DE1445882C - Verfahren zur Herstellung von Pyn dindenvaten - Google Patents

Description

1 **■ ** O U U

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel I

CH,OH

HO

R—^.

(I)

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet und von Säureadditionssalzen hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin der allgemeinen Formel III

HC

Il

HC

/CH₂-O R₂

^XCH,—O R,

(III)

in der R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkenyl- oder Arylgruppe oder die beiden Substituenten R₂ und R₃ zusammen eine niedermolekulare Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol der allgemeinen Formel IV

N-

R₄

(IV)

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R₄ eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder die Cyangruppe darstellt, umsetzt, daß man das Umsetzungsprodukt in bekannter Weise der sauren Hydrolyse unterwirft und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überfuhrt.

Unter niedermolekularen Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe zu verstehen. Unter niedermolekularen Alkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie der 2-Propenylresf, zu verstehen. Beispiele für niedermolekulare Alkylengruppen sind niedermolekulare Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe.

In J. Org. Chem., 27 (1962), S. 3724 bis 3726, ist "ein siebengliedriges Ketal und dessen saure Hydrolyse zu Pyridoxinhydrochlorid beschrieben. Gemäß dieser Entgegenhaltung wird das Ketal selbst wieder aus Pyridoxin gewonnen, nämlich durch Umsetzung von Pyridoxin mit Aceton.

. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden nun die Zwischenprodukte vom Typ des Ketals sowie die entsprechenden Acetale in origineller Weise durch Umsetzung von 4,7-Dihydro-l,3-dioxepinen mit 4-Alkyl-5-alkoxy-oxazolen bzw. 4-Alkyl-5-cyanoxazolen gewonnen. Dadurch ist es möglich, Pyridoxin aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und in hoher Ausbeute herzustellen.

Aus J. Örg. Chem., 27 (1962), S. 2705 bis 2706, ist es bekannt, Pyridoxin durch Umsetzung von 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol mit Verbindungen der allgemeinen Formel A

und weitere Verarbeitung der dabei als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel B

(B)

herzustellen, wobei in den obigen Formeln die Symbole Y Äthoxycarbonylgruppen, Cyangruppen oder zusammen die Gruppe -—CH₂—O — CH₂— bedeuten. Die weitere Verarbeitung der der allgemeinen Formel B entsprechenden Zwischenprodukte, d.h. ihre Überführung in Pyridoxin, ist jedoch mit Nachteilen verbunden. So muß das durch Umsetzung von 4 - Methyl - 5 - äthoxy - oxazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A, in der die beiden Symbole Y Äthoxycarbonylgruppen bedeuten, erhaltene Zwischenprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid behan- f*- delt werden; das Zwischenprodukt der allgemeinen V-· Formel B, in der die beiden Symbole Y Cyangruppen bedeuten, muß einer katalytischen" Reduktion und einer Diazotierung unterworfen werden; und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel B, in der die ■ beiden Symbole Y zusammen die Gruppe —CH₂-O—CH₂- bedeuten, muß zuerst durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in die entsprechende Dibromverbindung übergeführt werden, welche hierauf der Hydrolyse unterworfen wird. Ferner sind mit diesen bekannten Verfahren nur geringe Ausbeuten erzielbar. So werden bei den in der genannten Literaturstelle enthaltenen Beispielen A, B /Ujid G Ausbeuten von nur 20,1% bzw. 41,5% bzw. 37,7% erzielt.

Demgegenüber sind die bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte in einfacher Weise durch saure Hydrolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführbar, und es sind außerdem die dabei erzielbaren Ausbeuten (60 bis 80%) wesentlich höher.

Den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen kommt die allgemeine Formel I

CH₂OH

CH₂OH

(I)

YCH = CHY

(A)

zu. Säureadditionssalze dieser Verbh^tuigen können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Pikrinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, erhalten werden.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind bekannte Stoffe. Im Fall, wo der Substituent R in der allgemeinen Formel I die Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Pyridoxin (Vitamin B₆).

Bei der Umsetzung der Dioxepine der allgemeinen Formel III mit einem Oxazol der allgemeinen Formel IV entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der Rj ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoylgruppe darstellt, je nachdem, ob die Umsetzung in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Alkanoylierungsmittels durchgeführt wird. Der Ausdruck niedermolekulares Alkanoyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste von niedermolekularen Alkancarbonsäuren, wie Acetyl oder Propionyl.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV führt zuerst zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

(V)

in der R, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben.

Dieses Zwischenprodukt zersetzt sich bei den herrschenden Reaktionsbedingungen unter Abspaltung von HR₄ und unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R₁ eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man entweder die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchführt oder indem jnan das Additionsprodukt nachträglich acyliert.

Einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen. Ihre Herstellung wird in den später folgenden Beispielen beschrieben.

Die einen wesentlichen Aspekt der Erfindung dar-_H§ieJJende Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von über etwa 80⁰C, jedoch unter etwa 25O⁰Q durchgeführt. Die obere Temperaturgrenze ist hierbei durch die Stabilität der an der Reaktion teilnehmenden und hierbei entstehenden Substanzen bestimmt. Die Reaktion darf daher nicht bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei welcher Zersetzung der Ausgangsverbindungeh der allgemeinen Formeln III und IV oder des Endproduktes allgemeinen Formel II eintreten würde. Besonders bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und etwa 200° C.

Die Diels-Alder-Reaktion kann sowohl unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Ausgangsverbindungen als auch unter Verwendung eines Überschusses einer der beiden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV durchgeführt werden. Die Durchführung der Additionsreaktion unter Verwendung eines Überschusses der einen Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III ist zu bevorzugen.

Die Additiorisreaktion kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die eine der beiden Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel III, als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, welches sowohl gegenüber den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV als auch gegenüber dem Endprodukt der allgemeinen Formel II inert ist. Es wurde auch festgestellt, daß die Additionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III durch die Gegenwart von Säure katalytisch beeinflußt wird. So kann diese Reaktion beispielsweise durch die Gegenwart von Essigsäure, Trichloressigsäure oder p-ToluolsuIfonsäure katalytisch beschleunigt werden. Die Verwendung derartiger als Katalysatoren wirkender Säuren sollte jedoch möglichst vermieden werden, da die als Ausgangsverbindüngen verwendeten Oxazole der allgemeinen Formel IV bei den angewandten Reaktionstemperaturen gegen Säuren empfindlich sind. Es wurde nun aber festgestellt, daß bei der Additionsreaktion eine Autokatalyse stattfindet, wobei das Endprodukt der allgemeinen Formel II die Additionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV katalytisch beeinflußt. Dies kann vielleicht durch den sauren Charakter der Verbindungen der allgemeinen Formel II erklärt werden.

Wie bereits weiter oben angegeben wurde, können die aus der oben beschriebenen Additionsreaktion erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in ah sich bekannter Weise hydrolysiert werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Säuren durchgeführt werden. . ' ■ /' .=U Y

So erhält man durch Säurehydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine entsprechende

Verbindung der allgemeineri ^örrriei I. Die Hydrolyse kann hierbei sowohl mit orgäniscHen als auch mit anorganischen Säuren durchgeführt%erdep. Als Säuren können;^Beispielsweise Essigsaure, wäßrige' Salzsäure, alkoholische Salzsäure wie methanolisch'e Salzsäure oder äthanolische Salzsäure, ferner ein Gemisch von Essigsäure und Perchlorsäure verwendet werden. Die Stärke der verwendeten Säure _v: stellt hierbei kein kritisches Moment dar, es wird jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolyse mit steigender Stärke der verwendeten Säure größer. Am raschesten reagieren jene Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen beide Substitüenteh R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden sind. Jene

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, zeigen eine geringere Bereitschaft zur Säurehydrolyse, und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R₂ als auch R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, reagieren am langsamsten. Obwohl die Säurehydrolyse bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, da dadurch die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktion erhöht wird.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV hergestellt werden, ohne daß hierbei die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II isoliert werden. Dies heißt also, daß das Additionsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV der Säurehydrolyse in situ und ohne vorherige Isolierung unterworfen wird. Dies kann in einfacher Weise dadurch geschehen, daß man zum Reaktionsgemisch Säure zusetzt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher wenigstens einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Bei dieser Reaktion entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen FormelVI

verestert ist, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

O CH-R₅

CH₂ O

VI

35

40

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₅ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, eine niedermolekulare Alkenyl- oder eine Arylgruppe bedeutet.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI kann dann der Säurehydrolyse unterworfen werden, wodurch man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhält. Hierbei kann das Zwischenprodukt, wie oben ausgeführt wurde, vor der Säurehydrolyse isoliert werden, oder es kann die Säurehydrolyse in situ durchgeführt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von solchen Ausgangsverbindungen, welche zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI führen, in welcher R₅ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, insbesondere die Isopropyl- ^: ' gruppe, bedeutet.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Acylierungsmittels, z.B. in Gegenwart eines niedermolekularen Alkanoylanhydrids, durchgeführt. Man erhält hierbei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der die 9-Hydroxygruppe

(VII)

in der R, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R₆ eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet.

Wenn man eine solche Verbindung der Säurehydrolyse unter denselben Bedingungen unterwirft, wie sie bei der Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I angewandt wurden, so zeigt sich, daß die 9-Alkanoyloxygruppe zu einer 9-Hydroxygruppe hydrolysiert wird. Diese gleichzeitige Hydrolyse des Dioxepinringes und der 9-Alkanoyloxygruppe kann mit oder ohne Isolierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgen.

Das beschriebene neue Verfahren führt zur Bildung einer Anzahl von neuen Verbindungen. So sind beispielsweise einige der Ausgangsverbindüngen der allgemeinen Formel III neue Substanzen. Weiter sind unter den durch Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erhaltenen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel V neue Verbindungen. Auch unter den Endprodukten dieser Reaktion, d. h. unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II, sind neue Substanzen. Die allgemeine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II umfaßt auch Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung,,^·, haben, und diese Verbindungen stellen eine bevorzugte'^l Untergruppe dar.

Es wurde gefunden, daß dann, wenn das erfindungsgemäße Verfahren über diese Zwischenprodukte geführt wird, und zwar sowohl mit als auch ohne Isolierung, besonders gute Ausbeuten an den Endprodukten der allgemeinen Formel I erzielt werden.

'" Beispiel J'''

a) 2,16 g 4-Methyl-5-cyan-oxazol, 2,4 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin und 50 mg Trichloressigsäure wurden vermischt, in einem Rohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Rohres wurde dieses geöffnet und das

Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid behandelt. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und verworfen. Die erhaltene Lösung wurde mittels eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft, wobei teilweise ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Kristallisation dieses Rückstandes aus Äther ergab rohes l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol. Durch Sublimation dieser Substanz im Hochvakuum erhielt man das gereinigte Material mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176⁰C.

b) 100 mg l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]-dioxepin-9-ol wurden in einer geringen Menge heißen absoluten Äthylalkohols gelöst. Nach Zusatz von äthanolischer Salzsäure und Äther und darauffolgender Abkühlung erhielt man l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch Sublimieren dieser Substanz im Vakuum und Kristallisation aus absolutem Äthanol—Äther wurde das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5⁰C erhalten.

Beispiel 2

1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 6 g 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin wurden in ein Rohr eingebracht, welches hierauf geschlossen und 17 Stunden auf 180⁰C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben gebracht, im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heißer äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther und darauffolgender Abkühlung trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e]-[l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5⁰C erhalten.

Beispiel 3

Es wurden 6 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin und 1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol in einem geschlossenen Rohr 34 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml heißem Essigsäureanhydrid aufgelöst und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nach Behandlung mit Kohle und Magnesiumsulfat vollständig zur Trockene eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure und Äther wurde das reine Acetat von l,5rDihydro-8-methylpyrido[3,4-e]-[l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195° C erhalten.

Beispiel 4$~W#k

a) Es wurde 1 g des Acetats von l,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid in 20"ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung mit Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wurde hierauf wiederholt mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther—Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60⁰C) kristallisiert, wobei das reine Acetat von 1,5-Dihydro-8 - methylpyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin - 9 - öl vom Schmelzpunkt 86,5 bis 87,5°C erhalten wurde.

b) Es wurden 50 mg !,S-Dihydro-S-methylpyrido-[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol in einem Gemisch von 5 ml Essigsäure, 1 ml Wasser und 0,1 ml Perchlorsäure (72%) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus äthanolischer Salzsäure wurde rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde die reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5

a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 25,6 g 4,7 - Dihydro - 2 - isopropyl -1,3 - dioxepin in

einem geschlossenen Rohr 48 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in 800 ml Äther aufgelöst und der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30 bis 6O⁰C) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol.Nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 164,5° C.

b) Es wurden 500mg 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol in 300 ml Äther gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der erhaltenen Lösung trat Ausfällung von l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]-dioxepin-9-ol-hydrochlorid ein. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191⁰C (unter Zersetzung).

c) 200 mg 1,5 -Dihydro- 3 -isopropyl - 8 - methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol .wurden 30 Minuten lang mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, das Lösungsmittel mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei man ein amorphes Hydrochlorid erhielt, welches aus einem Gemisch vori absolutem Äthanol und Äther auskristallisierte. Das so erhaltene-fcristalline Acetat von l,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e]-[l,3]dioxepin-9-öl-hydrochlörid hatte einen Schmelzpunkt von 173 bis 173,5°C.

d) Es wurden 200 mg l,5-Dihydro-3-isopropy!-, 8 - methylpyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin - 9 - öl in 20'mf

1 η-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und zur Trockone eingedampft, wobei man rohes Pyridoxinhydrochiorid erhielt. Dieses wurde durch Kristallisation. aus absolutem Äthanol gereinigt. ^{: ;}

. .

Beispiele

a) Es wurden 1 ml 4-Methyl-5-cyan-dxäzol und 10,6 g 4,7-Dihydro-2-phenyl-l,3-dioxepin in einem

009 546/418

i 440 ÖÖ'Z

geschlossenen Rohr 51 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 500 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert. Durch Kristallisation aus Äther wurde !,S-Dihydro-S-methyl-S-phenylpyrido-[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol erhalten, welches durch zweimalige Umkristallisation aus Äther—Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60° C) gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes betrug 160 bis 160,5⁰C.

b) Es wurde eine Lösung von 100 mg 1,5-Dihydro-8 - methyl - 3 - phenylpyrido[3,4 - e][ 1,3]dioxepin - 9 - öl in 10 ml 1 n-Salzsäure 15 Minuten lang am Dampfbad erhitzt. Der nach dem Eindampfen der wäßrigen Lösung erhaltene Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C erhielt, welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 7

a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30,3 g 4',T- Dihydrospirorjcyclohexan - 1,2'[1,3] - dioxepin] in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60° C) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes l',5' - Dihydro - 8' - methylspiro[cyclohexan-3'-pyrido[3,4-e][l,3]dioxepin]-9'-ol. Durch Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169° C (im Vakuum).

b) Es wurden 100 mg l',5'-Dihydro-8'-methylspiro-[cyclohexan - 3' - pyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin] - 9' - öl in 10 ml 1 η-Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft, wobei rohes Pyridoxinhydrochlorid erhalten wurde. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt.

: iU Beispiele

In einem geschlossenen Rohr wurden 1 ml 4-Methyl-5 - cyan - oxazol und 8,5 g 4,7-Dihydro-2-isopropyl-1,3-dioxepin 64 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Kohle behandelt und vollständig zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml heißer 1 η-Salzsäure aufgelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes wurde kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203° C (unter Zersetzung) erhalten, welches durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 9

In einem geschlossenen Rohr wurden 2 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 21,2g 4,7-Dihydro-2-phenyl-1,3-dioxepin 34 Stunden lang auf. 18O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trokkene eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199⁰C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 10

Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30,3 g 4',7' - Dihydrospiro[cyclohexan -1,2'[1,3] - dioxepin] in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trokkene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 20.3°:C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 11

In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 25,2 g 4,7-Dihydro-2-propenyl-1,3-dioxepin 17 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit· Äther eluiert. Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (l,5-Dihydro-8-methyl-3-propenylpyrido[3,4-e][l,3]-dioxepin-9-ol) zu kristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204° C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absoluteiflh läithanol gereinigt

wurde. -""".. ·: -' ■

Beispiel 12 ^: . ■ '

a) Es wurde ein Gemisch von 300 g cis-2-Buten-

1,4-diol, 3 1 Aceton, 200 g wasserfreiem Natriumsulfat und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure 21 Stum den lang gerührt. Hierauf wurde das Gemisch .durch

.. Zugabe von 500 g Bleicarbonat · unter 20stündigem Rühren neutralisiert. Dann wurden die ^; aus·',

geschiedenen anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat IV₂ Stunden lang gerührt. Die filtrierte Lösung wurde unter Normaldruck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Die bei 45 bis 51,5°C/20,5bis22mmHg siedende Fraktion wurde gesammelt und bei Normaldruck fraktioniert, wobei man 4,7-Dihydro-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt. Siedepunkt 144,5 bis 147°C/755 mm Hg, nS" = 1,4465.

b) In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 23,1 g 4,7-Dihydro-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin 34 Stunden lang auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, nitriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (l,5-Dihydro-3,3,8-trimethylpyrido[3,4-e][ 1,3]dioxepin - 9 - öl) auszukristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 202,5⁰C (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 13

In einem Autoklav wurde ein Gemisch aus 4-Methyl-5-äthoxyoxazol (6,4 g) und 4,7-Dihydro-2-isopropyl-1,3-dioxepin (42,6 g) 30 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav mit etwa 135 ml Methanol ausgespült. Man erhielt auf diese Weise eine dunkle Lösung von 1,5-Dihydro-3-isopropyl - 8 - methylpyrido[3,4 - e][l,3]dioxepin - 9 - öl, welche im Vakuum eingeengt wurde. Der verbleibende dunkle viskose Rückstand wurde in 25 ml 2n-Salzsäure aufgelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 25 ml äthanolischer Salzsäure (37%) und 7 ml Wasser-versetzt. Es trat sofort Kristallisation von Pyridoxinhydrochlorid ein. Hierauf wurde das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt, mehrere Stunden lang bei dieser Temperatur belassen und nitriert. Das so erhaltene Pyridoxinhydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 194,5 bis 196⁰C (nicht korrigiert) auf.

Beispiel 14

Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-«3xazol und 18 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin 7 Tage Ia^ auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand in heißer äthanolischer Salzsäure aufgelöst. Nach Zug, gäbe von Äther und darauffolgendem Abkühlen kristallisierte rohes 1,5 - Dihydro - 8 - methylpyrido-[3,4-e][l,4]dioxepin-9-ol-hydrochlorid aus. Wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther ergab das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208,5⁰C.

B e i s ρ i e 1 15

Es wurden 400 mg des Acetats von 1,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol-hydrochlo- rid in 20 ml einer 12normalen methanolischen Salzsäure aufgelöst und die Lösung 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208⁰C (unter Zersetzung) aus.

Beispiel 16

In einem Autoklav wurde eine Lösung von 24,0 g 4-Methyl-5-methoxyoxazol in 180,9 g 4,7-Dihydro-2-isopropyl-l,3-dioxepin 24 Stunden lang auf 18O⁰C erhitzt. Das sich intermediär bildende 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][l,3]dioxepin-9-ol wurde nicht isoliert, sondern es wurde vielmehr das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, um das überschüssige 2-Isopropyl-l,3-dioxep-5-en zu entfernen. Der verbleibende dunkle Rückstand wurde mit 150 ml einer 3 η-Salzsäure versetzt. Hierauf wurde das Gemisch am Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in 200 ml alkoholischer Salzsäure (18%) gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Nach Filtration wurde Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196° C (nicht korrigiert) erhalten, welches den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von Pyridoxinhydrochlorid nicht veränderte.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Methyl-5-methoxyoxazol kann wie folgt erhalten werden: Es werden 20 g des Methylesters von N-Formyl-alanin in 200 ml trockenem Chloroform mit 80 g Phosphorpentoxyd versetzt, worauf am Rückfluß 5 Stunden lang gerührt wird. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit Eis und 2 n-Natronlauge zersetzt, und es wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert, und man erhält 3,24 g 4-Methyl-5-methoxyoxazol mit einem Siedepunkt von 140 bis 142°C/760mm.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinenFormel I

CH₂OH

HO-R

CH₂OH

in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe b,^: deutet und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin der allgemeinen Formel III

/CH₂-O R₂

HC \ /

Il c

HC ~ / ΛΚ

^XCH₂— O R₃

(ΙΠ)

in der R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkenyl- oder Arylgruppe oder die beiden Substituenten R₂ und R₃ zusammen eine niedermolekulare

I 445 88

Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol der allgemeinen Formel IV

-R
-R₄

(IV)

in der R eine niedermolekulare Alkyl gruppe und R₄ eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder die Cyangruppe darstellt, umsetzt, daß man das Umsetzungsprodukt in bekannter Weise der sauren Hydrolyse unterwirft υΜ daß man eine so er-

halter·.' Base gegebenenfalls in c\n Säureadditionssal/ überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter den Bedingungen einer Hydrolyse durchgeführt wird, wobei das Umsetzungsprodukt nicht isoliert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines niedermolekularen Acylierungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb etwa 8O⁰C, jedoch unter etwa 250⁰C, durchgeführt wird.