DE1468421C - Neu 9beta,10alpha Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 9/3,10a-Steroide der Pregnanreihe
der allgemeinen Formel
CH3
CH3I
CH3I
C=O
H3C
H3C
-R
25
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe A
und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung
aufweisen, und eine Alkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt
sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte
Hydroxylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen eine ausgezeichnete parenteral oder
orale progestative Wirksamkeit und sind frei oder im wesentlichen frei von androgener und/oder östrogener
Wirksamkeit.
Die Verbindungen sind im allgemeinen uterotrop und antiuterotrop (wobei die letztere Wirkung als
eine Form von antiöstrogener Wirksamkeit erklärt werden kann).
Die Wasserstoffatome oder Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 8, 9,10, 13 und 14 der erfindungsgemäßen
Verbindungen haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie die entsprechenden
Wasserstoffatome und Methylgruppen in Dihydroisolumisteron. C a s t e 11 s u. a. haben in Proc. of
the Chemical Society, 1958, S. 7, gezeigt, daß Dihydroisolumisteron die Konfiguration 8/3,9/3,1Oa-Methyl,
13/5-Methyl, 14a besitzt.
Die neuen erfindungsgemäßen Steroide werden als 9/3,1 Oa-Steroide bezeichnet, um anzuzeigen, an welchen
Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereokonfiguration von der der normalen Steroide abweicht
und in welchem Sinne (9/3,10a im Gegensatz zur 9a,10/3-Konfiguration der normalen Steroide).
60
atomen 10 und 14 durch eine unterbrochene Linie dargestellt ist. Es ist dabei zu beachten, daß die Konfiguration
der Wasserstoffatome oder Substituenten an den anderen Kohlenstoffatomen entweder α, β
oder planar sein kann. Ob ein Wasserstoffatom oder ein Substituent an diesen anderen Kohlenstoffatomen
in einer dieser Konfigurationen vorliegt, wird nur durch den chemischen Namen angezeigt und
nicht durch die chemische Formel, wenn es nicht ausdrücklich zum Ausdruck gebracht wird, wie im
Falle einer gestrichelten Linie, die immer die α-Konfiguration anzeigt.
Wenn R3 eine Alkoxygruppe darstellt, so ist diese
Alkoxygruppe vorzugsweise eine aliphatische oder eine gemischt aiiphatisch-aromatische oder eine gemischt
aliphatisch-alicyclische Gruppe. Als solche können folgende genannt werden: Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Benzyloxygruppe.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können Ausgangsstoffe Anwendung finden,
in denen die Gruppe R3 eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt. In diesem Falle ist R3 vorzugsweise
eine Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere
eine solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als solche Carbonsäuren können folgende genannt werden:
Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure oder Valeriansäure.
Wenn R eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise eine aliphatische oder eine gemischt aiiphatisch-aromatische
Gruppe darstellt. Für R können die gleichen Beispiele angeführt werden, wie im vorletzten
Absatz bei der Definition von R3, weiterhin Cyclopent -1' - enyloxy-, 1' - Äthoxy - cyclopentyloxy-
und Tetrahydropyranyloxygruppen.
Wenn R eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist R vorzugsweise die Acylgruppe einer anorganischen
Säure, einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder
die Acylgruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure. Beispiele dieser Gruppen sind
die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe sowie die Acyloxygruppen der ölsäure, PaI-mitinsäure,
Stearinsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, p-Hexyloxyphenylpropionsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Bevorzugte Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind:
1. 3-Äthoxy-6-chlor-17a-hydroxy-9/S,10a-pregna-3,5-dien-20-on-l
7-acetat,
2. 6-Chlor-9/?,l 0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
3. 6 - Chlor -17a - hydroxy -9/3,1 Oa - pregna -4,6 - dien-3,20-dion-l
7-acetat,
4. 6/i-Fluor-9/3,lOa-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
5. 6-Fluor-9y9,l 0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
6. 6 - Fluor -17a - hydroxy - 9/3,1 Oa - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion-l
7-acetat,
7. 6-Chlor-9ßl0a-pregna-l Aö-t
In der vorstehend angeführten Strukturformel ist die /3-Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 8, 9
und 13 durch eine ausgezogene Linie dargestellt, wohingegen die α-Konfiguration an den KohlenstoffWeitere
erfindungsgemäße Verbindungen sind:
8. 6-Fluor-9/3,1 Oa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
9. ό/ϊ-Chlor-9/3,10a-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
10. 6-Brom-9^,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
10. 6-Brom-9^,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Die pharmakologischen Eigenschaften der im vorhergehenden Absatz zeichneten Verbindungen sind in Tabelle I aufgeführt.
mit den
Nummern 1 bis 9 be-
| icorticoid | «mend | rogen | rogen | strogen | rotrop | Q. | östroge | gestaliv | 1 progestat | ten) | ntiandroge | C | bol | otrop | use) | |
| υ | indungshei | ÜStl | exogen öst | endogen ö | Utei | ntiuterotro | imulierend | snteral pro | Ora | rogen (Rat | androge | Ana | Ren | rogen (Mä | ||
| O |
"n
C |
v~t | Anti | Anti | r- | SSl | U. öl |
And | mulierend | O | _^ | And | ||||
| — | Lu | Ό | ^o | o, | OO | OO | cn | SSti | Ol | Ol | ||||||
| — | — | Ol | Ol | + | (N | OJ | OJ | + | — | _ | — | |||||
| — | — | + | _ | + | + | — | + | + | — | — | — | — | ||||
| 1 | — | — | — | — | — | + | + | — | + | +. | — | — | — | — | — | |
| 2 | — | — | + | + | + | + | — | + | + | — | — | |||||
| 3 | — | — | — | + | + | + | — | — | + | — | — | — | — | - | ||
| 4 | - | — | — | + | + | + | + | - | + | + | — | — | — | — | — | |
| 5 | — | — | + | + | + | + | — | + | + | — | — | — | - | |||
| 6 | — | — | + | + | - | + | - | — · | ||||||||
| .7 | — | + | + | — | + | — | — | |||||||||
| 8 | — | + | — | + | — | |||||||||||
| 9 | ||||||||||||||||
Die überlegene parenteral und oral progestative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht
aus Vergleichsversuchen hervor, bei denen die Verbindungen
II. 6ß - Fluor -17a - acetoxy - 9/ilOa - pregn -A- en-3,20-dion,
III. 6a-Fluor-9ßlOa-pregn-4-en-3,20-dion,
IV. 6a - Fluor - 17a - acetoxy - 9ß,10a - pregn - 4 - en-3,20-dion.
35
40
| Dosierung im Clauberg-Test | 200 γ | oral | |
| Verbindung | subkutan | 2V?. | 2000 γ |
| 20 γ | 3 | 3 | |
| 5. | 21A | max. | 3 |
| 6. | 2% | max. | |
| 7. | V2 | ||
und die zuvor mit den Nummern 2, 5, 6 und 7 bezeichneten erfindungsgemäßen Verbindungen dem
Clauberg-Test unterworfen wurden. Hierbei wurden die Verbindungen infantilen weiblichen Kaninchen
in Dosierungen von 20 und 200 γ subkutan injiziert und in Dosierungen von 2000 γ oral eingegeben.
Als Indikator für die progestative Wirkung diente das Ausmaß der Proliferation des Uterus-Endometriums.
Die Wirkung wurde mit den Meßzahlen O bis 3 bewertet, wobei 3 maximale Proliferation
bedeutet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.
| Dosierung im Clauberg-Test | 200 γ · | oral | |
| Verbindung | subkutan | 2V2 | 2000 γ |
| 20 γ | 2V2 | V2 | |
| I | O | V2 | 2V2 |
| II | IV2 | 2V2 | 0 |
| III | O | 2V2 | 2V2 |
| IV | IV2 | 3 | |
| 2. | 1 | ||
55
6o Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 2, 5, 6 und 7 insbesondere in
niedrigerer Dosierung eine höhere progestative Wirkung als die Verbindungen I bis IV haben.
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindung 6 bei einer Dosierung von 2 γ eine progestative Wirkung
von 2V2 ausübt, während die Verbindung 2 bei derselben
extrem niedrigen Dosierung von 2 γ die progestative Wirkung 1 hat.
Auf Grund von Versuchen, bei denen die Abhängigkeit der Wirksamkeit von der Dosis (mg Wirkstoff/kg
Körpergewicht) ermittelt wurde, konnte die oral progestative Wirkung der Verbindung 7 mit der
oral progestativen Wirkung der Verbindung IV verglichen werden. Dabei wurde festgestellt, daß die Verbindung
7 oral progestativ zwei- bis dreimal stärker als die Verbindung IV ist. Dies bedeutet, daß die Verbindung
7 eine um 200 bis 300% höhere oral progestative Wirkung als die Verbindung IV aufweist.
In Anbetracht der Tatsache, daß oral progestative Mittel für praktische Zwecke sehr wichtig sind, ist es
bemerkenswert, daß die Verbindung 7 diesen überraschenden Vorteil aufweist.
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindung 7 die Ovulation bei Kaninchen verhindert, bei denen
die Ovulation durch Injektion von Kupferacetat induziert war, während die bekannte Verbindung
9ß, 1 Oa-Pregna-4,6-dien-3,20-dion keine ovulations-
hemmende Wirkung zeigt. Ebenso haben die Verbindungen II und IV keine ovulationshemmende Wirkung.
Die zuvor unter den Nummern 1 bis 7 aufgeführten bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung wurden
in fünf Versuchsreihen mit 6-Chlor-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron
= Chlormadinonacetat verglichen. In den Versuchsreihen wurden die folgenden Wirksamkeiten untersucht.
I. Progestative Wirkung (Clauberg-Test),
II. Ovulationshemmende Wirkung (Sawyer-Test),
III. Hypophysehemmende Wirkung,
IV. Schwangerschaftserhaltende Wirkung,
V. Beeinflussung des Wachstums der Nebennieren.
Die einzelnen Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
I. Progestative Wirkung (Clauberg-Test)
Eine Gruppe von acht infantilen Kaninchenweibchen wurde vorbehandelt, indem den Tieren 7 Tage
lang täglich 8 Einheiten Oestradiol monobenzoat in 0,5 ml Erdnußöl subkutan injiziert wurden. Hierdurch
wurde eine Proliferation des Uterus-Endometriums hervorgerufen.
Am 8. Tag wurden den Tieren Lösungen der jeweils zu prüfenden Substanzen in öl verabreicht. Hierdurch
wurden sekretorische Änderungen im Endometrium hervorgerufen.
Am 13. Tag wurden die Tiere getötet und die Uteri histologisch untersucht. Mit Hilfe von Standardbildern
von Endometria in verschiedenen Stadien der Proliferation wurde der progestative Effekt festgestellt.
Die progestative Wirksamkeit der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 10 im Vergleich zu derjenigen
von Chlormadinonacetat wurde mit Hilfe der progestativen Wirkung von 6-Dehydro-9/?,10u-progesteron
= Dydrogesteron als Bezugssubstanz gemessen.
II. Ovulationshemmende Wirkung (Sawyer-Test)
Einer Gruppe von sechs erwachsenen Kaninchenweibchen wurde eine Lösung der jeweils zu prüfenden
Substanz oral eingegeben. 25 Stunden danach wurden den Tieren je 10 mg Kupferacetat intravenös injiziert
(ohne Vorbehandlung induziert Kupferacetat die Ovulation). Sodann wurde festgestellt, mit welcher
Menge der jeweils zu prüfenden Substanz bei 50% der Tiere Ovulation auftritt (ED50 = effektive Dosierung,
bezogen auf 50% der Tiere).
III. Hypophysehemmende Wirkung
Bei acht Ratten wurde jeweils ein Ovar entfernt. Normalerweise erfolgt danach durch die Wirkung
der Hypophyse eine Gewichtszunahme des übriggebliebenen Ovars. Diese Gewichtszunahme kann
behindert werden, indem den Tieren 14 Tage lang eine Substanz eingegeben wird, die die Wirkung der
Hypophyse hemmt.
Die Gewichtszunahme wurde gegenüber den Ovariengewichten einer Kontrollgruppe von acht scheinoperierten
Ratten gemessen, d. h. von Ratten, an denen die Operationshandlung der Ovarektomie vorgenommen
wurde, ohne daß ein Ovar entfernt wurde. Die Versuchssubstanz wurde subkutan verabreicht,
wobei jeweils eine bestimmte Dosierung an einer Gruppe von acht hemikastrierten Ratten geprüft
wurde. Das Gewicht der Ovarien wurde 14 Tage nach der Operation bestimmt.
Die effektive Dosierung ED100 ist diejenige Dosierung,
bei der das Gewicht der übriggebliebenen Ovarien gleich dem Gewicht der entsprechenden Ovarien
aus der Kontrollgruppe ist.
30
IV. Schwangerschaftserhaltende Wirkung
Die Versuchssubstanzen wurden jeweils an Gruppen von sechs graviden Ratten in einer oralen Dosierung
von 5 mg geprüft. Die Ratten wurden am 11. Trächtigkeitstag kastriert, wonach die jeweilige
Versuchssubstanz bis zum Ende der Gravidität verabreicht wurde. Dann wurde die Zahl der lebenden,
der toten und der resorbierten Jungen festgestellt. Als Maß der Schwangerschaftserhaltenden Wirkung
gilt der Prozentsatz an lebenden Jungen.
40
V. Beeinflussung des Wachstums der Nebennieren
Infantilen männlichen Ratten wurden 7 Tage lang zweimal täglich jeweils 2 mg der jeweiligen Versuchssubstanz
subkutan injiziert. Am 8. Tage wird das Gewicht der Nebennieren gemessen und mit dem
Gewicht der Nebennieren der Tiere einer Kontrollgruppe verglichen.
Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in Tabelle III zusammengefaßt.
S-Äthoxy-o-chlor-l 7a-hydroxy-9/J,
10a-pregna-3,5-dien-20-on-17-acetat
I. Progestative Wirkung
a) des 9/?,10a-Steroids, verglichen mit 6-Dehydro-9/?,10a-progesteron
b) von Chlormadinonacetat verglichen mit
6-Dehydro-9/*,10a-progesteron
6-Dehydro-9/*,10a-progesteron
II. Ovulationshemmende Wirkung
a) des 9/3,10a-Steroids [ED50]
b) von Chlormadinonacetat [ED50]
45,4
345
345
Π8
Fortsetzung
16
S-Äthoxy-ö-chlor-l 7a-hydroxy-9/J,10a-pregna-3,5-dien-20-on-17-acelat
III. Hypophysehemmende Wirkung
a) des 9/S,10a-Steroids [ED50]
b) von Chlormadinonacetat [ED50]
IV. Schwangerschaftserhaltende Wirkung
a) des 9/S,10a-Steroids [% lebende Junge]
b) von Chlormadinonacetat [% lebende Junge]
V. Nebennierenwachstum
a) bei Verabreichung des 9/3,1Oa-Steroids
b) bei Verabreichung von Chlormadinonacetat .
Schlußfolgerungen
140Oy 70Oy
65% 0%
keine Hemmung bei 2000 y Hemmung bei 500 y
Das 9/?,10a-Steroid hat fast die gleiche ovulationshemmende
Wirkung wie Chlormadinonacetat, wobei die Nebenwirkungen des 9/3,10a-Steroids, insbesondere
die hypophysehemmende Wirkung, bedeutend geringer sind.
(Fortsetzung)
| o-ChIor-9/ί, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion | o-Chlor-na-hydroxy-tyUOu-pregna- 4,6-dien-3,20-dion-l 7-acetal |
6/?-Fluor-9/U 0a-pregna-1,4-dien-3,20-dion |
| I. a) - 3 |
978 | 0,5 |
| b) 354 | 354 | 354 |
| II. a) -1) |
21,5 y | keine Hemmung bei 10 mg |
| b) | 20Oy | 20Oy |
| III. | ||
| a) -1) | 9,8 γ | -1) |
| b) | 318 γ | |
| IV. | ||
| a) 46% | -1) | 14% |
| b) 0% \r |
0% | |
| V. a) keine Hemmung bei 2000 y |
Hemmung bei 2000 y | keine Hemmung bei 2000 y |
| b) Hemmung bei 500 y | Hemmung bei 2000 y | Hemmung bei 2000 y |
| Das 9/3,10a-Steroid ist als | Sowohl die progestative als auch | Das 9/3,1 Oa-Steroid ist als |
| schwangerschaftserhaltender | die ovulationshemmende Wir | schwangerschaftserhaltender |
| Wirkstoff besser geeignet als | kung des 9/3,1 Oa-Steroids sind | Wirkstoff besser geeignet als |
| Chlormadinonacetat | viel größer als die von | Chlorma dinonacetat |
| Bemerkungen: | Chlormadinonacetat |
| (Fortsetzung) | o-Chlor^ftlOa-pregna-lAö-trien- 3,20-dion |
|
| 6-Fluor-9/(, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion | 6-Fluor-l 7a-hydroxy-9/3,10a-pregna- 4,6-dien-3,20-dion-l 7-acetat |
3 |
| I. a) 2 |
339 | 354 |
| b) · 354 | 354 | |
| II. | 250 y s. c. | |
| a) -1) | ' 31,6 y | 200 γ oral |
| b) | 147 y | |
20? 544/503
| Fortsetzung | 6-Fluor-9/;,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion | 6-Fluor-17a-hydroxy-9/i, 1 Oa-pregna- 4,6-dien-3.20-dion-17-acetat |
6-Chlor-9/J,l Oa-pregna-1,4,6-trien- 3,20-dion |
| III. a) -1) b) |
13,8 γ 51 1 γ |
—x) | |
| IV. | |||
| a) 100% b) 0% ■\ τ |
60%2) 0%3) |
69% 0% |
|
| V. a) keine Hemmung bei 2000 γ b) Hemmung bei 2000 γ |
Hemmung bei 2000 γ Hemmung bei 2000 γ |
keine Hemmung bei 2000 γ Hemmung bei 200 γ |
|
| Das 9/3,10a-Steroid ist als schwangerschaftserhaltender Wirkstoff viel besser geeignet als Chlormadinonacetat |
Bei gleicher progestativer Wir kung hat das 9/?,10a-Steroid eine viel stärkere ovulations- hemmende und eine viel stär kere hypophysehemmende Wirkung als Chlormadinonacetat |
Das 9ftl0a-Steroid ist als schwangerschaftserhaltender Wirkstoff besser geeignet als Chlormadinonacetat |
Bemerkungen:
') Versuch nicht durchgeführt.
z) 50 7 9/3,10a-Steroid und 2γ Lynoral.
3) 500 γ Chlormadinon und 2 γ Lynoral.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
11. o-Chlor-na-hydroxy^ftlOa-pregna-lAö-trien-3,20-dion-l
7-acetat,
12. 6-Fluor-17a-hydroxy-9/3,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion
-17-acetat,
13. 6-Brom-9/S,l Oa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
14. 6^-Chlor-17a-hydroxy-9/5,10a-pregna-l,4-dien-3,20-dion-l
7-acetat,
15. o/J-Fluor-na-hydroxy^lOa-pregna-l^-dien-3,20-dion
-17-acetat,
16. 6-Brom-17a-hydroxy-9/?,lOa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-l
7-acetat,
17. 6-Fluor-17a-hydroxy-9/3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden 17-Pivalinsäure-, 17-Schwefelsäure- und
17-Phosphorsäureester,
18. 6 - Chlor -17a - hydroxy -9/3,1 Oa - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden 17-Pivalinsäure-, 17-Schwefelsäure- und
17-Phosphorsäureester,
19. 6-Chlor-17a-hydroxy-9/3,l Oa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17-capronsäureester
und die entsprechenden 17-Ameisensäure-, 17-Phenylpropionsäure-,
17-Propionsäure-, 17-Palmitinsäure- und
17-Stearinsäureester,
20. 6-Fluor-17a-hydroxy-9/S,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-l
7-capronsäureester und die entsprechenden 17-Ameisensäure-, 17-önanthsäure-,
17-Undecylsäure-, 17-Buttersäure- und 17-PaI-mitinsäureester,
21. 6/3 - Chlor -17a - cyclopentyloxy - 9/3,1Oa - pregna-1,4
- dien - 3,20-dion und die entsprechenden 17a-Benzyloxy- und 17a-Tetrahydropyranyloxyäther,
22. o^-Fluor-na-tert.butoxy^^lOa-pregna-l^-dien-'3,20-dion
und die entsprechenden 17a-Äthoxy-, 17a-Methoxy- oder 17a-Hexyloxyäther,
23. 3 -Äthoxy - 6 - chlor -9/UOa - pregna - 3,5 - dien-20-on
und die entsprechenden 3-Propoxy- und 3-Methoxyäther,
24. 3 -Äthoxy - 6 -fluor -9ß,\Oa- pregna -3,5 - dien-20-on
und die entsprechenden 3-Butoxy-, 3-Pentoxy- und 3-Cyclohexyloxyäther.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus 9/3,10a-Steroiden auf an sich bekannte Weise hergestellt
werden.
Insbesondere sind die Verfahren zur Herstellung der neuen 9/3,10a-Steroide dadurch gekennzeichnet,
daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3C
Hai
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chloroder
Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H1C
CH,
H,C
CH,
Hai
15
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in A- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chloroder
Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
darstellt, auf chemischem Wege einer 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Säureisomerisation in einem wasserfreien
Allylalkohol enthaltenden Medium unterworfen wird,
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
Hai
30
35 H,C
Hai
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chloroder
Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei
die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt,
der Reaktion mit 2,3-DichIor-5,6-dicyanbenzochinon unterworfen wird,
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
H3C
Hai (ß)
55
60
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei der
Ring A Doppelbindungen in 4- oder 1,4-Stellung aufweist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom in /S-Konfiguration ist und R ein Wasserstoffatom oder eine verätherte oder veresterte
Hydroxylgruppe darstellt, auf chemischem Wege einer 6,7-Dehydrierung unterworfen wird,
in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung vorhanden sein kann, Hai
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in /?-Konfiguration
ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt,
einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CH3
Hai
in der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei
die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt,
der Reaktion mit einem halogensubstituierten Benzochinon unterworfen wird,
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
35
Hai
H3C
in der R3 eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe
bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Ketosauerstoff
bedeutet, wenn der Ring A eine Doppelbindung in 4-Stellung aufweist, und R ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms
am Kohlenstoffatom 6 einer HaIogenierungsreaktion und anschließend einer 1(2)-
und/oder 6(7)-Dehydrierungsreaktion unterworfen wird,
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H1C
in der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei
die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt,
der Oxydation mit tertiärem Butylchromat unterworfen wird,
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworfen
wird,
m) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
CH3
55
60
in der zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung angeordnet
ist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, am Ketosauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 3 der
Enolverätherungsreaktion unterworfen wird,
65 CH,
H,C
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine Alkoxygruppe
bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbindung von p-Toluolsulfonamid
unterworfen wird,
η) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3C
3 I
C—O—C—CH,
Hai
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist, einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17 und 20
und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Osmiumtetroxyd (OsO4) unterworfen
wird,
o) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C=O
30
35
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes unter Bildung der entsprechenden
1 Iß - Hydroxy -16 - halogen - Verbindung
der Epoxydierungsreaktion unterworfen wird und anschließend durch katalytische Reduktion
mit Raney-Nickel dehalogeniert wird,
p) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C=O
H,C
q) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
CH,
H,C
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine Alkoxygruppe
bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Hai ein Fluor-, Chloroder
Bromatom ist, einer Veresterungs- oder einer Verätherungsreaktion der Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird,
r) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CH3I -
CH3I -
C=CH-R22
H3C
H3C
Hai
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine Alkoxygruppe
bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist und R22 eine — O-Acylgruppe oder eine
R'x
—N
]- Gruppe
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die
Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom ist, der Peroxydation mit tert.-Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff
unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink in einem sauren Medium,
darstellt, worin R' und R" je eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen
mit dem Stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der Oxydation unterworfen wird.
Die vorstehend unter a) bis r) angeführten Verfahren sind bereits in der Literatur im einzelnen
beschrieben. Nachfolgend "wird ein Überblick über die Literatur gegeben. [Die Buchstaben a) bis r)
beziehen sich auf die entsprechenden vorstehend aufgeführten Abschnitte a) bis r).]
In dieser Übersicht wird der Ausdruck »Steroid« verwendet, um zum Ausdruck zu bringen, daß die
bekannten Methoden in der Literatur in Verbindung entweder mit den normalen Steroiden oder mit den
9/?,10<z-Steroiden beschrieben worden sind und um
anzuzeigen, daß diese Methoden auf die9/S,10a-Steroide
angewandt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Einführung der /^-Doppelbindung
a) Durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, z. B. mit Corynebakterium Simplex (A. N ο b i 1 e et
al, J. Am. Chem. Soc, 77, 4184 [1955]).
209 544/503
b) Durch !-Dehydrierung auf chemischem Wege
1. mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure (niederländische
Patentanmeldungsschriften 215154 und 211 626),
2. mit Selendioxyd (J. H-. F r i e d et al, J.
Am. Chem. Soc, 81, 1235 [1959], A. B ο w e r s et al, J. Am. Chem. Soc, 81, 5991 [1959]),
3. mit Chloranil, z. B. für die Behandlung der 3-Keto-/l4-steroide in 3-Keto-J1-^-steroide
(E. J. Agnello und G. D. Laubach, J. Am. Chem. Soc, 82, 4293 [I960]),
4. mit 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbenzochinon (D. Burn et al, Proc Chem. Soc, 1960,
14),
5. durch Dehydrierung der 3-Keto-steroide mit Bleitetraacetat (R. L. Clarke, J. Am.
Chem. Soc, 77, 661 [1955], R. J ο 1 y, Bull. Soc, 366 [1958]).
c) Durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung der
2-Halogen-3-keto-steroide, z. B. mit einer organischen Base, wie Collidin, oder mit Lithiumbromid
und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid (C. Djerassi, J. Am. Chem. Soc, 71,
1003 [1949]).
Einführung der ^-Doppelbindung
d) Durch chemische 6-Dehydrierung der 3-Keto-/l4-retro-steroide
1. mit substituierten Benzochinonen, wie Chloranil (E. J. Agηe 11 ο und G. D. Laubach,
J. Am. Chem. Soc, 82, 4293 [1960] oder Bowers, J. Am. Chem. Soc, 81, 5991 [1959]),
2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbenzochinon (H. J. Ringold und A. Turner, Chem. and
Ind., 1962, 211),
2. mit Mangandioxyd (F. S ο η d h e i m e r et al, J. Am. Chem. Soc, 75, 5932 [1953]).
e) Durch saure Isomerisierung der 3-KetozJ47-steroide
in einem wasserfreien, Alkylalkohol enthaltenden Medium, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol, welches Methylendichlorid enthalten kann (P. Westerhof und
E. H. Reerink, Rec Trav. Chim, 79, 771
[I960]).
f) Durch Reaktion eines /J3-5-3-Enoläther-steroids
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (deutsche Patentschrift 1 044 077).
g) Durch Dehydratisierung eines 3-Keto-4-dehydro-6/?-halogen-7-hydroxy-steroids
(vorzugsweise der 6/9-Chlorverbindung), z. B. mit Chlorwasserstoffoder
Brom wasserstoffsäure (K. Brückner, Chem. Ber., 94, 1225 [1961]). Die Ausgangsverbindungen
für diese Reaktion können durch Reaktion eines 3-Keto-z)(1)-46-dehydro-steroids
mit einer Persäure, wie Monoperphthalsäure, nach einer von Brückner, Chem. Ber., 94,
1225 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden, die zu den entsprechenden 6,7-Epoxyden
führt und an die sich die Reaktion der so gebildeten Verbindung mit einem Halogenwasserstoff,
wie Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff, anschließt (Brückner,
ibidem). Die entsprechenden 6-Chlor-7-hydroxy-
steroide können durch Reaktion eines 3-Keto-,-•l*1'·4·6-steroids
mit Chromylchlorid hergestellt werden,
h) Durch Reaktion von /J3-5-3-Enoläther-6-halogensteroiden mit einem halogensubstituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-benzochinon (südafrikanische Patentschrift 6757).
i) Durch Oxydation von 3-Enoläther-,l3-5-6-halogen-steroiden mit tertiärem Butylchromat zu 3-Keto-/l46-6-halogen-steroiden (K. Y a s u d a.
h) Durch Reaktion von /J3-5-3-Enoläther-6-halogensteroiden mit einem halogensubstituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-benzochinon (südafrikanische Patentschrift 6757).
i) Durch Oxydation von 3-Enoläther-,l3-5-6-halogen-steroiden mit tertiärem Butylchromat zu 3-Keto-/l46-6-halogen-steroiden (K. Y a s u d a.
Chem. Pharm. Bull. 11, 1167 [1963]).
Einführung des 3-Enoläther-/l35-Systems
j) Durch Enolverätherung eines 3-Keto-/l4-steroids
oder eines 3-Keto-zl5-steroids mit einem Alkohol
in Gegenwart eines Katalysators, z. B. mit Benzylalkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
(S. Bernstein et al, J. Org. Chem. 18, 1166
[1953]), oder mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines Katalysators, z. B. mit Orthoameisensäureäthylester
und Salzsäure (A. S e r i η i et al, Ber. 71, 1766 [1938]), oder mit Orthoameisensäureäthylester
mit p-Toluolsulfonsäure (R. Gardi et al, J. Org. Chem. 27, 668 [1962]
und A. D. C r ο s s et al, Steroids, 6, 198 [1963]), oder mit einem Dialkoxypropan, z. B. mit Dimethoxypropan,
in Methanoldimethylformamid in Gegenwart eines Katalysators, wie p-ToIuolsulfonsäure
(A. L. Nuss baum et al, J. Ore.
Chem., 26,3925[196I]). '
Einführung von Halogen in 6-StelIung
k) Durch Substitutionshalogenierung am Kohlenstoffatom 6 mit N-Halogenimiden, wie Bromsuccinimid,
oder mit Halogenen, wie Brom
(C. Dj e r a s s i et al, J. Am. Chem. Soc, 72, 4534 [1950])
1. Durch Halogenisierung eines . Ι3·5-3-Εηο1-äther-steroids
mit Halogenen, wie Chlor oder Brom (L. H. Knox, J. Am. Chem. Soc, 82, 1230[196O]),
N-Halogenimiden, wie N-Bromsuccinimid (Lit. ibidem), oder mit Perchloryl-fluorid
(S. Nakanishi, J. Am. Chem. Soc, 81. 5259 [1959]).
2. Durch Halogenierung eines ./J3-5-3-Enolestersteroids
mit Halogenen, wie Chlor (H. H. I η hoffen, CA., 53, 456 [1959]), oder mit
N-Halogenimiden (C. Djerassi, J. Am. Chem. Soc, 77, 3827 [1955]), oder mit Perchlorylfluorid
(B. M. B 1 ο ο m, Chem. & Ind., 1317 [1959]).
Einführung des 17/?-Acetyl-l 7a-hydroxy-Systems (oder
der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe)
1) Durch Hydrolyse eines Epoxyameisensäureesters mit der Gruppe der Formel
CH3
C-O-O
-CH=O
17
am Kohlenstoffatom 17 des Steroidmoleküls in
einem sauren oder alkalischen Medium (belgische Patentschrift 577 615).
m) Durch Reaktion eines 17/3-Äthinyl-steroids mit
einer Quecksilberverbindung des p-Toluolsulfonamids
(E. A. G ο 1 d b e r g, HeIv. Chim. Acta, 26, 680 [1943]).
n) Durch Reaktion eines zlI7-20-20-Acetoxy-steroids
mit Osmiumtetroxyd oder durch Epoxydierung der besagten Verbindung und anschließende
Hydrolyse (USA.-Patentschrift 2 562030).
o) Durch Epoxydierung eines 17/?-Acetyl-/l16-steroids
in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes und anschließende Dehalogenierung der so gebildeten 16-Halogen-17/?-acetyl-17α-hydroxy-Verbindung
durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel.
p) Durch Peroxydierung, z. B. mit tert.-Butylnatrium
oder -kalium und Sauerstoff, und anschließende Reduktion mit Zink in einem sauren Medium.
q) Durch die Veresterungs- oder Verätherungsreaktion der Hydroxylgruppe eines 17a-Hydroxy-20-keto-pregnans
(belgische Patentschrift 577615).
Einführung der 17/3-Acetylgruppe
r) Durch Oxydation eines 20(22)-En-22-amins oder - eines 20(22)-Enol-22-acetats (belgische Patentschrift
577615).
Von den vorstehend aufgeführten zahlreichen Verfahren verdienen einige besondere Erwähnung auf
Grund ihrer besonderen Brauchbarkeit. So wird die Einführung einer Doppelbindung an den Kohlenstoffatomen
1 und 2 vorzugsweise mit Selendioxyd oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon ausgeführt.
Die Ausgangsstoffe in dieser Reaktion enthalten Ketosauerstoff in 3-Stellung, wobei die Ringe A und B
Doppelbindungen in A- oder 4,6-Stellung aufweisen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom
6, die —(ß)CO — CH3-Gruppe am Kohlenstoffatom
17 und in α-Konfiguration am Kohlenstoffatom 17 ein Wasserstoffatom oder eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe. Die durch diese Reaktion erhaltenen Produkte besitzen die entsprechenden
Gruppen und daneben eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1.
Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1 durch Dehydrohalogenierung
eines 2-Halogen-9/3,10a-steroids, welches Ketosauerstoff in 3-Stellung, wobei die Ringe A
und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom
6 und eine — CO — CH3-Gruppe am Kohlenstoffatom
17 in /S-Konfiguration und ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 17 in α-Konfiguration besitzt, mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat
in Dimethylformamid eingeführt. Nach diesem Verfahren werden die gleichen Produkte hergestellt,
wie sie nach der im vorstehenden Abschnitt beschriebenen Methode erhalten werden. Es ist noch besonders
zu erwähnen, daß das Halogenatom am Kohlenstoffatom 2 vorzugsweise ein Jodatom ist, wenn R3 Ketosauerstoff
bedeutet, wobei der Ring A eine Doppelbindung in 4-Stellung aufweist, und das Halogenatom
am Kohlenstoffatom 6 ein Chlor- oder Bromatom ist.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird eine 6-Dehydro-Bindung in ein 9/3,1 Oa-Steroid, welches
Ketosauerstoff in 3-Stellung, eine Doppelbindung in 4-Stellung, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in
/^-Konfiguration am Kohlenstoffatom 6, eine
/?-CO — CH3-Gruppe
am Kohlenstoffatom 17 und in α-Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom
oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe aufweist, durch direkte Dehydrierung mit
^,S-Dichlor-S^-dicyanbenzochinon eingeführt. Die
gleichen Dehydrierungsmittel können ebenfalls vorteilhaft bei denselben Ausgangsmaterialien Anwendung
finden, in denen jedoch statt Ketosauerstoff in 3-Stellung und einer Doppelbindung in 4-Stellung
eine Alkoxygruppe in 3-Stellung und Doppelbindungen in 3,5-Stellung vorliegen.
Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird ein Halogenatom am Kohlenstoffatom 6 eingeführt
durch Verwendung von S-Acyloxy-S^-bisdehydro-9/3,10a-steroiden
als Ausgangsstoffe, die am Kohlenstoffatom 17 iri /3-Konfiguration eine —CO — CH3-Gruppe
und in α-Konfiguration ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
aufweisen. Dieses bevorzugte Halogenierungsverfahren wird mit Perchlorylfluorid oder einem N-Halogenimid,
wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, oder mit N-Brom- oder N-Chlor-acetamid oder mit molekularem
Brom oder Chlor durchgeführt. Die Reaktion führt zur Bildung von S-Keto^-dehydro-o-halogen-9/?,10a-steroiden.
Um die erfindungsgemäßen Verbindüngen zu bilden, muß sich noch eine 1,2-Dehydrierung
und/oder eine 6,7-Dehydrierung anschließen.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird die Einführung einer — CO — CH3-Gruppe am Kohlenstoffatom
17 durch Oxydation eines 20(22)-En-22-amino- oder -22-Acylat-9/i,10a-steroids mit z. B.
Ozon, Natrium- oder Kaliumbichromat, Chromtrioxyd oder mit Kaliumpermanganat durchgeführt. Die
Ausgangsstoffe enthalten in diesem Falle weiterhin Ketosauerstoff in 3-Stellung, wobei die Ringe A und B
Doppelbindungen in 4,6- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom am
Kohlenstoffatom 6. Diese Systeme und Substituenten bleiben während der Oxydationsreaktion unverändert,
was dazu führt, daß sie auch in den Endprodukten vorkommen.
Schließlich umfaßt die bevorzugte Methode für die Einführung einer —CO — CH3-Gruppe und einer
veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in ß- bzw. α-Konfiguration des Kohlenstoffatoms 17 die
Hydrolyse eines 9ß-10a-Steroids, welches am Kohlenstoffatom 17 die Konfiguration
CH,
C-O-CH=O
17
besitzt und wobei in dem Ausgahgsmaterial Ketosauerstoff in 3-Stellung, wobei die Ringe A und B
Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen,
neben einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom 6 vorliegt. Die Hydroxylierung
kann dabei entweder im alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Die Reaktion muß
durch eine Veresterung oder Verätherung der 17-Hydroxygruppe
abgeschlossen werden, um die Verbindungen gemäß der erfindungsgemäßen Definition zu
erzeugen.
Diese bevorzugten Verfahren ergeben entweder eine relativ hohe Ausbeute oder relativ hohe * Spezifität
oder zeichnen sich durch die relativ gute Verfügbarkeit der Steroid-Ausgangsstoffe oder durch die Billigkeit
des Verfahrens als solches aus.
Eine Lösung von 4 g 6/9-Fluor-9/?-10a-pregn-4-en-3,20-dion
und 4 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon in 100 ml trockenem Benzol wurde mit 0,4 g p-Nitrophenol
als Beschleuniger 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrochinon wurde abfiltriert
und die Benzollösung nach dem Verdünnen mit 150 ml Benzol mit Eiswasser (2 χ 100 ml) und einer
1 n-Natriumhydroxydlösung von 0° (4 x 100 ml) gewaschen. Die Waschwässer wurden mit Benzol (100 ml)
ausgeschüttelt, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat wurde
die Lösung dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 2,0 g eines kristallinen Produktes
erhalten wurden.
Die Umkristallisation bei —5° C aus Äthylacetat ergab 1,5 g 6/3-Fluor-9/S-10a-pregna-l,4-dien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 202°C. Wiederholte Umkristallisation einer Probe desselben erhöhte
den Schmelzpunkt auf 208 bis 2H°C. Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 208 bis 211°C. t·(/.„,„ = 242 ηΐμ)
= 16 500.
C21H27O2F (330,43):
Gefunden ... C 76,1, 76,0, H 8,4, 8,4, F 6,3%;
berechnet ... C 76,32, H 8,24, F 5,75%.
berechnet ... C 76,32, H 8,24, F 5,75%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1699, 1660, 1628, 1606, 1158, 1032, 892, 819 und 697 cm'1.
Der Ausgangsstoff 6^-Fluor-9/?,10a-pregn-4-en-3,
20-dion wurde durch Fluorierung von 3-Hydroxy-9/?,10ct-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat
mit Perchlorylfluorid in Aceton—Äthanol in Gegenwart von Kaliumacetat
hergestellt. S-Hydroxy^&lOa-pregna-S^-dien-20-on-3-acetat
wurde durch Enolacetylierung von 9/3,10a-Pregn-4-en-3,20-dion (Rec. Trav-Chim., 79,
771 [I960]) mit Isopropenylacetat in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten.
35
50
Eine Lösung von 1,75 g 6-Fluor-9/3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 1,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 48,5 ml Dioxan wurde in einer Stickstoffatmosphäre
20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung wurde wie im Beispiel 1
beschrieben durchgeführt und ergab nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan reines 6-Fluor-9/S,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion.
Schmelzpunkt 191 bis 193°C. e(?.max = 254 ηΐμ).
= 10400. [α]!,5 = -101,5° (Chloroform). e(lmax
= 302 ΐημ) = 11550.
C21H25O2F (328,43):
Gefunden ... C 77,1, 77,3, H 7,8, 7,8, F 6,0, 6,4%; berechnet ... C 76,79, H 7,67, F 5,79%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 3040, 1702, 1665, 1619, 1593, 1391, 1362, 1353, 1288, 1198. 891, 868 und
815cm-'.
Eine durch Umwandlung von 9/3,10a-Pregn-4-en-3,20-dion
mit Isopropenylacetat zu 9/3,1 Oa-Pregna-3,5-dien-3-oI-20-on-3-acetat
und nachfolgende Chlorierung der so erhaltenen Verbindung mit einer Chlorgaslösung erhaltene Lösung von 500 mg
6/3-ChIor-9/U0a-pregn-4-en-3,20-dion und 500 mg
2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 30 ml Benzol wurde 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Benzol verdünnt und dreimal mit 30 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung
extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde über 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit III) chromatographiert. Die mit Benzol—Petroläther
(2:1) eluierten Fraktionen wurden zusammengefügt und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Das 6ß - Chlor - 9/3,1 Oa - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion
schmilzt bei 172 bis 173° (Zersetzung).
4λιιιαχ 241 ΐημ) = 16450.
C21H27O2Cl:
Gefunden ... C 72,91, H 7,82, Cl 10,06%;
berechnet ... C 72,70, H 7,84, Cl 10,22%.
berechnet ... C 72,70, H 7,84, Cl 10,22%.
Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1690, 1655, 1620, 1455, 1440, 1282, 1190, 1100,
935,890,812,780 cm"1.
Diese Verbindung ist nicht östrogen, stark progestativ und nicht androgen.
Eine Lösung von 1,04 g 6-Chlor-9/i,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 0,95 g 2,3-DichIor-5,6-dicyanbenzochinon in 50 ml trockenem Benzol wurde 10 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 70 ml Benzol verdünnt und dreimal mit 50 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung
extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (0,7 g) wurde auf 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit II) chromatographiert. Die mit
Benzol—Petroläther eluierten Fraktionen wurden zusammengefügt
und aus Aceton umkristallisiert. Das 6 - Chlor - 9ß,l0a - pregna - 1,4,6 - trien - 3,20 - dion
schmolz bei 208 bis 209° C unter Zersetzung.
e(/.max 229 πΐμ) = 11 500, e{Xmax 253 πΐμ) = 10 520,
*·(/„« 302 ΐημ) = 10 650.
C21H25O2Cl:
Gefunden
berechnet
Gefunden
berechnet
C 73,47, H 7,59, Cl 10,29%;
C 73,18, H 7,30, Cl 10,28%.
C 73,18, H 7,30, Cl 10,28%.
Ultrarotabsorptionsbanden bei 1690, 1650, 1600, 1580, 1460, 1340, 1275, 923, 890, 809 cm"1.
Diese Verbindung ist nicht östrogen, nicht antiöstrogen, stark progestativ und nicht androgen.
Eine Lösung von 5 g oß-Chlor^/MOa-pregn^-en-3,20-dion
und 7,5 g Chloranil wurde 20 Stunden in 750 ml tert.-Butanol unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und das Steroidmaterial durch Extraktion
mit Benzol gesammelt. Die vereinigten Auszüge wurden gründlich mit Wasser, einer Bisulfitlösung,
2 n-NaOH und schließlich mit Wasser gewaschen.
Die Benzollösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde
chromatographisch durch eine Säule von 100 g Silicagel geschickt und gab eine fast reine Fraktion von
6 - Chlor - 9ß, 1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion (Eluate:
Benzol-Aceton-Mischungen). Umkristallisation aus Äthanol ergab Kristalle, weiche bei 165 bis 1700C
schmelzen (Vakuum, Zersetzung).
β(287,5πΐμ) = 21600.
β(287,5πΐμ) = 21600.
Eine Lösung von 1 g
gna-3,5-dien-20-on in 20 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 1,2 Grammäquivalente2,3-Dichlor-S^-dicyanbenzochinon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zur Lösung hinzugefügt, die ständig gerührt wurde. Es wurde noch 30 Minuten bei 5° C gerührt und wie üblich aufgearbeitet: Chromatographie über eine Säule von 20 g Silicagel (Eluate: Methylenchlorid-Äther-Mischungen) ergab einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol 6-Fluor-9/?,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C ergab.
gna-3,5-dien-20-on in 20 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 1,2 Grammäquivalente2,3-Dichlor-S^-dicyanbenzochinon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zur Lösung hinzugefügt, die ständig gerührt wurde. Es wurde noch 30 Minuten bei 5° C gerührt und wie üblich aufgearbeitet: Chromatographie über eine Säule von 20 g Silicagel (Eluate: Methylenchlorid-Äther-Mischungen) ergab einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol 6-Fluor-9/?,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C ergab.
λ (285 ΐημ) = 23 600.
Analog zum Beispiel 6 wurden 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-17«-hydroxy-9/i,10u-pregna-3,5-dien-20-on-17-acetat
in die entsprechende 3-Keto-. l4"-6-chlorverbindung
ü.bergeführt. An Stelle von D. D. Q. wurde in diesem Falle Chloranil als Reagenz verwendet.
Die Aufarbeitung und Chromatographie ergaben das reine 6-ChIor-17a-hydroxy-9/^,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 1510C (Zersetzung).
f (286 ταμ) = 20 800.
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-9/i,
10a-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 25 ml einer Lösung von tert.-Butylchromat
in Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt (entspricht 0,15 g Chromsäureanhydrid pro Milliliter).
Nach 5stündigem Kochen unter Rückfluß wurde eine Lösung von 5 g Oxalsäure in 50 ml Wasser zur abgekühlten
Mischung hinzugefügt; diese wurde 1 Stunde gerührt. Extraktion mit Benzol, mehrmaliges Waschen
mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser zur Neutralisation folgten. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft bis zur Trockne, und man erhielt einen Rückstand, welcher aus Äthanol umkristallisierte.
Die Kristalle des ö-Chlor-Q/UOa-pregna-^ö-dien-3,20-dion
schmelzen bei 168 bis 172° C (Vakuum,
Zersetzung). f (287,5 πΐμ) = 21300.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurden 10g 9/?,10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion(Rec. Trav.
Chim., 79, 771 [I960]) in einer Lösung von 26 g Perbenzoesäure in 565 ml Chloroform bei 0° C gelöst,
wonach die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur in einem Kühlschrank stehengelassen
wurde. Der Verbrauch an Persäure wurde durch jodometrische Titration bestimmt, wobei die Verminderung
des Persäuregehaltes einer Blindprobe in die Rechnung einbezogen wurde. Nach 1,5,20,29 und 45 Stunden
waren jeweils 18, 55, 155, 173 und 190% (d.h. Grammatom Sauerstoff/Mol) der Persäure verbraucht.
Nach einer Reaktionszeit von 20, 27 und 46 Stunden wurden Proben der Reaktionsmischung aufgearbeitet,
wie es nachfolgend beschrieben wird, welche auf Grund des Ultraviolettabsorptionsspektrums jeweils 24, 18
und 16,4% Ausgangsstoffe enthielten.
Nach 50 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 21 Äther verdünnt und (bei 00C) mit 4 x 750 ml einer
3%igen Natriumcarbonatlösung und dann mit 3 x 500 ml Eiswasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei
einer niedrigen Temperatur (300C) abgedampft. Das erhaltene Harz (9,02 g) zeigte ein Maximum bei 234 ηΐμ
mit einer Extinktion (1%, 1 cm) = 285 und bei 286 πΐμ mit einer Extinktion (1%, 1 cm) = 35.
Eine kleine Probe des Epoxydationspunktes wurde für analytische Zwecke chromatographisch über Silicagel
gereinigt. Das 6,7-Oxido-9/U0«-pregn-4-en-3,20-dion
hat folgende analytische Daten:
Schmelzpunkt 186 (s>—187—189° C.
F(Z1n^ = 241 ΐημ) = 14 000.
F(Z1n^ = 241 ΐημ) = 14 000.
C21H28O3 (328,45):
Gefunden:
Gefunden:
C 76,5, 76,8, H 8,7, 8,8, O 15,2, 14,9%;
berechnet:
C 76,79, H 8,59, O 14,61%.
berechnet:
C 76,79, H 8,59, O 14,61%.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1703, 1677, 1627, 1354, 1233, 953, 881 und
808 cm-1.
Das rohe Epoxydationsprodukt wurde in 400 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung
wurden 280 ml einer 6,5%igen Lösung von Salzsäure in Essigsäure zugegeben, wonach die dunkelgefärbte
Reaktionsmischung 3V2 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen wurde.
Durch dieses Verfahren wurde die Epoxyd-Komponente sofort in das Halohydrin 6-Chlor-7-hydroxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion
umgewandelt (Schmelzpunkt 194 bis 197°C [Zersetzung]);
/■•(237,5 nm) = 13 800; IR-Banden bei 3335, 1697,
1653, 1619, 1417, 1233, 1060, 895, 882, 792 und 772 cm"1, welches unter den vorstehenden Bedingungen
sodann erfindungsgemäß Wasser abspaltet (überprüft durch Dünnschichtchromatographie).
Die Reaktionsmischung wurde dann in 2 1 Eiswasser gegossen und die Wasserschicht einmal mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit 3 χ 500 ml Eiswasser, 3 x 500 ml einer
5%igen Natriumbicarbonatlösung bei 0°C und letztlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung nitriert und das Lösungsmittel im Vakuum
abgedampft. Der harzartige Rückstand wurde mit einer kleinen Menge kaltem Äther behandelt, wodurch
1,5 g kristallines Produkt erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Äthylacetat bei — 5° C ergab 0,76 g
eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168—169—1700C (Zersetzung), Extinktion (1%,
1 cm) = 580 bei 287 πΐμ. Die wiederholte Umkristallisation
ergab letztlich 0,64 g 6-Chlor-9/S,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von
169(s)—175—175,5° C (Zersetzung). Der Schmelz-(Zersetzungs-)punkt
der Substanz erwies sich als kein Maßstab für die Reinheit der Verbindung.
209 544/503
ftf™« = 287,5 πΐμ) = 21 600.
C21H27O2Cl (346,92):
Gefunden ... C 72,7, H 7,9, Cl 10,3%;
berechnet ... C 72,71, H 7,84, Cl 10,23%.
berechnet ... C 72,71, H 7,84, Cl 10,23%.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1704, 1658, 1613, 1584, 1415, 1230, 1195, 885
und 791 cm"1.
r
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde 1 g des nach Beispiel 9 erhaltenen rohen Epoxyds in
30 ml Chloroform gelöst. Der Lösung wurde eine Mischung aus 4 g Flußsäure, 4 ml Chloroform und
7 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt.
Nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Das dadurch hergestellte 6,7-Fluorhydrin wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem
Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wurde das Chloroform im
Vakuum abgedampft.
Das rohe Produkt wurde sodann erfindungsgemäß in 20 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, wonach 2 g
Bromwasserstoff, in 6 ml Essigsäure gelöst, zugesetzt wurdea- Nach 1 stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach dem Waschen
mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol bei —5°C umkristallisiert und ergab 6-Fluor-
9ß, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Schmelzpunkt: 3 77 bis 178,50C. r(/.max = 285 ΐημ)
= 23 600.
C21H27O2F (330,43):
Gefunden ... C 76,0, 76,4, H 8,3, 8,2, F 6,1, 6,2%; berechnet ... C 76,32, H 8,24, F 5,75%.
Die Infrarotabsorptionsbanden lagen bei 1696, 1667,1650,1587, 1422, 1361, 1189, 896 und 876 cm'1.
[α] » = -263° (Chloroform).
B ei spiel 11
1 g des rohen Epoxyds, das durch Epoxydation von 17a-Hydroxy-9/?,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
(Rec. Trav. Chim., 79, 1118 [I960]) gemäß Beispiel 9 erhalten worden war, wurde, wie im Beispiel
10 beschrieben, in die 6-Dehydro-6-fluor-Verbindung
umgewandelt. Der erhaltene Rückstand wurde bei —5° C aus Äthanol umkristallisiert und ergab
reines 6-Fluor-17a-hydroxy-9/?,l 0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-l
7-acetat.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 184,5°C, ε{ληιαχ = 285 πΐμ)
= 22 100.
C23H29O4F (388,46):
Gefunden ... C 70,8, 70,7, H 7,7, 7,6, F 4,2%;
berechnet ... C 71,11, H 7,52, F 4,89%.
berechnet ... C 71,11, H 7,52, F 4,89%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1739, 1713, 1667,
1648, 1588, 1419, 1253, 1056, 1013, 894 und 862 cm"1. [α]!,5 = -335° (Chloroform).
1 g des im Beispiel 11 beschriebenen 6,7-Epoxyds
wurde mit Salzsäure in einer Mischung von äthanolfreiem Chloroform und Essigsäure gemäß Beispiel 9
behandelt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Chromatographie mit einer Säule aus Silicagel und Umkristallisation
in Äthanol bei Raumtemperatur. Die Kristalle des reinen 6-Chlor-17a-hydroxy-9/3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetats
schmolzen bei 150 bis 151°C (Zersetzung).
ε(λιηαχ = 286ηΐμ) = 20 800, [α]? 0 5 = -40P (Chloroform).
C23H29O4Cl (404,92):
Gefunden ... C 67,5. 67,5, H 7,2, 7,1, Cl 9,5, 9,6%;
berechnet ... C 68,22, H 7,22, Cl 8,75%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1742, 1718, 1665, 1620, 1590, 1370, 1355, 1252, 1240, 1060, 1028 und
896 cm-'.
1 g 6,7-Oxido-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion (s. Beispiel
9) wurde in 50 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst, wonach 9 ml einer 28%igen Lösung von
trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben wurden. Nach 3V2stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Petroläther(l
: 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde bei 0°C aus Äthanol umkristallisiert und ergab das
reine 6-Brom-9/U0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit
einem Schmelzpunkt von 107 bis 1080C (Zersetzung).
,(/.„,„ = 292 πΐμ) = 19000.
C21H27O2Br (391,34):
Gefunden:
Gefunden:
C 64,0, 64,2, H 7,0, 7,0, Br 20,9, 20,8%;
berechnet:
berechnet:
C 64,45, H 6,95, Br 20,42%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1708, 1675, 1613, 1589, 1420, 1355, 1267, 1232 und 882 cm ^1 (gemessen
in Tetrachlorkohlenstoff).
Zu einer Lösung von 4,82 g o/i-Chlor-na-hydroxy-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion-l
7-acetat in 90 ml trockenem, gereinigtem Dioxan wurden 4,2 ml Orthoameisensäureäthylester
und 160 mg p-ToluolsuIfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
20 Stunden im Dunkeln aufbewahrt. Dann wurden 1 1 Petroläther und 1 ml trockenes Pyridin zu der
Reaktionsmischung zugegeben, wonach die milchige Lösung durch eine Säule aus 48 g Silicagel filtriert
wurde. Die erste Fraktion (1 1) enthielt 4,25 g veräthertes Produkt. Die Eluierung mit 0,51 Petroläther—Benzol
(1:1) ergab eine zweite Fraktion von 0,44 g. Die vereinigten Rückstände wurden bei 0°C
aus Äthanol, welches 1 % Pyridin enthielt, umkristallisiert und ergaben 3,72 g 3-Äthoxy-6-chlor-l 7a-hydroxy-9/J,10a-pregna-3,5-dien-20-dion-l7-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 133,5 bis 135° C und einer
Extinktion (1 %, 1 cm) von 453 bei 253 πΐμ. Bei der
Dünnschichtchromatographie konnte nur ein Fleck festgestellt werden. Die physikalischen Konstanten der
analytisch reinen Substanz sind:
Schmelzpunkt 134,5 bis 135,50C; [α]? = +52°
(Chloroform); *·(/,„„ = 253 πΐμ) = 19 600.
C25H35O4Cl (434,99):
Gefunden ... C 69,3, H 8,2, Cl 8,3%;
berechnet ... C 69,02, H 8,11, Cl 8,15%.
berechnet ... C 69,02, H 8,11, Cl 8,15%.
Infrarotabsorptionsbanden bei 1741, 1712, 1648, 1619, 1381, 1353, 1248, 1238, 1227 und 1194 cm"1.
Der Ausgangsstoff war durch Chlorierung von 3,17a - Dihydroxy - 9/3,1 Oa - pregna - 3,5 - dien - 20 - on-3,17-diacetat
(Rec. Trav. Chim., 79, 1118 [I960]) mit
Chlor in einer Lösung aus Äther und wäßriger Essigsäure in Gegenwart von Kaliumacetat hergestellt
worden.
IO
1 g 6a-Fluor-9/i,10tt-pregn-4-en-3,20-dion wurde in
einer Lösung von 40 mg p-ToIuolsulfonsäure in einem
Gemisch von 20 ml trockenem gereinigtem Dioxan und 1 ml frisch destilliertem Orthoameisensäureäthylester
aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Chromatographie und Aufarbeitung wie im Beispiel 5 ergab in fast quantitativer Ausbeute das reine 3-Äthoxy-6-fluor-9/J,10a-pregna-3.5-dien-20-on.
Die gleiche Verbindung konnte durch eine ähnliche 3-Enolverätherung des 6/>'-Fluor-9/U0a-pregn-4-en-3,20-dions
als Ausgangsstoff erhalten werden.
6/?-Brom-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion (3 g) wurden
enolveräthert, chromatographiert und, wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt
2,5 g 3-Äthoxy-6-brom-9/i,10a-pregna-3,5-dien-20-on.
B e i s ρ i e 1 17
Man fügt zu einer Lösung von 3,3 g 9/i,10«-Pregn-4-en-3,20-dion
in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 2,1g N-Bromsuccinimid hinzu. Diese Mischung wurde
5 Minuten am Rückfluß gekocht, das Succinimid aus der Reaktionsmischung bei 0°C abfiltriert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch eine Säule von 65 g Silicagel chromatographiert.
Umkristallisation aus Methylenchlorid— Äther ergab Kristalle des 6-Biom-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dions
mit einem Schmelzpunkt von 141 bisl43°C. Diese Verbindung wurde auf die im Beispiel 5 beschriebene
Weise mit Chloranil zu 6-Brom-9/5,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
umgewandelt, das nach üblicher Reinigung die im Beispiel 13 aufgeführten physikalischen
Eigenschaften zeigte.
45
a) Zu einer Lösung von 3,56 g 3-Hydroxy-9/A 10a-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat in 100 ml Aceton
wurden bei 0cC nacheinander eine Lösung von 1,3 g
Natriumacetat in 13 ml Wasser, 3,9 g N-Bromsuccinimid
und schließlich 1,3 ml Essigsäure hinzugefügt. Es wurde 45 Minuten lang bei 00C gerührt und das
Reaktionsgemisch vorsichtig aufgearbeitet. Der Rückstand (3,25 g) wurde aus Methylenchlorid—Äther umkristallisiert
und ergab 1,95 g 6/?-BiOin-9jö,l 0a-pregn-4-en-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 14O0C.
Die physikalischen Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 143 bis 143,5° C (Zersetzung);
t{Xmax = 237,5 ηΐμ) = 12 800; (Vp0 5 = -39°.
b) 6/?-Brom-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion wurde erhalten
durch Bromierung von 3-Äthoxy-9/3, 10a-pregna-3,5-dien-20-on, wie im Beispiel 18a beschrieben.
Das Ausgangsmaterial wurde durch Reaktion von 9/9,1 Oa-Pregn-4-en-3,20-dion mit Orthoameisensäureäthyiester
in Dioxan in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
6/3-Brom-9^,10a-pregn-4-en-3,20-dion wurde auf die
im Beispiel 5 beschriebene Weise mit Chloranil zu 6 - Brom - 9ß,10a - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion umgewandelt.
Diese Verbindung zeigte nach üblicher Reinigung die im Beispiel 13 aufgeführten physikalischen
Eigenschaften.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde zu einer Lösung von 10,25 g 3-Hydroxy-9/?,10a-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat
in 150 ml Äther eine Lösung von 22 g Kaliumacetat in 450 ml 85%iger Essigsäure unter Rühren bei — 5° C hinzugefügt. Dann wurde im
Laufe von 10 Minuten eine Lösung von 2,15 g Chlor in 100 ml Essigsäure zur Mischung zugefügt. Nach
weiterem 15minutigem Rühren wurde die Reaktionsmischung so rasch wie möglich aufgearbeitet, indem
sie in 41 Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Auszüge wurden
nach Verdünnen mit Petroläther 3 χ mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und
schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
(i < 200C). Der halbkristalline Rückstand wurde
aus Äther umkristallisiert und ergab 6,73 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 1850C (Vakuum,
Zersetzung). Auf Grund der Dünnschichtchromatographie könnte das Vorhandensein von etwas 6a-Isomerem
in diesen Kristallen möglich sein. Umkristallisation aus Äther ergab analytisch reines 6/?-Chlor-9/^,10u-pregn-4-en-3,20-dion
mit den folgenden physikalischen Konstanten:
[«]« = -20°; Schmelzpunkt: 197 bis 198,5°C
(Vakuum, Zersetzung); r(/.max = 236 mjj.) = 15 000.
Diese Verbindung wurde erfindungsgemäß auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon
zu 6/?-Chlor-9/^,10a-pregna-1,4-dien-3,20-dion
umgewandelt, das nach üblicher Reinigung die im Beispiel 3 aufgeführten physikalischen
Eigenschaften zeigte.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde die Chlorierung von 20 g 3,17a-Dihydroxy-9/i,10a-pregna-3,5-dien-20-on-3,17-diacetat
und Aufarbeitung durchgeführt, wie im Beispiel 19 beschrieben, und ergab einen Rückstand, in welchem gemäß Dünnschichtchromatographie
keine 6-Hydroxy-Verbindung mehr nachgewiesen werden konnte. Der Rückstand wurde
in Benzol—Petroläther (3 + 1) durch eine Säule von
440 g Silicagel chromatographiert. Eluieren erfolgte mit Benzol, welches zunehmende Mengen Aceton
enthielt.
| Rück stand |
Lösungsmittel | Bestandteil | Gewicht |
| 1 | Benzol | 6a-Chlor- | 0,45 g |
| + 0,6% Aceton | |||
| 2 | desgl. | 6a-Ch'lor- | 0,64 g |
| 3 | Benzol ] | ||
| + 0,9% Acetoni | 6a-Chlor- | 1,64 g | |
| 4 | desgl. J | ||
| 5 | Benzol | 6(a + ^-Chlor- | 6,6" g· |
| + 1,25% Aceton |
Weiteres Eluieren mit Mischungen von Benzol und Aceton, die mehr als 5% des letzteren enthielten, ergab
9,0 g Stoff, der hauptsächlich aus dem 6/^-Chlor-Isomeren
bestand (Rückstand 6).
Versuche, Rückstand 1 und 2 aus siedendem Äther zu kristallisieren, schlugen fehl. Das 6a-Isom'ere wurde
durch diesen Umkristallisationsvorgang gemäß Dünnschichtchromatographie zum Hauptteil in das 6ß-lsomere
übergeführt. Der Rückstand der vereinigten Fraktionen 3 und 4 wurde deshalb mit kaltem Äther
behandelt und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Gründliches Waschen mit kaltem Äther ergab
0,76 greines oa-Chlor-l 7a-hydroxy-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175° C (Zersetzung).
ε(λ,ηαχ = 240,5 ταμ) = 13 500; [a]f = +4°.
Rückstand 6 wurde aus Methylenchlorid—Hexan
umkristallisiert und ergab 6,42g 6/9-Chlor-17a-hydroxy-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 192,5 bis 193,5° C (Zersetzung).
Rückstand 5 und die Mutterlauge des Rückstandes 6 ergaben nach Isomerisierung mit Chlorwasserstoff
in Essigsäure eine weitere Ausbeute von 5,52 g der 6/?-Chlor- Verbindung.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt: 194,5 bis 196° C (Zersetzung);
e{lmax = 236ηΐμ) = 14 500; [α]!,5 = -87°.
6ß - Chlor -17a - hydroxy - 9ß,l0a - pregn - 4 - en - 3,
20-dion-17-acetat wurde erfindungsgemäß auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit Chloranil zu 6-Chlor-1
la - hydroxy - 9/3,1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion-17-acetat
umgewandelt, das nach üblicher Reinigung die im Beispiel 12 aufgeführten physikalischen Eigenschaften
zeigte.
35
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde zu einer Lösung von 25,2 g 3-Hydroxy-9/i,10a-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat
in 560 ml trockenem Aceton eine Lösung von 14 g trockenem Kaliumacetat in 350 ml trockenem Äthanol zugefügt. Perchlorylfluorid
wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einem Maße in die kräftig gerührte Lösung geleitet, daß nur
ein kleiner Teil des Gases aus der Reaktionsmischung austrat. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das
Filtrat mit 61 Wasser verdünnt. Extraktion mit Methylenchlorid und Auswaschen mit Wasser (3 x)
folgten. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in 1 1 Benzol—
Petroläther (4+1) aufgelöst und durch eine 500-g-Silicagelsäule chromatographiert. Das Eluieren wurde
mit Mischungen der gleichen Lösungsmittel durchgeführt, welche zunehmende Mengen an Benzol enthielten
und anschließend mit Mischungen aus Benzol und Aceton, die zunehmende Mengen des letzteren
enthielten. Die Ergebnisse dieser Chromatographie sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die
Rückstände sind nach steigender Polarität aufgeführt.
60
65
| Rückstand | Bestandteil | Ge wicht |
| 1 2 3 4 5 |
Rohes 6a-Fluor- 6a-Fluor- 6a- + 6/?-Fluor- 6/?-Fluor- |
. 0,58 g 1,15g 8,74 g 3,15 g 4,78 g |
Umkristallisation des Rückstandes 3 aus Aceton—
Hexan ergab 6,83 g 6a-Fluor-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 150° C.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 150 bis 151°C; t{Ämax = 235 ηΐμ)
= 12 800; [α] 2i = +25°.
Umkristallisation des Rückstandes 5 aus Aceton—
Hexan ergab 3,51 g 6/?-Fluor-9/?.10a-pregn-4-en-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 166° C.
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt 167 bis 168°C; r(?.mttX = 237,5 πΐμ)
= 15 800: IaYi = -48°.
Diese Verbindung wurde erfindungsgemäß auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon
zu 6/?-Fluor-9/?,10a-pregnal,4-dien-3,20-dion
umgewandelt, das nach üblicher Reinigung die im Beispiel 1 aufgeführten physikalischen
Eigenschaften zeigte. .
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde in eine Lösung von 15 g 3,17a-Dihydroxy-9/?,10a-pregna-3,5-dien-20-on-3,17-diacetat
in 1750 ml frisch destilliertem Dioxan Perchlorylfluorid bei Raumtemperatur
eingeleitet. Während der Einleitung des Gases (Durchsatz 20 1 pro Stunde) wurde die Lösung kräftig
gerührt. Nach Sättigung der Lösung mit Perchlorylfluorid wurden 300 ml Wasser zugefügt. Das
Einleiten des Gases wurde dann so gehalten, daß nur eine kleine Menge des Perchlorylfluorids durch die
Lösung ging. Die Fluorierung wurde nach 60 Minuten beendet und der Überschuß an Perchlorylfluorid
durch einen Stickstoffstrom, der durch die Lösung geleitet wurde, entfernt. Man schüttete das Reaktionsgemisch in 7,5 1 Eiswasser und extrahiert anschließend
mit Methylenchlorid. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand, wie im Beispiel 21 beschrieben, mit
einer 250 g Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert. Die folgenden Rückstände wurden in Reihenfolge
steigender Polarität erhalten.
Rückstand 1 (5,85 g) bestand zum größeren Teil aus der 6a-Fluor-Verbindung, war aber mit etwas
Ausgangssubstanz verunreinigt. Umkristallisierung aus Aceton—Hexan bei —5° C ergab 4,0 g 6a-Fluor-17a-hydroxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 177,5 bis 179°C (Zersetzung).
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
?(}.max = 234 πΐμ) = 12 700; [α]? = -55,5°.
Rückstand 2 (1,27 g) enthielt hauptsächlich die 6/J-Fluorverbindung. Umkristallisierung aus Aceton—
Hexan bei -5° C lieferte 0;5 g 6/f-Fluor-l 7a-hydroxy-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis 198.5°C (Zersetzung).
Physikalische Konstanten einer analytischen Probe:
Schmelzpunkt: 205 bis 206°C (Zersetzung); r(Kmax
= 236 πΐμ) = 16 500; [α]I5 = -119°.
17-acetat wurde erfindungsgemäß auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise mit Chloranil zu 6-Fluor-17a
- hydroxy - 9ß,\ Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion-17-acetat
umgewandelt, das nach üblicher Reinigung die im Beispiel 11 aufgeführten physikalischen Eigenschaften
zeigte.
Eine Lösung von 6 g 6-Chlor-17a - hydroxy-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und 6 g p-Toluol-
sulfonsäure in einer Mischung von 50 ml Essigsäureanhydrid und 250 ml Essigsäure wurden 3V4 Stunden
bei 200C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren in 3 1 Wasser gegossen und der
Ester in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Petroläther verdünnt und
anschließend mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und schließlich Wasser bis zur neutralen Reaktion
gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhielt 4,8 g 6-Chlor-17a-hydroxy - 9/3,1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion -17 - acetat
mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C.
f(286nm) = 20 800.
f(286nm) = 20 800.
B e i s ρ i e 1 24
6- Fluor -17a - hydroxy - 9/3,1Oa - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion
(10 g) wurde verestert, wie im Beispiel 23 beschrieben. Umkristallisation des rohen 17-Acetats
ergab 7,8 g 6 - Fluor -17« - hydroxy - 9ß,\Oa - pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184° C.
f(285mp) = 24000.
f(285mp) = 24000.
25
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde eine Mischung aus 3,5 g 6-Chlor-9/:J,10a-bisnorchola-4,6-dien-22-al,
50 ml trockenem Benzol, 1,-25 ml trokkenem Piperidin und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das siedende Benzol dadurch getrocknet wurde, daß es Bariumoxid
durchlief. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 3,9 g eines
gummiartigen Rückstandes ergab.
Das auf diese Weise erhaltene rohe 6-Chlor-22-(l'-piperidino)-9/ii,10a-bisnorchola-4,6,20(22)-trien-3-on
(1,67 g) wurde erfindungsgemäß in 25 ml trokkenem Benzol gelöst. Diese Lösung des Enamins
ließ man bei 00C in eine gut gerührte Mischung aus 2,52 g Natriumbichromat in 25 ml Essigsäure und
17 ml trockenem Benzol zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe wurde nach 2 Stunden bei 00C weitergerührt.
Danach wurden 4 ml Methanol zugefügt, um den Überschuß an Bichromat zu zerstören.
Nach einer weiteren halben Stunde Rühren bei 00C wurde die Mischung in 70 ml Wasser gegossen und
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser, 1 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol
umkristallisiert. Es wurden 0,7 g o-Chlor^/UOa-pregna
- 4,6 - dien - 3,20 - dion mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 172° C erhalten.
ε (287,5 ηΐμ) = 21500.
Das 6 - Chlor - 22 - (I' - piperidino) - 9β, 10α - bisnorchola
- 4,6,20(22) - trien - 3 - on kann durch selektive Ozonolyse von 6-Chlor-9/3,10a-ergosta-4,6,22-trien-3-on
dargestellt werden, diese Verbindung wiederum kann durch selektive 6,7-Epoxydation von 9/5,1Oa-Ergosta-4,6,22-trien-3-on
mit Hilfe einer organischen Persäure zu 6,7-Oxydo-9/?,10a-ergosta-4,22-dien-3-on
und anschließende Behandlung der Oxydoverbin- g5
dung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in einer Mischung von äthanolfreiem Chloroform
und Essigsäure hergestellt werden.
B e i s ρ i e 1 26
Die 6,7-Oxydo-Verbindung, die im Beispiel 25 beschrieben
wurde, wird mit Fluorwasserstoff, der in einer Mischung von Chloroform und Tetrahydrofuran
gelöst ist, behandelt. Das 6-Fluor-7-hydroxy-9/5,10a-ergosta-4,22-dien-3-on
wird dann in das 6 - Fluor - 9/9,1Oa - ergosta - 4,6,22 - trien - 3 - on durch
Behandlung mit Bromwasserstoff in wasserfreier Essigsäure umgewandelt.
Ozonolyse und anschließende Enaminierung, wie im Beispiel 25 wiedergegeben, ergab 6-Fluor-22-(l
'-piperidino)-9/3,l 0a-bisnorchola-4,6,20(22)-trien-3-on; diese Verbindung wurde erfindungsgemäß oxydiert,
wie im Beispiel 25 beschrieben und ergab 6 - Fluor - 9/3,1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion mit
einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C.
2 g 6 - Chlor - 9/U Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
wurden in Chloroform gelöst und die Lösung homogen mit 194 g Lactose gemischt. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei 40° C getrocknet. Es wurde mit einer 10% wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine benetzt und
darauf durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 400C getrocknet,
worauf die Körner durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben wurden. Das Gemisch wurde gewogen, und
ihm wurden proportionale Mengen Talcum venetum und Magnesiumstearat in Mengen von optimal 25 mg
bzw. 2 mg hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 225 mg aufgearbeitet.
5 g 6 - Fluor - 9/3,1Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
wurden in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde homogen mit 185 g Lactose gemischt. Das Gemisch
wurde 1 Stunde bei 4O0C getrocknet. Es wurde mit einer 10% wäßrigen Lösung von 1,5 g Gelatine benetzt
und dann durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 45C C
getrocknet und wieder durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Die Körner wurden gewogen,
darauf wurden proportionale Mengen Kartoffelstärke, Talcum venetum und Magnesiumstearat in Mengen
von optimal 33,5, 8 bzw. 2 g hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten
von je 235 mg verarbeitet.
Injektionsflüssigkeiten von 6-Fluor-17a-hydroxy-9/3,1
Oa - pregna -4,6 - dien - 3,20 - dion -17 - acetat (wirksamer Bestandteil) wurde in folgender Weise hergestellt
: 5,00 g des wirksamen Bestandteils wurden in 90 ml einer Lösung aus 2% Gew./Vol. Benzylalkohol
und 46% Gew./Vol. Benzylbenzoat in Ricinusöl bei einer Temperatur von 6O0C gelöst. Die Lösung wurde
bis Zimmertemperatur abgekühlt und mit der obenerwähnten Ricinusöllösung zu 100 ml aufgefüllt. Das
Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen und Phiolen wurden mit der filtrierten
Lösung gefüllt, darauf verschlossen und dann durch einstündiges Erhitzen bei 1200C sterilisiert.
5,00 g o-Fluor-Ha-hydroxy^/UOa-pregna^o-dien-3,20-dion-l
7-acetat wurden in Dimethylformamid ge-
41 42
löst. Diese Lösung wurde durch ein bakterienzurück- Polysorbat 80 U.S. P 200 mg
haltendes Filter filtriert, und das sterile Filtrat wurde Natriumchlorid 1800 mg
in steriles destilliertes Wasser gegossen. Mikrokri- Methylester der p-Hydroxy-
stalline Teilchen des genannten Steroids mit Teilchen- benzoesäure 320 mg
größe 1 bis 10 Mikron wurden erhalten. Die Kri- 5 Propylester der p-Hydroxy-
stalle wurden abfiltriert und im Vakuum über P2O5 benzoesäure 80 mg
getrocknet. Alle Behandlungen wurden unter asep- Steriles destilliertes Wasser bis ... 200 mg
tischen Bedingungen durchgeführt. ■ ■''.-\ "■ '■',■-'.'. . ■,}
5 g der sterilen mikrokristallinen Kristalle des ge- Unter aseptischeir.Bedingungen wurden nach sorgnannten
Steroids wurden unter aseptischen Bedin- io faltiger Homogenisierung dieser Suspension sterile
gungen in 200 ml einer sterilen wäßrigen Lösung der Ampullen und Phiolen mit dieser sterilen Suspension
folgenden Zusammensetzung suspendiert: gefüllt.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 9β,10α - Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel 5CH,HLC«5Haiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stel- 20 lung aufweisen, und eine Alkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt. 25T. S-Äthoxy-o-chlor-na-hydroxy-g/UOa-pregna-3,5-dien-20-on-17-acetat der Formel5. 6/3-Fluor-9/?,10a-pregna-l,4-dien-3,20-dion der FormelCH3 CH3 IC=O H,CF (/^-Konfiguration)6. 6-Fluor-9/?,10u-pregna-4,6-dien-3,20-dion der FormelC=OH,C7. 6-Fluor-l7a-hydroxy-9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat der FormelH,COC2H3. 6-Chlor-9^,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion der FormelC=OH,C3540454. 6-Chlor-17a-hydroxy-9/9,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat der FormelCH,5560 H,C8. 6-Chlor-9/J,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion der FormelC=OH,C9. Verfahren zur Herstellung von 9/3,1 Oa-Steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen FormelH,CHai
in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe Aund B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine Alkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß auf an sich bekannte Weisea) eine Verbindung der allgemeinen FormelH3Cin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,b) eine Verbindung der allgemeinen FormelHai303540in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chloroder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, auf chemischem Wege einer 1,2-Dehydrierung unterworfen wird.c) eine Verbindung der allgemeinen Formel45Haiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4- oder 4,6-Stellung aufweisen, Hai ein Fluor-, Chloroder Bromatom ist und R ein Wasserstoff-556065 atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,d) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,Hai (/?)in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei der Ring A Doppelbindungen in 4- oder 1,4-Stellung aufweist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in /^-Konfiguration ist und R ein Wasserstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellt, auf chemischem Wege einer 6,7-Dehydrierung unterworfen wird,e) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,H,Cin der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Säureisomerisation in einem wasserfreien Alkylalkohol enthaltenden Medium unterworfen wird,eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,CH,Haiin der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon unterworfen wird,g) eine Verbindung der allgemeinen Formelj) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,CH,in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung vorhanden sein kann, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in /^-Konfiguration ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,h) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,' CH3IH,CHai253035in der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit einem halogensubstituierten Benzochinon unterworfen wird,i) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,CH,H3CHai5560in der R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Oxydation mit tertiärem Butylchromat unterworfen wird,H,CHaiin der zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung angeordnet ist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, am Ketosauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 3 der Enolverätherungsreaktion unterworfen wird,k) eine Verbindung der allgemeinen FormelH,Cin der R3 eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Ketosauerstoff bedeutet, wenn der Ring A eine Doppelbindung in 4-SteIlung aufweist, und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms am Kohlenstoffatom 6 einer Halogenierungsreaktion und anschließend einer 1(2)- und/oder 6(7)-Dehydrierungsreaktion unterworfen wird,1) eine Verbindung der allgemeinen FormelH,CHaiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworfen wird.m) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH3in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine AIkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbindung von p-Toluolsulfonamid unterworfen wird,n) eine Verbindung der allgemeinen Formel30Hai35in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17, 20 und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Osmiumtetroxyd (OsO4) unterworfen wird,o) eine Verbindung der allgemeinen FormelC = OHai404555in der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes unter Bildung der entsprechenden 17/3-Hydroxy-16-halogen-Verbindung der Epoxydierungsreaktion unterworfen wird und anschließend durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel dehalogeniert wird,p) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH33C=O
H3CHaiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wobei die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, der Peroxydation mit tert.-Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink in einem sauren Medium,q) eine Verbindung der allgemeinen FormelH,C- OHHaiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine AIkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, an der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 einer Veresterungs- oder einer Verätherungsreaktion unterworfen wird,r) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH3C=CH-R■22Haiin der R3 Ketosauerstoff bedeutet, wenn die Ringe A und B Doppelbindungen in 4,6-, 1,4- oder 1,4,6-Stellung aufweisen, und eine AIkoxygruppe bedeutet, wenn die Ringe A und B in 3,5-Stellung ungesättigt sind, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
O-Acylgruppe oder eineist und R22 eineR'-)-Gruppe—Ndarstellt, worin R' und R" je eine Alkyl-209 544/503gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der Oxydation unterworfen wird.10. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Wirkstoffe enthalten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2674464 | 1964-06-29 | ||
| DEN0025595 | 1964-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468421C true DE1468421C (de) | 1973-05-17 |
Family
ID=
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