DE1269614B - Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen sekundaeren Aminderivaten des 5H-Dibenzo [a, d]-cycloheptens bzw. 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo[a, d]-cycloheptens - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

A 61k

12O-25
30 h-2/36

P 12 69 614.9-42
15. Januar 1962
6. Juni 1968

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminderivaten des 5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptens bzw. 10,U-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptens der allgemeinen Formel

CH-A-NH-R₁

worin die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann, R₁ einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder den Benzylrest, R₂ Wasserstoff oder Halogen und A einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet, und deren Salzen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

Verfahren zur Herstellung von antidepressiv
wirksamen sekundären Aminderivaten des
5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptene bzw.
10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptens

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, 8000 München 90, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerald Rey-Bellet,

Dr. Hans Spiegelberg, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 8. Februar 1961 (1467),

vom 22. September 1961 (11063),
vom 19. Oktober 1961 (12125)

CH-A-NH-R₁

worin die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann, R₁, R₂ und A dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel II lassen sich z. B. auf folgende Weise herstellen:

a) Ein gegebenenfalls halogensubstituiertes 10,11-Dihydro - 5 H - dibenzo [a,d] - cyclohepten - 5 - on bzw. 5 H - Dibenzo [a,d] - cyclohepten - 5 - on wird mittels einer metallorganischen Reaktion mit einem Alkylbenzyl-aminoalkyl-halogenid umgesetzt und das Reaktionsprodukt nach Hydrogenolyse debenzyliert. Die erste Stufe dieser Reaktion kann z. B. über magnesium-, lithium- oder zinkorganische Metallverbindungen verlaufen. Die mit Vorteil verwendeten Magnesiumverbindungen von Alkyl-benzyl-aminoalkyl-halogeniden lassen sich z.B. durch direkte Umsetzung von besonders aktivem Magnesium, ζ. Β. in Form einer feinverteilten Kupfermagnesiumlegierung mit einer ätherischen Lösung des Halogenids gewinnen. Es ist dabei zweckmäßig, die Umsetzung durch Zusatz eines geeigneten Alkylhalogenids, wie z. B. Methyljodid oder Äthylbromid, anzuregen. Die Hydrolyse des metallorganischen Komplexes erfolgt bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, d.h. zum Beispiel mittels Ammoniumchlorid. Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt zweckmäßig durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise in einem niederaliphatischen Alkohol mit Palladiumkohle, bei erhöhtem Wasserstoffdruck und erhöhter Temperatur. Bei dieser Behandlung bleiben die im Ringskelett vorhandenen Mehrfachbindungen unangegriffen.

b) Durch Umsetzung eines gegebenenfalls halogensubstituierten 10,11 - Dihydro - 5H - dibenzo f_a,d]-cyclohepten - 5 - ons bzw. 5 H - Dibenzo [a,d] - cyclo-

«09 558/377

hepten-5-ons mit einer Alkalimetallverbindung der in Gegenwart eines Amins der Formel Formel

/CH₂C₆H₅ Η —Ν

Me — C = C- CH-N

III

worin R₁ einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, R₃ Wasserstoff oder einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und Me ein Alkalimetall bedeutet, und anschließende Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel worin R₁ die obige Bedeutung hat und R₄, falls R₁ Alkyl bedeutet, Benzyl oder Wasserstoff ist und, falls R₁ Benzyl bedeutet. Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der Formel

OCH—R,

VII

IV worin R₃ die obige Bedeutung besitzt, unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO C =C — CH — N

I \

R3

'CH₂Q₁H₅

-R₁'

VIII

worin R₁', R₂ und R₃ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann.

Diese Umsetzung wird mit -Vorteil über eine Natrium-, Kalium- oder Lithiumverbindung durchgeführt. Zweckmäßig gibt man die tricyclischen Ketone entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung der Formel III. Die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung erfolgt mit Vorteil unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid oder in wäßriger Ammoniumchloridlösung.

Auf diese Weise werden die entstandenen, tertiäre Aminogruppen enthaltenden 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] - cyclohepten- oder 5 H - Dibenzo[a.d]-cycloheptenverbindungen direkt in freier Form gewonnen und können durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden.

Die erhaltenen Produkte werden bei der anschließenden Hydrierung einerseits an der dreifach ungesättigten Bindung in der Seitenkette abgeändert und andererseits debenzyliert. Die Hydrierung wird zweckmäßig unter den unter a) beschriebenen Bedingungen durchgeführt.

c) Nach einer weiteren Variante werden die oben beschriebenen tricyclischen Ketone mit einem Äthylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Das gebildete Carbinol wird durch Wasserabspaltung in eine Äthylidenverbindung mit einer semicyclischen Doppelbindung übergeführt. Durch Einwirkung von Oxydationsmitteln wird die Äthylidengruppe in eine Acetylgruppe umgewandelt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel _Λ yr^ λ

J ν

CO —CH₃ worin R₂ dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, werden C — CH, — CH — N

/R₄

R₃

worin R₁, R₂. R₃ und R₄ die obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Anschließend wird die Oxogruppe dieser Verbindung katalytisch reduziert, oder die Verbindung VIII wird nötigenfalls wie unter a) angegeben debenzyliert, wobei zugleich auch die Oxogruppe reduziert wird. -

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel II wird besonders vorteilhaft durch Erwärmen mittels alkoholischer Salzsäure, ausgeführt. Sie gelingt indessen auch mit den üblichen anderen Agenzien, wie z. B. mit Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid. Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat usw.. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Chloroform und Methylenchlorid.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen tricyclischen Verbindungen bestehen, sofern sie in den aromatischen Ringen durch Halogen substituiert sind und bzw. oder eine verzweigte Seitenkette tragen, aus einem Isomerengemisch. Dieses kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeit der Basen oder Additionssalze durch fraktionierte Kristallisation, in die cis-trans- und bzw. oder optisch-aktiven Antipoden aufgetrennt werden.

Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Säureadditionssalze der vorgenannten tricyclischen Verbindungen. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, und diejenigen mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure. Weinsäure.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie sind vor allem wirksam als Antidepjessiva. Besonders auffallend ist der rasche Wirkungseintritt bei Applizierung dieser Substanzen.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 109166 sind bereits 10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo [a,d] - cycloheptene und 5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptene bekannt, die in 5-Stellung durch einen w-Dialkylaminopropylidenrest, z. B. den Dimethylaminopropylidenrest, substituiert sind und die durch Dehydratisierung der in 5-Stellung hydroxylierten, entsprechenden 10,11-Di-

hydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptene und 5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptene hergestellt werden. Diese Verbindungen wirken ebenfalls antidepressiv. Demgegenüber besitzen die Verfahrensprodukte, die sich durch eine Monoalkylaminogruppe in m-Stellung der 5-Seitenkette auszeichnen, eine beträchtlich stärkere antidepressive Wirkung, wobei diese Wirkung erheblich rascher eintritt.

Beispiel 1

2 g 10,11 - Dihydro - 5 - (3' - methylamino - propyl)-5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten, 20 ml absoluter Alkohol und 2 ml einer 20%igen Salzsäurelösung in Alkohol werden 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflußkühlung erwärmt und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand läßt sich aus Äthanol—Äther Umkristallisieren und liefert das 10,ll-Dihydro-5-(3'-methylamino-propylidenJ-SH-dibenzo^di-cycloheptenhydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 222 C.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 10,11-Dihydro-5-(3'-methylamino-propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer. Tropftrichter und Kühler versehen ist. werden 10 g Gilman-Legierung mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.

Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat. wird eine Lösung von 60 g l-Chlor-3-(methylbenzyl-amino)-propan in 180 ml trockenem Äther derart eingetropft, daß das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 4 Stunden bei 45 C unter Rückfluß gekocht.

Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 21,2 g 10,11-Dihydro-5 H - dibenzo[a.d] - cyclohepten - 5 - on in 250 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze nach 17 Stunden bei 40 C unter Rückfluß gerührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 123 bis 124" C schmelzende Kristalle von 10.11-Dihydro-5-[3'-(methyl-benzyl - amino) - propyl - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a.d]-cyclohepten. Ausbeute 73" ₀.

11,5 g 10.11 -Dihydro-5-[3'-(methyl-benzyl-amino)-propyl - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten werden in 90 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3 g Palladiumkohle 8 Stunden bei 100 C unter 100 atü hydriert. Wenn die Hydrierung fertig ist, wird die Lösung vom Katalysator filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umgelöst und liefert farblose, bei 94 bis 96 C schmelzende Kristalle von 10,11-Dihydro-5-(3'-methylamino-propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d] -cyclohepten.

Die gleiche Verbindung kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden:

In einem 2-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml flüssiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man in kleinen Anteilen 7,25 g Natrium ein und rührt noch 15 Minuten weiter. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 54,2 g 3-Methyl-benzylamino-propin-(l) versetzt, wobei die blaue Farbe verschwindet. Nun fügt man tropfenweise 67,5 g 10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo [a,d] - cyclohepten - 5 - on zu, rührt 5 Stunden, behandelt portionsweise mit 50 g Ammoniumchlorid, verdünnt mit 400 ml Äther und läßt, nachdem man den Ammoniakkühler gegen einen Wasserkühler ausgetauscht hat, das Ammoniak über Nacht abdunsten. Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, trennt den Äther ab und trocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei man 10,11 -Dihydro- 5- [3'-(methyl -benzyl -amino)-propin - (1') - yl] - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten vom Schmelzpunkt 98 bis 100 C erhält. 7,34 g 10,1 l-Dihydro-5-[3'-(methyl-benzyl-amino)-propin - (1') - yl]- 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten werden in Gegenwart von 0,8 g Platinoxyd in 250 ml Isopropanol unter normalem Druck und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene 10,11 - Dihydro - 5 - [3'- (methyl - benzylamino)- propyl] - 5 - hydroxy - 5 H -dibenzo[a.d] - cyclohepten schmilzt bei 122 bis 124 C.

Beispiel 2

3 g 10,ll-Dihydro-5-(2'-methyl-3'-methylaminopropyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten, 30 ml absoluter Alkohol und 3 ml einer 20" „igen Salzsäurelösung in Alkohol werden 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflußkühlung erwärmt und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand läßt sich aus Äthanol—Äther Umkristallisieren und liefert das 10.11 -Dihydro-5-(2'-methyl-3'-methylamino-propyliden) - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196 C.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 10,11-Dihydro - 5 - (2' - methyl - 3 - methylamino - propyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 10 g Gilman-Legierung mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.

Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 60 g 1-Chlor-2-methyl-3-methyl-benzyl-amino-propan (aus l-Chlor-2-methyl-3-brompropan und Benzyl-methylamin hergestellt, Kp. 114 bis 116 C 0,5 mm) in 180 ml trockenem Äther derart eingetropft, daß das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei 45 C unter Rückfluß gekocht.

Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 21,2g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 250 ml trokkenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 20 Stunden bei 40^cC unter Rückfluß gerührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml Äther

ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisaton aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 99 bis 100⁰C schmelzende Kristalle von 10,H-Dihydro-5-(2'-methyl - 3' - methyl - benzyl - amino - propyl) - 5 - hydroxydibenzo[a,d]-cyclohepten. Ausbeute 70%·

7,71 g 10,11 -Dihydro -5 -(2' -methyl -3' -methylbenzyl - amino - propyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo [a,d]-cyclohepten werden in 60 ml Methanol gelöst und ίο in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle 8 Stunden bei 100⁰C unter 100 atü hydriert. Wenn die Hydrierung fertig ist, wird die Lösung vom Katalysator filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umgelöst und liefert farblose, bei 103 bis 104° C schmelzende Kristalle von 10,ll-Dihydro-5-(2'-methyl-3'-methylamino - propyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen sekundären Aminderivaten des 5 H-Dibenzo[a,d]-cycloheptens bzw. 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptens der allgemeinen Formel

   CH-A-NH-R₁
   worin die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann, R₁ einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder den Benzylrest, R₂ Wasserstoff oder Halogen und A einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierten Äthylenrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin die punktiert wiedergegebene Bindung hydriert sein kann, R₁, R₂ und A dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 577 057.

   In Betracht gezogene ältere Patente:
   Deutsches Patent Nr. 1 109 166.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Prioritätsbelege und ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

   809 558/377 5.68 O Bundesdruckerei Berlin