100 ecm trockenem Methanol gelöst und in einer Mischung aus Eis und wasser gekühlt. Dazu wurde 5.2 ecm methanoliscnen Ammoniaxa (/.o molar) und danach portionsweise unter Umrühren 1.3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9öjt) zugegeben. Im Verlaufe von etwa 1 Stunde wurde die Mischung galerdig. Nach Stehenlassen während 1d Stunden bei Raumtemperatur wurden bOO com Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde dreimal mit Wasser durchgeschüttelt und die Methylenchlorldphase getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde abfiltriert unter Verwendung von 99 tigern Äthanol. Auf diesem Wege erhielt man 1.4 g 17/?-hydroxy- 5<*>-androstan-3-spiro-3' -diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185⁰C. Nach der Rekristallisierung aus Äthylazetat stellte sich ein Schmelzpunkt von 190 bis 192⁰O ein. Das Infrarot-Spectrum zeigte eine charakteristische

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Bande bei 3210 cm" und eine weniger ausgeprägte Bande bei 32^0 cm"¹ (.NII).

Analyse

Berechnet für C^H^^O: C=74.y:?7», 11=10, bO>, N=J.20'/b

gefunden: C=Yt?. 1556, 11=10. b7>, N=y.12#

B. Mit Chloramin

Auch in diesem Falle kann von Schiff'schen Basen, beispielsweise 3-Cyclohexyl-imino-Verbindungen in der üblichen weise (Beispiel 2 P) oder direkt von 3-Keto-Verbindungen ausgegangen werden; letztere werden in dem nachfolgenden Beispiel beschrieben.

2.9 g 17ß-hydroxy-5^.-androstan-3-on wurden in 125 ecm trockenem Methanol gelöst und in Beispie}. 2 E beschrieben behandelt, wobei 0.3 ecm methanolischen Ammoniaks (4.ti molar) und tropfenv/eise DU.0 ecm einer Lösung von Chloramin in Äther (o.2 molar) zugegeben wurden. Nach Aufarbeitung in der üblichen Weise erhielt man 2.1 g der 3-Spiro-diaziridin-Verbindung, wie sie oben besenrieben wurde.

Bei biologischen Teate zeigte 17/?-hydroxy-iJ-X.-androstan-3-spiro-3'-diaziridin einen verbessertes Verhältnis der peroalen anabolischen (myotrophischen) zu der peroralen androgenen Wirkung im Vergleich zu ^JL-methyl-teetoeteron.

Beispiel 22 17/?-Hydroxy-ixL-androstan-3-8piro-3' -diazirin

"^b0" 909886/1678

A. Herstellung aus Spiro-diaziridin

Υ.ΛΧ 3.1 g 1 '^hydroxy- boL-androstan-3-Spiro-3 '-diaziridin wurden 310 ecm Atner und 2.1 g Triethylamin zugegeben. Die Suspension wurde in einer Eis-Wasser-Mischung gestellt und unter Umrühren v.urde eine Lösung von 1.6 g B^rp in» 1b ecm Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zugesetzt. Nach weiterem Umrühren während einer halben Stunde wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Sodann wurde die Lösung über Na^SO, getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Durcn Zugabe von Athylazetat zum Rückstand Kristallisierte letzterer. Γ bei erhielt man 1.t? g an 11ß -hydroxy-'_A-androstan-3-siiro-3 '-dia::irin mit einem SclimelzpunKt von 144 bis 14ü°C. Nach der ReKristallisation aus Äthylazetat stellte sich ein Schmelzpunkt von 147 bis 149⁰C ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte eine charakteristiscne Bande bei 1bY2 cm~

Analyse:

Berechnet für C₁^H₅₀N₂O: C=7i>.4i>?i», H=10.0Q>, N=9.2 gefunden: ο=75.48?ί, H«1O.iOjt, N=9

B. Herstellung aus Schiff'scher Base

3.7 g von 3-Cyclohexyl-imino-17/^-hydroxy-iJ^-androstan wurden in 12b ecm trockenem Methanol gelöst und in der in Beispiel 3, B,beschriebenen Weise behandelt, wobei 6.4 ecm methanolischen Ammoniaks (6.3 molar) und 222.0 ecm einer Lösung von Chloramin in Äther (0.18 molar) zu-gegeben wurden. Bei weiterer Anwendung der üblichen Vorschrift erhielt man 0.9 g der oben beschriebenen 3-Spiro-diazirin-Verbindung.

baoÖriqinal 809886/1678

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C. Herstellung aus 17^-Hydroxy-i?Jl-androstan-3-on

2.9 g 17/3-hydroxy-bJv-androstan-3-on wurden in 12i? ecm trockenem Methanol gelöst und in derselben Weise wie im Beispiel 3, C, behandelt, wobei 6.2 ecm methanolischen Ammoniaks (6.5 molar) und 200 ecm einer Lösung von Chloramin in Äther (0.2 molar) zugegeben wurden. Nach Aufarbeitung in der üblichen Weise erhielt man 1.3 g der oben beschriebenen 3-Spiro-diazirin-Verbindung.

Bei biologischen Tests zeigte IT/S-hydroxy-IJuL-androstan-O-spiro-3'-diazirin ein verbessertes Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen) zur peroralen androgenen Wirkung im Vergleich zu 17^-methyl-testosteron.

Beispiel 23 1vß-Formyloxy- y-androstan-3-spiro-3'-diazirin 4.1 g rf/l-hydroxy-S'i.-androetan-J-epiro-J¹ -diazirin wurden in 30 com trockenem Pyridin aufgelöst. Sie dabei erhaltene Lösung wurde in eine Mischung aus Eis und Wasβer gestellt· Sie wurde mit einer Mischung rereetst, die etwa 20 Stunden vorher aus

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BAD OFUOlNAC

- 52 - 909886/1678

Η68Α24

abgetrennt.'Auf diesem Wege erhielt man 3·1 VP-formyloxyi3^-androetan-3-Bpiro-5'-diazirin mit einen Schmelzpunkt von 97 bia 104⁰C. Nach der Rekristallisation aus yy tigern Äthanol stellte eich ein Schmelzpunkt von 104 bis 107°C ein. Das Infrarot-Speotrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1577 cm"¹ (N=N) und 1720 cm"¹ (-CO-O-).

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₅₀N₂O₂: C=72.69?*, H=9.15£, N=ö.4ö?t gefunden« C-72.78*, 11=9.08*, N=8.25*

Bei biologischen Tests zeigte 17r-formyloxy-5*-androstan-3-spiro-3'-diazirin eine sehr verringerte perorale androgene Wirkung, aber einen gesteigerten peroralen anabolischen (myotrophieohen) Effekt im Vergleich zu 17'^-methyl-teetoeteron, so daß sich auch ein günstiges Verhältnis der peroralen anabolisohen (myotrophisohen) zur androgenen Wirkung in Vergleich zu 17'V-aethyl-testosteron ergab.

Beispitl 24 17/>-Azetoxy-5<k.-androstan-3-spiro-3' -diaeirin

zu 1.5 g 17/3-hydroxy-5^-an4rostan-3-spiro-3'-diaairin wurde eine Mieohung sugegeben, die vorher auf etwa +2⁰C abgekühlt worden war und aus 4*5 com Pyridin und 4.5 com Sesigsäursanhydrid bestand. Naoh Umrühren während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur erhielt nan eine klare Lösung. Nachdem während 3 weitere Stunden stehen («lassen wurde, wurde etwas im Vakuum eingedampft, wonaoh Ither sugesetst wurde. Pie dabei erhalten«

- 53 -

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H68A24

Lösung wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, über Na^SO getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit ein wenig Äthanol versetzt und durch Filtration abgetrennt. Auf diesem Wege erhielt man 1.1g V/^-azetoxy-rM-androetan-3-spiro-3'-diazirln mit einem Schmelzpunkt von 13ö bis 140⁰C. Nach der Rekristallisation aus 99 Jfrigem Äthanol stellte eich ein Schmelzpunkt von 139 bie HO⁰C ein. Das Infrarot-Speotrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1572 cm (HaM) und 1725 cm"¹ (-CO-O-).

Analysts

Berechnet für C₂₁H₅₂^₂O₂* C=73.21*, H»9

gefunden! C=73.48*, H-9.31*, N«8.00ji

Bei biologischen Tests 17/?-azetoxy-5^-androstan-3-spiro-3'-diaairin einen verringerten peroralen androgenen Effekt im Vergleioh zu 17<A-»ethyl-testoeteron und einen peroralen anabolischen (myotrophischen) Effekt von derselben Größenordnung wi· bsi noL-methyl-teetosteron, eodaß «loh im Vergleich zu dieser Verbindung auoh «In höheres Verhältnis zwisohen der peroralsn anabollseB«& (ayotrophischen) zxx der peror*l»n androg«i»MB. Wirkung

-3¹ -Ainsirla

54.0 g tob roh·« (nicht rskr let »meiert«) 17^-1XyATOXy- ^{Δ 5}-androBtan-3-on (H.3. Ringold «t al., Tetr«i»ej-OÄ Lettere, Seite 669 (1962)) wurden in 2200 ecm trockenem Methanol auf ge

BAD ORIGINAL

- 54 - #

löst iind wie in Beispiel 12 behandelt, wobei 242 com methanolischen Ammoniaks (5.3 molar) und 26.b g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (905t) zugegeben wurde. Naoh der Aufarbeitung in der üblichen heise erhielt man einen Rückstand, der 3-Spiro-3'-diaziridin und etwas von Δ -3-Keto-Verbindung enthielt. !)0.0 g dieses Rückstandes wurden in einer Mischung aus 2 000 ecm Äther, 500 ecm Chloroform und 50 ecm Triethylamin aufgelöst. Sie erhaltene Lösung wurde in einer Eis-Wasser-Mischung gekühlt. Danach wurde im Verlaufe einer Stunde eine Lösung aus 7.9 g Br₂ in 100.0 ecm Chloroform tropfenweise unter Umrühren zugegeben. Danach wurde das Rühren während einer weiteren halben Stunde fortgesetzt, wonach mit verdünnter Essigsäuren, Wassers, einer NaHCO,-X»Lösung und schließlich mit Wasser geschüttelt wurde. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ bis zur Trockene im Vakuum eingedampft.

Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 500.0 ecm Azeton u^ und i» eine. Lösung aus 50.0 g Natriumiodid in 150 com Azeton zugegeben. lach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde Äther zugesetzt und mit einer latriuatMosiOfai-Xftsune, alt Wasser, ait einer " una ^

bei 157t

φ% Wasser gesehüttelt. Nach dea Trooknea h i* takwm Ui» «ur Trookene eingedaapti.' '%

·»* Ärtaaaol krietalliBiert. Dabei

Δ ⁵-aa4rostan-3-epiro-3 (Or)

oharaJtteristi

e Bande

·- 55 -

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Sf, H68424

11.1 g von 17/3-hydroxy-A ^-androstan-3-8piro-3'-diazlrin wurden in einer vorgekühlten Mischung aus 88.0 ecm Pyridin und 44.0 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Nach dem Stehenlassen während 20 Stunden bei Raumtemperatur und nachdem während weiterer 20 Stunden bei etwa +2⁰C stehen gelassen worden war, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Nach der Rekristallisation aus Methanol erhielt man 6.3 g 17p-azetoxy-A -androstan-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt zwisohen 153 und 154⁰C. Aus dem Rückstand wurden nochmals 2.0 g gewonnen. Dae Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1569 cm"¹ (N=N) und 1724 cm"¹ (-C0-0-).

Analyses

Berechnet für C₂₁H₃₀N₂O₂: ^{C= 75}·⁶^' H=8.83?*, N=8.18# gefunden: C=73.84%, H=8.74#, N=8.38?4

Beispiel 26 17£-Propionyloxy-5<A,-androatan-3-BPiro-3' -diaziriii'tn

3.4 g 17/3-Propionyloxy-5A-androetan-3-on wurden aufgelöst in 150 ecm trockenem Methanol und in derselben «feise wie in Beispiel 2, E, beschrieben behandelt, wobei 7.2 ecm methanolischen Ammoniaks (5.6 molar) und tropfenweisen 77*0 ecm einer Lösung aus Chloramin in Äther (0.13 molar) zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise wurde dem Rückstand ithanol zugesetzt. Danach wurde durch Filtration abgetrennt. Hierbei erhielt man 1.2 g
3-epiro-3'-diaziridin. Nach der Rekristallisation aus Azeton stellte sich ein Schmelzpunkt von 164 bis 157⁰C. Das Infrarot-

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BAD ORIGINAL

H68424

Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Bande bei 1720 cm"¹ (-C0-0-) and 3200 om~¹ (NH).

Analyse:

Berechnet für C₂₂H N₃O₂: C=73.29?&, H=10.0b>, N=7.77>

36

gefunden: C=73.1O%, H=9.93*, N-Y.73*.

Beispiel 27 17|3-gropionvloxy-b^-androstan-3-spiro-3' -diazirin

1.5 g 17|3-Hydroxy-5^-androstan-3-spiro-3^l-diazirin wurden in derselben Weise wie in Beispiel 24 behandelt mit der Ausnahme, daß diesmal eine Misohung aus 5 oom Pyridin und 5 com Propionsäureanhydrid zugegeben wurde. Naoh der Aufarbeitung wurde Äthanol dem Rückstand zugesetzt. Die Substanz wurde durch Filtration abgetrennt. Auf diesem Wege erhielt man 1.3 g ^{U-Propionyloxy-Sd-androetan-S-spiro^'-diazirin. Nach der Rekristallisation aus 99 tigern Äthanol stellte sich ein Schmelzpunkt von 121 bis 124⁰C ein. Das Infrarot-Speotrum (KBr) zeigte charakteristische Bande bei 1572 cm"¹ (N-N) und 1725 cm"¹ (-CO-O-).

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₃₄M₂O₂: ^0s<73.70*, B>9.56%, »-7.81%

gefunden: C 73.64%, H=9.57*, N-8.01%

Bei biologischen Tests zeigt 17ß-Propionyloxy->A.-androetan-3-spiro-3'-diazirin einen verringerten peroralen androgenen Effekt und eine gesteigerte anabolischen (myotrophische) Wirkung im Vergleich zu 17'A.-Methyl-testosteron, sodaß auch das

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Verhältnis der peroralen anabolischen (myotrophischen)

zur androgenen Wirkung im Vergleich zu 17 ^xMethyl-testosteron günstiger war.

Beispiel 28

17_l3-(5-phenylpropionyloxy)-!3^-andro8tan-3-*3piro-^'-diazirin

3.0 g 17ß-Hydroxy-5d.-androBtan-3~spiro-3'-diazirin wurden in 20 ecm trockenem Benzol und 12.0 ecm trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in eine Eis-Was 8 er «-Mischung gestellt und unter Umrühren wurde eine Lösung aus 2.5 g 3-Phenylpropionylchlorid in 10.0 ecm trockenem Benzol tropfenweise zugesetzt. Nachdem etwa während 15 Hinuten gerührt und gekühlt worden war, wurde die Mischung während 1ö Stunden bei etwa +2⁰C stehen gelassen. Danach wurde Äther zugesetzt und die Mischung zweimal mit 100 ecm eiskalter 0.5 normaler HpSO. und danach, ebenfalls zweimal, mit 100 ecm /0.5 normaler NaOH-LöBung und zuletzt zweimal mit Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na₂SO. wurde im )Scuum eingedampft. Der Rückstand, der ein gelbes Ul darstellte, wurde mit Äthanol versetzt, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt werden konnten. Auf diese Weise erhielt man 3.6 g Mß -(3-phenylpropionyloxy)-5<i-androstan-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C. Nach der Rekristallisation aus 99 tigern Äthanol erhielt man 2.9 g mit einem Schmelzpunkt zwischen 121 und 124⁰C. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei

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1568 cm"¹ (N=N) und 1730 cm"¹(-C0-0-).

Analyse ι

Berechnet für ^₂8^H38^N2°2^{: c=}77.38#, H«8.iJi?fc, N=b.45# gefunden! 0=77.18%, H=O.bb#, N=b.49#

Beispiel 29 17/i-Heptanoyloxy-^d-andro8tan»3-spiro-3' -diazirin

3.0 g nß-Hydroxy^A-androstan-S-epiro^¹ -diazirin wurden in derselben Weise wie in Beispiel 28 behandelt, wobei diesmal 2.2 g Heptanoylchlorid, das in 10.0 ecm trockenem Benzol aufgelöst war, zugegeben wurden. Durch Zusatz von Äthanol und etwas Wasser zum Rückstand erhielt man die Kristalle. Nanh der Abtrennung durch filtration wurden 2.9 g 17/5-Heptanoyloxy- 5dL-androstan-3-epiro-3'-diaeirin mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 5!?⁰C erhalten. Naoh der Rekristallisation aus 9b ^igern Äthanol stellt· eic* -in Schmelzpunkt zwischen 52 und 56⁰C ein. Das Infrarot-Speotrum (KBr) zeigt« charakteristische Banden bei 1573 om"¹ (N«N) und 1725 cm"¹ (-CO-O-).

Analyse:

Berechnet für: C₂₆H₄₂H₂O₂: C«75.32?i, H=10.21#, N=6.76# gefunden! C=75.38?t, H=9.96#, N=6.84#

Beispiel 30 Äthylester des

-5 '-diazirin

1.0 g .17p-Hydroxy-5^-androstan-3-spiro-3' -diazirin und 353 mg

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pulverisiertes wasserfreies Na₂CO. wurden zu b.3 ecm trockenem Benzol gegeben. Eine Lösung von t?yü mg Chlorsulfonylazrtyfchlorid in 6.3 ecm trockenem Benzol wurden dieser Suspension unter Umrühren zugesetzt. Nach weiterem Rühren während etwa einer halben Stunde wurde die Suspension filtriert und das Piltrat bis zur Trockene im Vakuum eingedampft. Durch Zusatz 99 ^igem Äthangls kristallisierte der Rückstand. Nach dem Abtrennen durch Filtration wurde Ü.b g des Äthylesters des 17/j-aulfoazetoxyij^-androstn-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 13b°C erhalten. Nach der Rekristallisation aus 99 *igem Äthanol stellte sicn ein Schmelzpunkt von 13ü bis 140⁰C ein. Das Infrarot-Spectrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1ü73 cm"i (N=N) und 1742 cm"¹ (-CO-O-).

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₃₆N₂O^S: 0=61.03%, H=8.02#, N=6.195*, S=7.O95* gefunden: 0=61.19*, H=8.07*, N=6.22*, S=7.08#.

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Claims (1)

1. U68A2A Patentansprüche

   ι« Verfahren *ur Herstellung τοη jJ-Spiro-V-diaeirin- oder -<liR*iridin-bt*roiden, dadurch g · k · η η -«•lohnet , da· Ib dl· 3-8t«llunc einer ateroid-Verblndune *lt der fellformel

   •la· Orupp· der Formel I ■ I oder <j|—IV, worin Q und »a«*ersto?f oder Sub·titurnten bedeuten, eingeführt wird

   2. Verfahr·* nach Aaepruoh t nur Hereteilung τοη Steroid-Verbindungen der allgemeinen Formel

   B₁

   1 I ■«

   in der Y die druppe V-I oder B₁₀M-IB_n bedeutet, worin und R₁₁ Jewell· für ein tfaMenteffatoa. ein· Alkyl-, Hydroxyalkyl-, AraJyl-, Arvl- oder eine Halogenar>lgrupp·

   •tenea» und la d«r X ein· 0 oder ^^{1 2} OR₁^ Orupplerung be* deutet, worin B₁₂ ftr ein νa*aer·toffatOA oder ein· niedere

   BADORlQfNAL "^¹* 909886/1678

   H68424

   Alkylgruppe und B₁-J für «in Wasserstoff atom, «in· Alkyl-, Cyoloalkyl-, Cycloalkenyl-, I-Alkoxy-O'cloalkvl-, Heterooyoloalk>l-, 1-Hydrox'-alk>l- oder tin· 1-Hydrox; -halo£*nalkylgruppe steht odtr B,^ «in· OCB₁, Gruppierung tat, worin B₁^ für «in Wasserstoffatom, «in« Alkyl-, Aralkyl- oder ein« Ar;lgruppe oder für eine Alkox;-, Alkoxy-phenoxy- oder fhenoxvalkox;-eulfonyldk lgruppe oder für eine Alkox; phen 1- Alkoxyarftlky~, C oloalkyl-alk 1- oder Cyoloalk^lgruppe oteht und in der

   B₁ eine Kethylengruppe, svel waeetretoffatom·, ein rf»»e«rstoffatOB und eine Meth-l^ruppe oder ein aeeeratoffatoa und eine Acylthiogrup^t,

   R₂ Waaeeretoff, Hethl- oder C-ano^ruppen oder ?luor, R-, Wasserstoff oder Meth 1

   E^ ein waaaerstoffatoia, eine Methvlgruppe, ein Chlor- oder FluoratoB* zwei Wasserstoffatone, ein osseretoffatom und eine Heth.vlsruppe, ein Wasserstoff atom und ein fluoratom oder •in Wasserstoffatom und ein Chloratom,

   B₅ ein Sauerstoffatom, swei Wasserstoffatome, ein Vasseretoffatom und eine Hethylgruppe oder ein wasaerstoffatom und eine Aevlthiogruppe,

   Wasserstoff oder Halogen, rorsugsveise Fluor, Wasserstoff oder Hethyl,

   ein Säuerstoffatom, swei Wasseretoffate«· oder ein Wasserstoffatoa und eine Hydroxylgruppe und Bg ein· nieder« Alkylgrupp« bedeuten, dmduroh gekennseiohnet, daJ eine Steroid^Tersindung der alleemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

   ' - ** * 90 9 8&67Ί67 8

   U68A24

   "7

   ²I ! *G '

   in der 1 und K₁ bie H^ dl· bereit· oben vi«d«rg«g«b«n· Bedeutung haben, während Z eine Cexbonvlgruppe oder Iainogruppe oder ein Derivat hiervon let, da· in ein· Imlnogruppe ttberfUhrt werden kann, Bit einem reafctionefreudigen AalnderiTat, z.B. der Formel IU₂B oder B¹IUIi, orin R ein Saurere·t ist und K* dieeelbe Bedeutung wie R₁₀ und E₁₁ hat, in Gegenwart ▼on IU₅ oder einem AeIn behandelt wird, wonaoh gegebenenfalls eine dabei entstandene Slaziridlngruppe eu einer Diaziringruppe und gegebenenfalle eine erhaltene Diaxlringruppe in eine«ibstitulorte Siasiridingruppe umgewandelt wird.

   3· Verfahren naoh Anapruoh 2, vrobel al· Auagangamaterial ein· Steroid-Yerbindung Teruendet wird» in der 2 eine Iminogruppe let, dadurch sekannselchnet, dafl anetelle von KiL odor dom Aain ein anderee baaleoh reagierende· Agens verwendet wird.

   4« Verfahren naoh Ansprueh 2, dadurch gokennsoiohnett dme R eine OSO₂OH Gruppe ist.

   5. Verfahre» naoh Aaspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, daJ R fttr Chlor steht.

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   6. Verfahren nach Anspruch * zur Herstellung yoa 3-öpiro-3^f-diesiridin-Steroiden, in denen die 41· Dieziridingruppe unsubstituiert let, dadurch gekennzeichnet, dall ein iJteroid 4er allgemeinen Formel II, in der Δ eine unsubstltulexte Iminogruppe let, alt liydrox^Iamin-O-sulfonsäure in Gegenwart eines basisch wirkenden Agens, Vorzügewelee MH, behendeIt wird.

   7. Verfahren naoh Anspruoa 2 zur Herstellung ron 5~uplro-3'~diaslri din steroiden, in denen die Dioaiiidin-Grupp· unsubstituiert 1st, dadurch gekennzeichnet, deJ ein Steroid der allgemeinen iomel II, in der Z eine unsubstltuierte Xainogxuppe ISt₁ alt einer äquiiaolaren Henge an Chlorauain in (Gegenwart eines basisch reagierenden Agens, vorsugsweiee AU*ι behandelt wird.

   ü. Verfahren nach. Anspruch Z zur herstellung τοη 2-&piro-V-dlsjsirl~ din Uterolden, in denen die Diasiridln-Qrupp· unsubstituiert 1st, dadurch gekennzeichnet, dafl ein äterold der allgemeinen Formel II, in der Z ein substituierte Ioinogruppe 1st, *·&, eine Schiff *sohe Base, alt ü.v4roxylaaln-ü-eulfon»Äure in (Gegenwart τοη IH₅ behandelt wird.

   9· Verfahren naoh Anspruch 2 sur Herstellung ron 3-flpiro-3'-dlaxiridin Steroiden, in denen die Di&zlridln-Gruppe unsubstitulert 1st, dadurch gekennzeichnet, da£ ein Steroid der allgemeinen forael II, in der Z eine substituierte Iainogruppc 1st, z.B. eins Schiff *eche Base, mit einer äqulaolaren Menge an Chloramin in Gegenwart τοη IU^ behandelt wird.

   . _{64 m} ΒΑΠ ORIGINAL

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   to. Verfahren nach Anaprueh 2 iur Her·teilung τοη 3-Spiro-3*-diaeiri· din Steroid·», in denen di· Diaairidln-Oruppe unaubatituiert let, daauroh gekaxmseiohnat, das «in Steroid der allgemeinen formal Xl, in dar Z aina Hydrazon-Gruape lit, mit Hydroxylaain-O-aulfona&ure in Gegenwart τοη HU^ behandelt wird.

   11. Verfahren naoh Anspruch 2 zur Haratellung von 3~3plro-3'-dlaeiridin Sttroldan, in denen dia Diaairldin-Gruppe unaubatitular* iat, dadurch gekeniuaiohnat, dad oin steroid dar all^eeeinen formal II_f in dar Z aina Jlydrazon-Oruppe iat, tnlt einer Uquimolaran Hanga an Chloramin in Gegenwart v.n UU, behandelt wird.

   12. Verfahren nach Anaprueh 2 sur Haretellunc τοη 3-8plro-3*- diaalridin Steroiden, in denen dia Diaairidin-Qruppe unaubatituiert lat, dadurch gakannaaiohnat, dafl ein Steroid dar allgemeinen Formel XI, la dar 1 aina Carbonyl-Gruppe lat, mit Hydroxylamin-O-aulfonaäure in Gegen*.art τοη KH* behandelt wird.

   13. Verfahren naoh Anaprueh 2 sur Ueratalluae von 3-SpIrO-V-diaziridin Steroiden, in denen dia Daairidin-Oruppa unaub-•tituiert let» daduroh gakannaalonnat, daiJ ein Steroid dar allgein Formal XI₁ in dar X eina Carbcnyl-Oruppa let, mit ainer äqulmolmran Hange an Chloramin in Oeganwart τοη behandalt wird.

   14· Verfahren nach Anaprueh 2 iur Heretellung tob 3-Spiro-5·- diaairin etaroidan, dadurahgakennsaiohnat, dafl ein Starold

   BAD ORIGINAL

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   U68424

   der allgemeinen Formel II, in der Z eine uneubstitulerte Iminogruppe let, nit einem Überschuß an Chloramin in Gegenwart «in·· baeiooh reagierenden Agens, vorzugsweise HU₅, behandelt wird.

   15. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 3-SpIrO-?*-dlasirln Uteroiden, dadurch gekenaaeiohaet, duii ein steroid der allgemeines Formel II, in der 2 eine Carbon*lgruppe ist» alt einen Ubereehufi un Chlorazain in Gegenwart von HlL. behandelt vird.

   16. Yerfehren nach itnepruoh 2 zur heretelluni; von '>-bplro-3'-dia*irin Steroidüu, dadurch je^emxjeioLnot, dtui ein uteroid der allgeraelner Toruel II, in der 2 eine substituierte JUano^iuppe ist, i.l. eine üohltt*eche Base, LdI eiceia CberocüUL un Chloramin in Gegenwart τοη UiIv behandelt vird.

   ¹7. Verfoluen nach Anspruch ^ sur Uerstelluni; von 3-8pi:ro-3'Alasirin ßterolden, dadurch üekennselohnet, dsü ein steroid der allgeeieinen Fonael II, in der Z eine II; drasongruppe ist, mit eine« UbereonuJ) an Chloramin in Gegenwart von HE, behandelt wird.

   1Θ. Terfahren auch Aniprueh 2 sur iieretellung von 1'(2*)*etabetitulerten ^-Spiro-'i'-dlasiridin Steroiden, dadurch gekennselehnet, dafi ein Steroid der allgemeinen Formel II, la der Z eine Carbonylgruppe 1st, mit H;drox;laain-O-eulfoneäur· in Gegenwart einer Verbindung der Formel R*HH₂, in der R' die im Anspruch 2 wiedergegebene Bedeutung hat, behandelt wird.

   19· Terfahren aaoh Anspruch 2 *u? Herstellung von ?' U'^f )-eubstituier~ «em 3-Spiro-3'-4iaeiridin Steroide», Aadureh gekeanselenmet, dafi ein Steroid der allgemeinen Formel II, in der T «ine Carb&&)l~ gruppe let, mit Chloramin la degeawart elaer ferblnduag der

   BAD ORIGINAL

   Forrnsl E¹IU₂I in dsr K* dl· in Anspruch 2 anfcsgsbsn* Bedeutung hat, bshandalt wird.

   20. Verfahren nach Anspruch ί sur Herstellung von i'(2*)-eubstitulsrten ';-öpiro->'-dlaslridin Steroiden, d&duzoh ^e^ennzeichnet, dai» «la Steroid der allgemeinen Formel 12, in d«r £ «in· Zainotrupi>« ait d«a Substituents &* ist, worin E* di· ia Anspruch 2 bngsgsbaiis Bedeutung hat, ait Hydros; laain-O-sulfonsäurs in Gsgsnwax't sinss basisoh rsagitrandsn Ai«ns_T Toreug·. sisc tin·· *ains beiauidelt wird.

   21. Verfahren naoL Aasprueh ί sur Usrstsllun£ von i'(2*)-«ubstltuiertsn 3-bpiro-J^f-difc«iridln Stercldsn, dadurch ^siLennssiehnot, dafl sin rtsroid der allgemeinen Füi-ael II, in dsr Z sin· Ioino-Oruppe ait dem Substituents^ B* ist, wobei &* die ic Anspruoh 2 aafsgsbsns Bsdsutunf hat, ait Chloramin in Gegenwart sinss basisoh rsagisrandsn A^sns« Torsu^sv^is· «ins· Aains, behandelt wird.

   22. Tsrfahrsn naoh Anspruoh L· aur lisrstsllung τοη t*(2*)-eubstituisr" tsa 3-Spiro-3^l-dia«irldin Steroiden, dadurch gSAsnnssiohast, dal sin Stsroid dsr allgsosinsn forusl II, in dsr Z sins Carbon}1~ gruppe bedeutet, ait einer Terbindu&f dsr Tonael E¹IHCl, in dsr E* dis ia Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, in Oegenvart von behandelt wird.

   23· Verfahren naoh Anspruch 2 sur Herstellung von 1'(2·)-substltuierten J-Spiro-J'-diaÄiridin Steroiden, dadurch gexenneeiehast, daft sin Stsroid dsr asasin Forasl II, in der Z sins Carboxylgruppe bedeutet, ait einer Verbindung der Formel &·IJlDSO₂OB, in dsr £* ils im Anspruoh 2 sngsgsbens ledeutung hat, Ia

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   6? H68424

   wort Ton MU, behandelt wird.

   24. Verfahrtη nach Anspruch 2 zur Herstellung von 1 ^^-substituierten 3-SpIrO-:?'-diocirldin Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daO ein :>teroid der allgemeinen Formel II, in der Z ein· uneubetituierte Iminogruppe iet, nit einer Verbindung dor formel H¹HUOSO₂OU in Gegenwart eines basiaoh reagierenden A^enz, Tor« sugsweise MiU behandelt wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 1 · (2')«substltuierten iJ-üpiro-3*-diaEiridin steroiden, dadurch gekennzeichnet, daii ein ütercid der allgeueinen Formel 11, in der Z eine uneube tulerte luino^ruppe let. mit einer Verbindung der Formel Ii¹IiHCl in Qegenwurt eines bueieok reagierenden eena, behandelt wird.

   20. Verfahren nach Anspruch £ nur Herstellung von 1•(Z'J-dieubstitu· ierten 3-üplro-3'-diaeiridin Sterol den, dadurch geJcenncelohnet, dafl ein fiterold der allgemeinen Formel II, in der 2 eine Carbon: gruppe ist, nit einer Verbindung der Formel R¹VHOSO₂OII in Gegen* wart einer Verbindung der Formel Ii¹UH₂* wobei in dleoen Formeln &* für eine der im Anspruch 2 erwähnten Gruppen R₁₀ und B₁₁ stel behandelt wird.

   27. Verfahren nach Anspruch 2 eur Herstellung von 1*(2*)-di*ubstitu· ierten ;-üpiro-3'-dieeiridin Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dafl ein Steroid der allgemeinen Formel II, worin 2 ein Carboxylgruppe 1st, mit einer Verbindung der Formel R¹VHCl in Gegen-

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   wart einer Verbindung dor Ponael U¹IiU₂, wobei in dieaon rorueln

   i;¹ für eine dor im ,.nepruoh Z genannten Gruppen K₁Q und ^ijLohL, bouundelt wird.

   . Vorfaiiren xuwh Anspruch ·- .;ur Hera teilung von 1 ' , 2'--diaubutLtuiorten jj-bpiro-5'-diaairidin Steroiden, dadurch _uQkennsoiciinot, da-j ein Litoroiti an- uii_t euuinon Γι;5tu; 1 II, In dor Z einu 5t¹-üubälituierte Xxai/io^ruype iut, alt einer Verbindung der Fonaol CiJ, -.ctoel ,io./Oilt i.¹ uino der Ui Aneyruch 2i5enannten λ - "vuid -. badoutet, in Oi^onwart eines büaiocn ret.jior«mdtm /v^tiii^, vor^u^uv.uibe uiuuu iaalnu, bfcl.unaolt \.jzd.

   . Verfaiu'en nacii iuxu^rucli L «ar !!«rüteHuji.., von 1 · ,^' ίβΐΊβη 3-öpiro-5'-diuBiridin btoroideni dadurch gelcenniiseictinet, da;3 ein steroid der allgemeinen ?ortael II, in der Z eine K'~ üubotituiorte Iwlno/iruppo let, ι::it oinor Verbindung der Ponael k-lillCi, wobei jeweils K¹ eino duz Xu Anspruch < or\.Ulinten Gruppen R₁Q und R₁₁ bedeutet, in Gegenwert eines b&ciaoh reagierenden i^ena, Tor^ugeveie« eineo Amino vuogeeetat wird.

   30· Verfahren nach Anupruch 2 zur lieroteilung von ^-ü Steroiden, dadureh gekennaeiohnet, da:3 ein 3-3piro-3'-diaziridin üteroid duroli ein Ox dutionamittol, ti.B. Broui, ailberox.d, tertiäres Butvlh; poohlorit oder Chroutriox;.d, ox. diert wird.

   2>l. Verfahren noch Anupruch 2 tür Koretellun^ von i7^/5>-Eot#r-3-apiro- ^•-liiauiirin Steroiden, dadurch ^^onnsoicluiet, dai3 ein i7/?-H;~ drox;_f-3-opiro-3'-diaÄirin steroid mit einea reoktionefreudißen

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   COPY

   BAD ORIGf_NAL

   U68A24

   äaurederivut, κ. Β. einem Ann drid, eineia t,ouiiachten Arüijdrid od#r eintia HaIid behandelt wird.

   V»rfaorta naoh Anepruoh 2 zur Her·teilung von Fetemder i/;-jul f ο au lo* y-.5-epi.ro-3'-dl Mi rin üteroiden, dadurch ^ekenn-oichnet_f dcul ein iV/^-Hydrox-^-iiuiro-i'-dlaairin Steroid ait eineu iiälo^ttzuiulfon iaoinolid behandelt und die eo erhal-Vorblndung alt de..i ^o Unaciitan jüüUitul un^eeetzt wird.

   BAD ORIGINAL

   __?(r. 909886/1678