DE1420997A1

DE1420997A1 - Neue Sulfonylharnstoffe

Info

Publication number: DE1420997A1
Application number: DE19601420997
Authority: DE
Inventors: Eichenberger Dr Kurt; Wilhelm Dr Max; Schmidt Dr Paul
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-08-13
Filing date: 1960-07-28
Publication date: 1968-10-31
Also published as: US3234210A; GB896455A; BR6021961D0; CH396872A

Description

DIPl.-INQ. E SPLANEMANN B 1824

DIPL. - ING. J. RICHTER

DIPL-ING. R. SPLANEMANN

8000 MÖNCHEN 2 1 Δ 9 Π Q Q 7

Theatlnerstraße 33/34 · I T ^. U O vJ /

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4342/1+2/EE Neue Unterlagen für

Deutschland O f f e η 1 e g u η g

(G 22 020 IVd/12p)

Neue Sulfonylharnstoffe.

Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe allgemeinen Formel ■

- SO₂ - NH - CO - NH -

809306/0603

Neue Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungseee. v. 4.9. l.

in der FL eine durch Alkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoffatom in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann und/oder einen anellierten Benzolring aufweisen kann, diesubstituierte Aminogruppe und Rp einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze mit Basen, insbesondere solche mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali- und Erdalkalimetallsalze.

Als Beispiele für Substituenten der Aminogruppe seien z.B. genannt: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Butylen-(1,4) , Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(2,5), Heptylen-(2,6), 3-Oxapentylen-(l,5), 1,2-Benzopentylen-(1,5), 2,3-Benzopentylen-(1,5) und ähnliche Reste.

Der Rest R_? ist vor allem ein Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerader oder verzweigter, in beliebiger Stelle verbundener Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder

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Heptylrest, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Benzyl- oder PhenyläthyIrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie blutzuckersenkend und können deshalb als Antidiabetika verwendet werden.

Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Formel

N-SO₂-NH-CO-NH-R

^R4

und ihre Salze, worin R und R^ niedere Alkylreste mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylen- oder Oxaalkylenrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, wie Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(2,5), Heptylen-(2,6) oder 3-

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Oxa-pentylen-(l,5)i darstellen und R einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyläthylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet.

Ein spezieller Gegenstand der Erfindung sind die besonders gut blutzuckersenkenden Verbindungen der Formel

- SO₂ - NH - CO - NH - R

und ihre Salze, worin R^- einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest und R„ einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyläthylrest darstellt, vor allem der N-(Piperidino-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff der Formel

N—SO —NH—CO—NH-

und seine Salze, sowie der N-(Morpholino-sulfonyl)-N'-(ßphenyläthyl)-harnstoff und seine Salze.

809306/0 6 03

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formeln

- SO₂ - X und Y - R

miteinander umsetzt, wobei einer der Reste X und Y eine freie Aminogruppe und der andere ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxyaminogruppe der Formel

H - N - COOH

bedeutet, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ - SO₂ -

.Hai N ^Me

in der Hai ein Halogenatom und Ne ein Metall bedeutet,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H 0«C - NH - R,

umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel

R-SO-A- R

^{1 2}

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in der A eine Quanidlngruppierung, eine ThIoharnstoffgruppierung oder eine verätherte Isoharnstoffgruppierung bedeutet, hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze' mit Basen oder erhaltene Salze mit Basen in die freien Verbindungen überführt.

Reaktionsfähige Derivate des Carboxyaminorestes sind z.B. Ester, wie Alkyl- oder Phenylester, Halogenide, wie Chloride oder Bromide, das innere Anhydrid der Formel -N=C»O, Amide, insbesondere Acylamide, wie Alkanoyl-, Aroyl- oder SuIfonylamide. Das Halogenatom Hai ist insbesondere ein Chloratom und das Metall Me insbesondere

ein Alkalimetall.

Nach der Verfahrensweise c) kann man beispielsweise entsprechende Guanidine verseifen oder Thioharnstoffe durch Behandlung mit Wasser gegebenenfalls nach oder unter Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder deren Salzen, z.B. Blei-, Kupfer-, Silber- oder Quecksilberverbindungen, in Harnstoffe verwandeln oder veritherte Zsoharnatoffverbindungen verseifen.

Die genannten Verfahren werden in an sich üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter

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Druck durchgeführt. Dabei kann auch ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden*

Eine bevorzugte Arbeitsweise des Verfahrens besteht darin, dass man ein Sulfonamid der Formel R,-S0₂-NH₂, zweckmässig in Form eines Metall-, wie Alkalisalzes, mit einem Isocyanat der Formel OCN-Rp umsetzt, wobei z.B. letzteres auch im Verlaufe der Reaktion gebildet werden kann.

Man kann aber auch Isocyanate der Formel

R₁-SOp-NCO oder Urethane der Formel R-SOp-NH-COOR¹, worin R¹ einen Esterrest, z.B. einen Alkyl- oder Arylrest, darstellt, oder Carbaminsäurehalogenide der Formel

R₁ - SO₂.-NH-CO- Hai oder Harnstoffe der Formel

R₁ -SO₀-NH-C-NH-Ac

worin Ac einen Acylrest, z.B. einen der oben erwähnten, bedeutet, mit dem Amin der Formel H₃N-R₂ umsetzen. Anderseits lässt sich z.B. auch ein Sulfonamid der Formel R--SO₂-NH₂ mit Urethanen der Formel Rg-NH-COOR¹, worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat, oder Halogeniden der Formel R-NH-CO-HaI oder Harnstoffen der Formel R₂-NHCONH₂ zur Umsetzung bringen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Zweckmässig geht

b U ü 0 ü G / ü ö J ο

man von solchen aus, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z.B. durch Ansäuern, in die freien Verbindungen überführen. Letztere können in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z.B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, überführt werden.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

■ ..- -U&
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■ - 9 - ■

Beispiel 1 ι

6 g Piperldinosulfamid werden'mit 5 g Pottasche 1 Stunde in 75 cnr Aceton gekooht. Ansohlleesend gibt man 6 g Butylisooyanat zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Den nach dem Eindampfen des Reaktionsgemieches verbleibenden Rückstand versetzt man mit 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab* Beim Ansäuern des Filtrates scheidet sich der N-(Pip#ridino-eulfonyl)-N'-n-butylharnstoff der Formel

- 8O₂ - NH - CO - NH -

kristallin ab. Die Verbindung eohailit nach Umkristalllsation aus Methylenohlorid-PetrolMther bei 111-112°.

Beispiel 2 t

Eine Lösung von 10 g Piperid inoaulfauid In 100 oar Ace bon wird nit 9 g Pottasohe 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf werden 9 g Aethjrliaoeyanat sugegeben und 2 Stunden auf 50° erwämt. Das Rtaktionsgeeisoh dampft «an im Vakuum zur Trockne ein und versetst den RUokstand mit 100 cnr 2-n. Natronlauge. Der ausgefallene Niedersohlag wird abfiltriert j das Plltrat versetzt man mit 2-n. Sairsäure bis pH 1-2. Bs füllt ein kristalliner Niederschlag von N- (Plperldlno-sulfonyli-N'-Kttyl-harnstoff der Formel

BAD ORIGINAL 809806/0603

- ίο - .

- SO₂ - NH - CO - NH - CH₂ - CH*

aus, der nach ^kristallisation aus Waster bat 124-136° sohallst.

Beispiel 3 ι

Ein« Lösung von 6 g Piper id inosulf amid in 75 our* Aceton wird 1 Stunde unter Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Anaohllessend gibt aan 10 g Cyolohexylisooyanat zu und erw&rmt 4 Stunden auf 60°. Das Reaktlonsgemisoh wird zur Trockne eingedampft, Bit 100 cnr 2-n. Natronlauge versetzt und voe auegeeehiedenen Niederschlag abfiltriert. Bein Ansäuern des Filtrates »it 2-n. Salzsäure scheidet sich der N-(Piperidino-sulfonyl)-N^t-oyclohexylharnstoff der Formel

- SO₂ - NH - CO - NH -

kristallin ab. Nach !!«kristallisation aus Petrollther sohailst die Verbindung bei 141-1*3°.

80 9 806/0603 ^BAD original

Betspiel 4 t

Eine Lösung von δ g Piperidinosulfamid In 75 car Aceton wird 1 Stunde unter Kiihren mit 5 β fein gepulverter Pottasche gekocht. Anschllesaend gibt man 10 g 0-PhonylathyI-lsooyanat tu und erwärmt 4 Stunden auf 60°. Daa Reaktlonsgemisch wird zur Trockne eingedampft, mit 100 oar 2-n. Natronlauge versetzt und vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Beim Ansäuern des Filtrate« mit 2-n. SalssKure scheidet eich

der N-(Plperldlno-8ulfonyl)-N^t-(0-phenyläthyl)-harnatoff der Formel

/""""S* -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-Ch₂-

ala zähes OeI ab« das nach einigen Stehen kristallisiert. Nach Umkristalllsation aus Aethanol aohallzt di· Verbindung bei 136-I38⁰.

Beispiel 5 t

Eine Lösung von 8 g Piperldlnosulfamid in 75 Aceton wird 1 Stunde alt 5 g Pottasche gekocht, Anschllessend gibt man 10 g 2_f4-Dlmethyl-pentyl-(3)-i8Ooyanat bu und erwärmt 4 Stunden auf 60°. Das Reaktionsgemische wird aur Trockne eingedampft, mit 100 oar 2-n. Natronlauge versetzt und vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert« Beim Ansäuern des Filtrates mit 2-n. Salzsäure scheidet sich der N-(Piperidino·

BAD

803806/0603

sulfonyl)-N'r(2,4-oinicfchyi-pGntyl-(3)]-harnßtoff dor Formel

C /■ Ni - SO₂ - NH - CO - NK - CfT

kristallin ab. Nach Uinkrista.Uisation aus Alkohol eohrallzt die Verbindung bei 156-157°.

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X 6 :

Γ>υ einer Iöaung von 9 ß Morphollno-suJLfamid in 50 onr Aceton und 25 cnr 2-n. Natronlauge tropft man 5 g n-Sutylisocjyanat In 25 car Aceton und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschllc3sen*i wird 1 Stunde auf 50° erwärmt und das überschüssige Aceton nachher eingedampft. Kacii dem Ansäuern des Rückstandes mit ICO cnr 2-n. Salzsäure scheidet sieh ein OeI ab, das n3oh einiger £e.tt erstarrt, furan Um« kristallisation aus Chloroforns-PetrOlUther erhält man den 'N-(Morpholino-sulfonyl)-N^f-n-butyl-h&rnstoff der Formel

- NK - CO -NH-in Kristallen vom F. 116-118°.

Beispiel 7 s

Ein· Lotung von 9 g Morpholino-eulfamid In 75 ccr on wird mit 5 β fein gepulverter Pottteohe 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf gibt man 9 8 Cyolohexylisoi;ywiat zu und erwärmt 4 Stunden auf 6o°. Das Reaktionagomf.arh wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschlieebon<\ mit 100 cnr 2-n. Natronlauge versetzt· Unlöeliche Anteilt filtriert man ab und säuert das Filtrat mit 2-n. Salzsäure an. Ea osheidet sioh der N-(Morpholino-sulfonyl5-H^f»eyolohexyl-

BAD ORIGINAL

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harnstoff der Formel

- SO₂ - NH - CO - NH -

ab, der nach Umkristallisation aus Aethanol bei 151° schmilzt,

Beispiel 8 t

Eine Lösung von 9 g Morpholino-sulfamid in 75 enr Aceton wird 1 Stunde unter Rühren Bit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Ansohllessend gibt man 10 g ß-Fhenyläthylisoyanat in 25 enr Aoeton zu und trwKrat 4 Stunden auf 60°. £&s Feaktlonsgemiech wird sur Trockne eingedampft, mit 100 ear 2~n. Natronlauge versetzt und filtriert. BeIe Ansäuern de« FUträte? scheidet sieh der N-(Morpholino-«ulfonyl)-N'-(&- phenylKthyl)-harnstoff der Foreel

- MH - CO - MH -

kristallin ab. Mach ÜB*ri«tallieation «im Aethanol schailst die Verbindung bei 142°. |

BAD ORIGINAL

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Beispiel 9 ι

Zu einer Lösung von 12 g Fyrrolidino-eulfamid in ICO anr Aceton und 50 enr 2-n. Natronlauge gibt man 8 g Aethy1-isoayanat in 25 car Aceton. Ea wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50° gerührt und anschlieseend im Vakuum eingedampft. Ceη Rüoketand löst nan in 100 oar 2-n.. Natronlauge, filtriert von unlöslichen Rückständen ab und stellt das Piltrat durch Zugab· von 2-n. Salzsäure auf pK 1-2. Der ausgefallen« Niedereohlag wird aus Mtthylenahlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so den »-(Pyrrolidineeulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff der Pormtl

- 3O₂ - NH - CO, - NH - Cj

in Kristallen vom F. 139-1*0°. ,

Das ale Ausgangematerial verwendet· Pyrrolidinosulfamid wird wie folgt hergestellt t

g Pyrrolidin und 30 g SuIfamid werden während

4 Stunden auf 90-100° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 300 car 2-n. Salzsäure zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so Pyrrolidino-sulfamid dtr Formel

BAD

809806/0603

- SO₂ - NH₂ · ,

das nach !^!kristallisation aus Aethanol bei 9*-95° schmilzt.

Beispiel 10 ι

Zu einer Lösung von 12 g Pyrrolidino-sulfamid in

"5 "5

100 enr Aceton und 50 enr 2-n. Natronlauge gibt man 12,g

Cyclohexyl-isooyanat in 25 cnr Aceton und rührt 5 Stunden

bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50°. Nach den Verdampfen des Acetons gibt man zum Rückstand 50 enr 2-n. Natronlauge, filtriert und stellt das Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf pH 1-2. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Chloroform-Petrol&ther umkrietallislert. Man erhXlt so den N-(Pyrrolidino*eulfonyl)-N'-oyclohexyl-harnetoff der Formel

- SO₂ - NH - CO - NH -

in Kristallen von F. 188-189°.

BAD

3098 06/0603

Beispiel 11 t

10 g. N,N-Di»n->propyl-8ulfamid werden mit 5 β fein gepulverter Pottasche 1 Stunde In 100 cnr Aceton gekooht. AnschJ.lessend gibt man 10 g fl-Phenyläthyl-isocyanat zu und erwärmt 6 Stunden auf 40°. Den nach dem Eindampfen dea Reaktionsgeraisches verbleibenden Rückstand versetzt man mit 100 cnr 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab. Beim Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure scheidet sioh der N-{Di»n-propylamino-eulfonyl)-N^t-(ß· phenyläthyl)-harnstoff der Formel

^N - SO..» -

^ - NH - CO * NH -

kristallin ab. Die Verbindung schmilzt naeh Umkristallieatlon·aus Chloroform-PetrolKther bei 101-103°. #

Das als Ausgangsmaterlal verwendete Di-n-propylsulfamid kann auf folgende Art hergestellt werden 1

50 g SuIfamid und 100 cnr Di-n-propylamin werden 10 Stunden bei 120° gerührt. Naeh den Abkühlen gibt nan 5CO cnr 2-n. Salzsäure zu und filtriert den Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus Chlorofonn-Petroläther erhält man das Di-n-propyl-eulfamid der Formel

BAD ORIGINAL

809806/0603

IS₂CV

N-SO₂-

in Kriatallen'vom P. 68°.

Beispiel 32 t

Eine Lösung von 15 S N.N-Di-n-propyl-sulfaraid in 75 cnr Aceton wird 1 Stunde unter Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Ansohliessend gibt man 10 g cyclohexyl-isooyanat zu und kooht 3 Stunden unter Rüokfluas. Daa Keaktionsgemlsoh wird zur Trockne eingedampft« mit 75 cnr 2-n. Natronlauge versetzt und warm filtriert. Bein Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure fällt ein Niederschlag aus« den man aus Atthanol uakristallisiert. Man erhält so den N-CDi-n-propylamino-sulfonylJ-N'-oyolohexylharnstoff der Formel

CK₅CH₂CK-

N - SO₂ - NH - CO - NH -

In welssen Kristallen vom P. 123-125°.

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BeiBpiol 15*

Eine Lösung von 10 g Hexamethylenimino-eulfaraid in 150 cm⁵ Aceton wird mit 5 g fein gepulverter Pottasche 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf gibt nan 9 g Cyclohexylieocyanat zu und erwärmt 2 Stunden auf 50°. Sas ReaktionegemlBCh dampft man im Vakuum eur' Trockne ein und versetzt den Rückstand mit ICX) cnr 2-n. Natronlauge. Die ungelösten Anteile werden abfiltriert; das Filtrat vereetzt man mit 2-n. Salsetture bis pH 1-2. Ee fällt ein Niedereohlag von K-iHexamethylaniminosulfonjlJ-li'-Qyelohexy !-harnstoff der Formel

- HH - CO - »H -

aus, der naoh Uakrietallisation au· Aetoaaol bei 167 -168° echmilst.

Dae ale Ausgängen»terial verwendete Hexaaethylenimino-sulXamid wird wie folgt hergestellt ι

25 g Hexamethylenimin und 20 g SuIfamid werden unter Rühren während 4 Stunden auf 100 erwäret. Hierauf gibt man 300 cnr 2-n. Salzsäure tu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhalt eo Hexaaethylenimino-eulfaaid der foroel

BAD ORIGINAL

809806/0503

ο-

SO₂ - NH₂ ,

das nach Umkristallisation aus Chloroforro-PetrolUther bei 66-68° schmilzt.

Beispiel l*f t

Zu einer Lösung von 11 g 1,2,3,4-Tetrahydro«iso-

"5 3

chinolino-sulfamid in 25 cm 2-n. Natronlauge und 50 era Aceton gibt nan 5 g n-Eutylisooyanat in 50 aar Aceton und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50 . Das Aceton wird hierauf im Wasserstrahlvakuuin abgedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 cd^ 2-n. Natronlauge, filtriert und säuert das Piltrat durch Zugabe von 2-n. Sali säure an. Es fällt ein Niederschlag von N-(1,2,3,^- isochinolino-5ulfonyl)-N'-n-butyl-harnetoff der Formel _φ

- NK - CO - NH -

aus, der nach Urakrie tail isation aua Chloroform« Pe trol S tiasr bei 115-117° sohrailet.

Des als Ausgangematerial verwendeta l,2,3i^ hydro-isochinolino-Eulfamid wird wie folgt hergestellt :

BAD ORIGINAL

I- G 'j 3 0 η / U Ü 0 3

30 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isoohijiolin und 30 g SuIfamid werden 4 Stunden auf 120° erhitzt· Nach, dem Ab» kühlen gibt man 300 cm' 2-n. Salzsäure zu -und kristallisiert den auegefallenen Niederschlag aus Aethanol um. Man erhält so das 1,2,3,4-Tetrahydro-ieochinolino-eulfaaid der Formel

/s/s

CO-

in Kristallen rom I· 157°·

Beispiel 151

10 g H-(Piperidino-eulfony3)-oerbamineäur*-äthylester und 6 g ß-Phenyläthylamin werden während 2 Stunden auf 130° erwärmt· Da· Reaktionagemiseh veraetet Ben hierauf Bit 300 ob* verdünnten Ammoniak und filtriert durch Kohlt· Auf Zueatz γόη Säure fällt aus des liltrat der !-(Piperidino-•ulfonyl)-I'-(£-pheiwläthyl)~harnfltoff der Torsei

BAD OftfGINAL

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als viskoses OeI aus. Nach einigem Stehen tritt Kristallisation ein. Nach Umkristallisation aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei I36 - 137°. Sie ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 4.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(Piper!- dlno-sulfonyl)-carbaminsäure-äthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden: 10 g Piperidino-sulfamid-Natrium werden während 4 Stunden mit 50 cnr Chlorameisensäureäthylester unter Rühren auf 80 erwärmt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert; den überschüssigen Chlorameisensäure -äthylester entfernt man durch Destillation bei Normaldruck. Der N-(Piperidino-sulfonyl)-carbaminsäureäthylester der Formel

N-SO₀-NIt-COOC₀H₁. ά 2 Ό

destilliert bei einem Vakuum von 0,1 mm bei I38 * 142 .

Beispiel 16:

Eine Lösung von 10 g Morpholinosulfamid in

100 cnr Aceton wird 1 Stunde unter Rühren mit 5 g fein

\ ■ ■ ■ ■

gepulverter Pottasche gekocht. Anschliessend gibt man 7 g iBobutylisocyanat in 25 cm Aceton zu und rührt 3 Stunden

BADORlIaINAL

809806/0603

bei 50°. Sas Reaktionsgemisoh wird zur Trockne eingedampft, mit 100 om 2-n. Natronlauge versetzt, worauf vom ausge-BOhiedonen Niederschlag abfiltriert wird· Bein Ansäuern des Filtrates scheidet aioh der H-(Morpholino-sulfonyl)-N¹-ieobutyl-harnetoff der Formel

OH·

in weissen Kristallen ab· Nach Umkristalliaation aus Aethanol-Waseer ecnmilet die Verbindung bei 170 - 171°·

Beispiel 171

10 g Morpholinoeulfamid werden mit 5 g Pottasche 1 Stunde in 75 oar Aceton gekocht· Ansohlieseend gibt man 10 g Benzylieocyanat su und erwärmt 6 Std· auf 60°· Den nach dem Eindampfen des Reaktionegemisohes verbleibenden Rückstand versetzt man mit 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab· Beim Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure scheidet sich der N-(Morpholino-sulfonyl)-N*-benzy!-harnstoff der Formel

BAD 809806/0603

¹ - 2k - ί

kristallin ab. Haoh üokristallieation aue Alkohol eohmilet die Verbindung bai 184 - 185°.

BAD ORIGINAL 8098Q6/06Ü3

Claims

Pat ent anspräche

Verfahren zur Herstellung von SuIfony!harnstoffen der allgemeinen Formel ■ ■

' · R₁- - SO₂ - NH - CO - NH - R_g . ,

in der R, eine durch Alkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoffatom in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann und/oder einen anellierten - Benzolring aufweisen kann, disubstituierte Aminogrupppe und Rp einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest oder' einen Cycloalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formeln • R₁ - SO₂ - X und Y-R₂

miteinander umsetzt, wobei einer der Reste X und Y eine freie Aminogruppe und der andere ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxyaminogruppe der Formel

H
- N - COOH

"bedeutet, oder

BAD ORIGINAL

809806/0603

N«U9 Unterlagen (Art7fIAb«_l2Nr.l8atz3d«iXiuiwurHm«i.v.4.e.1- ,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

SO₂-N_n Me

in der Kai ein Halogenatom und Me ein Metall bedeutet« mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H 0 - C .-NR -

umsetzt, oder

o) eine Verbindung der Formel

R₁ - SO₂ - A - Rg ,

in der A eine Guanidinogruppierung» eine Thioharnstoffgrupplerung oder eine verätherte;< Isoharnstoffgruppierung bedeutet« hydrolysiert und» wenn erwünscht« erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze mit Basen oder erhaltene Salze mit Basen in die freien Verbindungen überführt.

2. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

R₁-SO₂-JiH-CO-NH-R₂ , '

in der R₁ eine durch Alkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoff atomen oder einen Alkylenrest mit höohstens 10 Kohlenstoff atomen« der durch ein Sauerstoffatom Inder Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann« und/oder einen anellierten BenzöXring aufweisen kann« dlaubstituierte Aminogruppe und R₂ einen gegebenenfalls duroh einen Phenylr»et eubetituierten

0O98O6/O6Ö3 BAD

Alkylrest oder einen Cyoloalkylrest mit höchstens 10 Kohlen stoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze mit Basen»

3· Verbindungen der Pormei

N-SO₂-NH-CO-NA-R₅

und ihre Salze, worin R₅ und R^ niedere Alkylreste mit je 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylen- oder Oxaalkylenrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen darstellen und R₁- einen Alkylreet mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen PhenylHthylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, und ihre Salze mit Basen. .

4. Verbindungen der Pormei

R₆ - SO₂ - NH - CO - NH - R₇

und ihre Salze, worin Rg einen Pyrrolidino;·, Piperidino- oder Morphollnorest und R₇ einen Cyolopentyl-, Cyolohexyl- oder Phenyläthylrest darstellen, und ihre Salze mit Basen.

5. N-(Piperidino-sulfonyl)-N^l-oyQlohexyl-harnstoff und seine Salze mit Basen.

6. N-(Morpholino-Bulfonyl)-N^f-(ß-phenyläthyl)-harnstoff und «ein· Salze mit Bastn.

7· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis 6 genannten Verbindungen.

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