DE1253708B

DE1253708B - Verfahren zur Herstellung von delta 16-20-Ketosteroiden

Info

Publication number: DE1253708B
Application number: DEU10988A
Authority: DE
Inventors: William Paul Schneider; John Claude Babcock
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1963-08-30
Filing date: 1964-08-26
Publication date: 1967-11-09
Also published as: GB1075544A; FR1568712A; GB1075545A; US3281415A; NL151717B; NL6410051A; CH537917A; DE1643105A1

Description

lUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

'DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

c»7c_c 07 J S/H

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 253 708

Aktenzeichen: U 10988IVb/12o

Anmeldetag: 26. August 1964

Auslegetag: 9. November 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von l^Ki-20-Ketosteroiden der allgemeinen Formel'

CH₂X

C = O

in der sich in 1(2)- und 4<5)-Stellung Einfach- oder Doppclbindungen befinden können. V Wasserstoff oder die Hydroxygruppe ist. wobei V nicht vorhanden ist. wenn sich in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung befindet. W Wasserstoff oder die Methylgruppe, X die Hydroxy- oder Acctoxygruppe. Y — H,/y-OH; H^'-Acetoxy, Kelosauerstoff oder den 2,2-Dimethylpropylendioxyrest und Z Wasserstoff oder H,,K)H bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂X Verfahren zur Herstellung
von J^lci-20-Ketosteroiden

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
William Paul Schneider,
John Claude Babcock,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 30. August 1963(305 870)

Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂X

OOH

in der V. W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, einer photosensibilisierten Oxydation unterwirft und anschließend die erhaltene

in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, direkt oder nach ihrer Isolierung aus dem Reaktionsgemisch unter Acetylierungsbedingungen dehydratisiert.

Die erfindungsgemäßc Umsetzung verläuft nach folgendem Schema:

CH₂X

CH

CH₂X

H — C ~ OOH

CH₂X C = O

II

709 687/439

In diesem deutet die Wellenlinie in 20-Stellung an, daß die Hydroperoxygruppe sowohl a~ als auch p'-ständig sein kann.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln II und III besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende Wirkung. Sie können daher zur Behandlung entzündlicher Zustände der Haut, Augen, Atmungsorgane, Knochen und inneren Organe, die durch Virus- oder bakterielle Infektionen hervorgerufen werden, von Kontaktdermatitis. allergischen Reaktionen und rheumatischer Arthritis verwendet werden. Die Verfahrensprodukte stellen ferner wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung therapeutisch wirksamer entzündungshemmender Verbindungen dar. die in J 6-Stellung des Steroidgerüsts substituiert sind. Zum Beispiel kann man die I¹⁽ⁱ-20-Keione der Formel IU in an sich bekannter Weise in 9a-Fluor-11./»',l6ü,l7«,2l-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (Triamcinolon) und dessen 6n-Fluor-Analoges überführen, z. B. nach dem in J. Amcr. Chem. Soc, Bd. 78, S. 5693 (1956); Bd. 82, S. 3390 (1960), beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können an Menschen, Säugetiere, Vögel und sonstige Tiere in zahlreichen oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen, ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Verbindungen verabreicht werden. Als Träger hierfür können feste oder flüssige Substanzen verwendet· werden, in denen die zu verabreichenden Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert werden. Als feste Verabreichungsformen eignen sich Tabletten, Pulver oder Kapseln, zur Vereinfachung der Verabreichung vorzugsweise in Einheitsdosierangen.

Steroidähnlichc J"'-20-Kctoverbindungen werden gewöhnlich aus pflanzlichen Sapogeninen erhalten (vgl. Fieser und Fieser, »Steroids«. S. 547 ff., Reinhold, New York, 1959). Sie sind auf diese Weise leicht zugänglich, in einer für die Corticoidsynthese jedoch sehr frühen und nicht unbedingt zweckmäßigen Stufe. Für viele Zwecke wäre es vorteilhafter, die ..I^l('-20-Kelogruppierung eist zu einem späteren Zeitpunkt der Synthese einzuführen. Ferner wäre es besser, wenn man von pflanzlichen Rohstoffen unabhängig wäre. Die Wasserabspaltung aus 17a-Hydroxy-20-ketosteroiden oder deren Derivaten (z. B. Semicarbazone^ wurde bereits auf verschiedene Weise durchgeführt (s. zum Beispiel J. Amer. Chcm. Soc, Bd. 78, S. 5693 [1956]; Bd! 77, S. 1028 [1955]; Bd. 75, S. 4830 [1953]; USA.-Patentschrift 3 082 219). Die mit diesen Verfahren erzielten Ausbeuten sind jedoch im Vergleich zu den erfindungsgemäß erhaltenen Ausbeuten niedrig.

Die durch Licht sensibilisierte Oxydation von Olefinen unter Bildung ungesättigter Hydroperoxyde wurde von Schenk und Mitarbeitern intensiv untersucht. Falls das Olefin keine allylständigen Wasserstoffatotne enthält, das Sensibilisierungsmittel, die Bestrahlung oder der Sauerstoff fehlt, tritt keine Reaktion ein. Genauere Erläuterungen zu dieser Umsetzung sind in »Angewandte Chemie«, Bd. 69, S. 579 (1957), zusammengestellt.

Die Verbindungen der Formel III können direkt, d. h. ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Hydroxyperoxyds (II) aus den Ausgangsstoffen (I) hergestellt werden. In diesem Fall werden die . I "^O-Hydroxyperoxyde (11) nicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, sondern man gibt unmittelbar ein geeignetes wasserabspaltcndes Mittel zu und isoliert nach einer entsprechenden Reaktionszeit die Verbindungen der Formel III.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße

Verfahren können nach der Methode der USA,-Patentschrift 2 781 343, d. h. durch Reduktion (z. B.

mit Lithiumaluminiumhydrid) eines entsprechenden

ίο cis-Favorskii-Esters der Formel (b)

COOR

(b)

hergestellt werden, in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Verbindungen der Formel (b) erhält man ihrerseits nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2790814 aus Verbindungen der Formel (a)

(a)

Fi.Us nicht besonders auf die eis- oder trans-Siellung hingewiesen ist, werden unter Verbindungen der Formel 1 vorliegend solche verstanden, deren CH₂X-Gruppe am Kohlenstoffatom 20 sowohl cisals auch trans-Kon figuration aufweisen kann, ferner Gemische dieser Isomeren.

Bei der photosensibilisierten Oxydation der Verbindungen der Formel I reagieren solche, bei denen X in 21-Stellung Acetoxy ist, langsamer als die in 21-Stellung durch Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe substituierten Verbindungen.

Das bevorzugte Mittel zur Photosensibilisierung ist Hämatoporphyrin, jedoch können auch Farbstoffe, wie die Eosine, Methylenblau und Bengalrosa verwendet werden. Die Lichtquelle besteht vorzugsweise aus einer üblichen Flourcszenzlampe, die von einem die Steroidlösung enthaltenden Glasmantel umgeben ist. Diese Anordnung kann für kontinuierliche Verfahren mit größeren Durchsätzen modifiziert werden; z. B. kann in großen Reaktionsgefäßen die Bestrahlung durch Anbringen der Fluoreszenzlampe in einem Glas-Tauchrohr oder durch Anbringen der Fluoreszenzlampe an einem Glaseinlaß erreicht werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht auf die Verwendung einer solchen Lichtquelle beschränkt. Es kann jede andere Lichtquelle, die Strahlen im maximalen

Absorptionsbereich des Photoscnsibilisicrungsmittcls erzeugt, verwendet werden. So können Hämatoporphyrin mit einer maximalen Absorption bei 377 niu, Bengalrosa mit einer maximalen Absorption bei 340 bis 550 ηΐμ und Eosin mit einer maximalen Absorption bei 328 und 515 πΐμ sämtlich mit einer Fluoreszenklampe als Lichtquelle verwendet werden. Ferner können Sonnenlicht, Vakuumglühlampen und Kohlebogenlampen eingesetzt werden.

Die bevorzugten Lösungsmittel sind Pyridin und Dimethylformamid; organische Basen, wie die Picoline und Collidine, sind ebenfalls geeignet. Auch inerte Lösungsmittel, wie Benzol und Äthanol, sind verwendbar.

Die optimale Temperatur für die Oxydation liegt zwischen etwa 25 und etwa 40 C, jedoch sind auch Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 80 "C anwendbar.

Die Zeit für die Umwandlung in die 20(u- und />'-)-Hydroperoxyde (II) hängt von verschiedenen Faktoren ab, der Geschwindigkeit, mit der der Sauerstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet wird, der verwendeten Menge Photosensibilisierungsmittcl und der Substratmenge. Im allgemeinen verwendet man für die Oxydation Sauerstoff, jedoch kann auch Luft verwendet werden. Auch mit Sauerstoff beschickte Druckgefäßc, die von innen oder außen bestrahlt werden, können verwendet werden. Das Fortschreiten der Oxydation wird durch Probeentnahme und Dünnschichtchromatographie verfolgt. Man kann zu diesem Zweck auch gebildete Hydroperoxyde durch Titration bestimmen oder bei geschlossenem System den absorbierten Sauerstoff messen. Unter den in den Beispielen angegebenen Bedingungen lag die Reaktionszeil zwischen etwa einer Stunde und etwa 24 Stunden, wobei für Ausgangsstoffe (I) mit X — Hydroxyl etwa 5 bis etwa 7 Stunden, für solche mit X — Wasserstoff etwa 1 Stunde und für solche mit X — Acetoxy längere Reaktionszeiten benötigt wurden.

In Ausgangsstoffen, die neben der Doppelbindung in 17(20)-Stellung weitere isolierte, d.h. nicht mit einer Ketogruppe konjugierte Doppelbindungen enthalten, können diese ebenfalls der photoscnsibilisierten Oxydation unter Bildung von Hydroperoxyden unterliegen. Zum Beispiel sind die Doppelbindungen in 1-, 2-. 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 9(11)-, 12-, 14-, 15- und I6-Stellung zu dieser Umwandlung befähigt.

Zur Dehydratisierung unter Bildung der I^1H-2O-Kctone (III) werden gewöhnliche Acetylierungsbedingungen angewendet, wobei, falls in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe vorliegt, gleichzeitig das 21-Acetat gebildet wird. Auch andere, einer Acctylierung leicht zugängliche Hydroxylgruppen werden acetyliert. Beim Auflösen des Hydroperoxyds (11) in Acetanhydrid und Pyridin und anschließendem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für etwa 15 Stunden oder kürzcrem Erwärmen auf dem Dampfbad erhält man das entsprechende J^lti-20-Keton (III).

Wird im obigen Verfahren das intermediär entstehende Hydroperoxyd (II) nicht isoliert, so gibt man Acetanhydrid direkt zur Pyridinlösung und isoliert nach dem etwa 15stündigen Stehen bei Raumtemperatur oder dem kürzeren Erwärmen auf dem Dampfbad das l¹⁽ⁱ-20-Keto-21-acetat (III).

Die Verbindungen der Formeln II und III können in üblicher Weise aus den Reaktionsgemischen isoliert werden, z. B. wenn ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wurde, durch Eingießen des Rcaktionsgemisches in Wasser und Abtrennen des entstandenen Niederschlags durch filtrieren

5 oder Extrahieren mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln. Auch die weitere Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Chromatographieren und Eluieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, verdünntem

ίο Methanol, Äthanol, Äther, Methylcnchlorid, Hexankohlcn wasserst offen oder mit Gemischen dieser Lösungsmittel. Man kann auch stufenweise von einem Adsorbens mit geeigneten Lösungsmittelgemischen eluieren, z. B. mit Methylenchlorid—

■5 Hexankohlenwasserstoffen oder Aceton—Hexankohlenwasserstoffen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

B e i s ρ i e 1 1

a) 20-/-Hydroperoxy-1 l/i,2J-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on

Eine Lösung von 2 g 11/>,21 - Dihydroxy-1.14-17(20)-cis-prcgnatrien-3-on (I) (hergestellt nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 781343) und von 40 mg Hämatoporphyrin in 125 ml Pyridin wurde mit einer Fluoreszenzlampe bestrahlt, wobei man Sauerstoff durch die Lösung leitete. Nach etwa 6 bis 7 Stunden ergab die Dünnschichtchromatographic. daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, verdünnter Sa'zsäure und Natriumbicarbönatlösung gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextraklc wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene teilweise kristalline Rückstand wurde mit Aceton verrieben und filtriert.

Man erhielt 1,86 g (54% Ausbeute) eines kristallinen Produkts, das aus wäßriger, angesäuerter Kaliumjodidlösung Jod freisetzte. Eine Probe davon wurde zweimal aus einem Methanol-Wasser-dcmisch umkristallisicrt. Man erhielt farblose Stäbchen aus 20a-Hydroperoxy-ll/j,21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-on vom Schmelzpunkt J 80 bis 186⁰C (Zersetzung unter Gasentwicklung).

Analyse für C21H2HO5:

Berechnet ... C 69,97, H 7,83; gefunden ... C 69,81, H 8,07.

IR-Absorption: 3400, 3350, 3150, 1655. 1620, 16O0, 1225, 1175, 1095, 1060 und 1040 cm¹. Das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

Die Mutterlauge lieferte nach der Entfernung des Lösungsmittels einen 20/i-Hydroperoxy-l l/?,21-dihydroxy-l,4,l6-pregnatrien-3-on enthaltenden Rückstand. Das in analoger Weise aus ll/i.21-Dihydroxy-

<*> 4,17(20)-pregnadien-3-on hergestellte 20a-Hydroperoxy-ll/i,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3-on schmilzt bei 128 bis 135°C (Zersetzung).

b) 1 l/i,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-_6j 21-acetat(III)

Eine Lösung von 250 mg rohem kristallinem ZOu-Hydropcroxy-11/9-21 -dihydroxy- 1,4,16-pregnatrien-3-on in 3 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid

wurde etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann kurz auf einem Dampfbad von etwa 50 bis 6O⁰C erwärmt, darauf gekühlt und mit Wasser versetzt. Der teilweise kristalline Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Er wurde aus einem Aceton-Hexankohlenwasserstoff-Gemisch umkristallisiert, worauf man 153 mg hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 208 C erhielt. Die IR-Absorption und die Dünnschichtchromatographie zeigten Identität mit einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe von 11/?,21 - Dihydroxy -1,4,16 - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acetat.

Zur Feststellung der tatsächlichen Ausbeute wurden die Kristalle und die Mutterlauge vereinigt und über 35 g synthetisches Magnesiumsilikat chromalographiert. Die Elution erfolgte mit Gemischen aus Aceton und 5 und 30% Hexankohlenwasscrstolfen. Man erhielt eine einzige Fraktion aus insgesamt 222 mg (83% der Theorie); diese wurde aus Aceton—Hexan kohlenwasserstoffen um kristallisiert, worauf man zwei Anteile farbloser Prismen aus 11/<,21 - Dihydroxy - 1,4,16 - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acetat erhielt. Der erste Anteil (150 mg) schmolz bei 200 bis 208 ⁰C, der zweite (54 mg) bei 195 bis 203⁰C.

Die Verwendung des 20/>'-Hydroperoxyds ergab ebenfalls 11/^,21 - Dihydroxy - 1,4,16 - pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat.

B e i s ρ i e 1 2

1 lj},2\ -Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat ohne Isolierung des Hydroperoxyds

Eine Lösung von 2 g 11/^,21 - Dihydroxy- 1,4, 17(20)-cis-pregnatrien-3-on und von 40 mg Hämatoporphyrin in 125 ml Pyridin wurde mit einer Fluoreszenzlampc bestrahlt, wobei man Sauerstoff durch die Lösung leitete. Nach etwa 6 bis 7 Stunden zeigte die Diinnschichtchromatographie, daß kein Ausgangssteroid mehr vorhanden war. Der Pyridinlösung wurden 20 ml Acetanhydrid zugesetzt. Darauf ließ man das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurden etwa 500 ml Wasser zugegeben und das Gemisch etwa 16 Stunden kühlgestellt. Beim Abfiltrieren erhielt man 1,36 g braune Kristalle. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt etwa 400 mg eines braunen gummiartigen Produktes. Der Rückstand wurde in 200 ml Mcthylenchlorid gelöst und über 10 g synthetisches Magnesium silikat chromatographiert. Durch Eindampfen der Eluate erhielt man 1.256 g eines festen Produkts, das beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und HexankohlcnWasserstoffen 1,012 g Uß,2i - Dihydroxy-1,4,16 - pregnatrien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 195 bis 204¹C ergab.

Der in 100 ml Methylenchlorid gelöste Filtrationsrückstand wurde ebenfalls über 10 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Man erhielt 353 mg kristallines Material, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffen 191 mg Produkt vom Schmelzpunkt 190 bis 204⁰C ergab. Die Gesamtausbeute an umkristallisiertem Material betrug 1,203 g (51,5% der Theorie). Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Aceton— Hexankohlenwasserstoffen erhielt man 1,044 g (45¹Vn der Theorie) farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 200 bis 205 ¹C. Bei der Dünnschichtchromatographic ergab es einen Fleck, das IR-Absorptionsspektrum war mit dem einer Probe eines nach einem anderen Verfahren hergestellten U/.i(,21-Dihydroxy-l,4,16-pregnatricn-3,20-dion-21-acetats identisch.

Das nach dem vorstehenden Verfahren aus 16-Methyl-3/i21 -dihydroxy-.17(20)-pregnen -3,21 -diacetat hergestellte 16 - Methyl - 3/>',21 - dihydroxy-16-pregncn-20-on-3,2l-diacetat schmolz bei 138 bis 140⁰C.

Beispiel 3

5o,ll/*,21-Trihydroxy-3-(2,2-dimethyl-

propyIendioxy)-6/i-methyl-16-prcgnen-20-on-

21-acctat (III)

Eine Lösung von 10 g 3-(2,2-Dimethyl-propylcnoxy)-6/i-methyl-17(2O)-cis-prcgnen-5«,ll/)',21 -triol-21-acetat und von 0,2 g Hämatoporphyrin in 100 ml Pyridin wurde in einem Glasrohr (bekannt unter dem Handelsnamen »Pyrcx« - Rohr) (47 · 2,2 cm) von außen mit einer 15-Watt-Fluoreszenzlampe etwa 24 Stunden bestrahlt, wobei man einen langsamen Sauerstoffstrom durch das Reaktionsgemisch leitete. Eine 75-ml-Probe wurde mit 20 ml Acetenhydrid gemischt und etwa 2¹Ai Stunden bei etwa 30' C und danach etwa 16 Stunden bei etwa 5"C stehengelassen. Die Lösung wurde darauf langsam in 900 ml Eiswasser gegossen, wobei ein gummiartiger Niederschlag erhalten wurde. Er wurde gesammelt, in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 7,3 g eines bräunlichen Produkts. 5 g davon wurden in Methylenchlorid gelöst und über eine kurze Säule aus 100 g synthetischem Magnesiumsilikat gereinigt. Das mit Aceton —Hexan kohlen Wasserstoffen erhaltene Eluat enthielt 4,6 g Feststoffe; diese wurden aus einem Aceton-Hexankohlenwasserstoff-Gemisch kristallisiert, das wenig Triäthylamin enthielt, umkristallisiert. Es wurden 3,6 g kristallines Produkt (III) vom Schmelzpunkt 211 bis 224°C gewonnen. Beim Umkristallisieren erhielt man eine analysenreine Probe aus 5«,11/?,21 -Trihydroxy-3-(2,2-dimethylpropylendioxy) - 6jS - methyl - 16 - pregnen - 20 - 011-21-acetat vom Schmelzpunkt 222 bis 228C; [a\c = +18° (c =- 0,65 in Chloroform); Ä_m„_r = 241 ηψ (e -= 8150).

Analyse für Ci-iH-uOv:

Berechnet
gefunden

C 69.02. H 8.79;
C 68,71. H 8.83.

Beispiel 4

11 ß,21 - Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat

Eine Lösung von 10 g llfi,21 - Dihydroxy-1,4, 17(20)-pregnatrien-3-on und von 0,5 g Methylenblau in 75 ml Dimethylformamid wurde in einem »Pyrex«- Rohr etwa 24 Stunden mit einer 15-Watt-Fluoreszenzlampe bestrahlt, wobei man langsam Sauerstoff

durch die Lösung leitete. Die das Zwischenprodukt, 20a - Hydroperoxy-1 l/jr,21 - dihydroxy -1,4,16 - pregnatrien-3-on, enthaltende Lösung wurde gekühlt und darauf mit 15 ml Pyridin und 28 ml Acetanhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde etwa 22 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5⁰C stehengelassen. Dann wurde mit Wasser auf 2 1 aufgefüllt; danach wurde filtriert und das Produkt getrocknet. Man erhielt 8,2 g rohes 20-Keton als grünlichblaues Pulver. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffen (unter Verwendung von Aktivkohle) wurden 4,43 g reines 11 .ß, 21 -Dihydroxy-1,4,16-pregnatricn-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 196 bis 2O5°C gewonnen.

Beispiel 5

3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/J-methyl-5a, 11 ß,21 -trihydroxy- 16-pregnen-20-on-

21-acetat

Zu einer Lösung von 5 g 3-(2,2-Dimethyl-propylcndioxy)-6/i-methyl-5a, ί 1 β,21-trihydroxy-17(20)-pregnen in 200 ml Methylenchlorid wurden 0,2 g Hämatoporphyrin in 6 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde mit einer ringförmigen 15-Watt-Fluoreszenzlampe bestrahlt, wobei man Luft etwa 45 Stunden · durch die Lösung leitete. Dann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 5,8 g rohes 20a-Hydroperoxy - 3 - (2,2 - dimethyl - propylendioxy) - 6ß - methyl-5rt,ll/i,21-trihydroxy-16-pregnen als dunkles Gel. 1 g dieses Materials wurde in 2 ml Pyridin und 4 ml Acetanhydrid gelöst und etwa 16 Stunden bei etwa 25° C stehengelassen. Durch Zugabe von etwa 250 ml Wasser erhielt man einen Niederschlag aus rohem Produkt, das durch Chromatographieren über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat gereinigt wurde. Die Elution mit Aceton—Hexankohlenwasserstoffen ergab 0,506 g reines 3-(2,2-Dimethylpropylendioxy) - 6ß - methyl - 5a,ll/i,21 - trihydroxy-16-pregnen-20-on-21 -acetat.

45 Beispiel 6

3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/J-methyl-5a, 11 ß,21 -trihydroxy-16-pregnen-20-on-

21-acetat

Zu einer Lösung von 20 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/J-methyl-5u,lli?,21-trihydroxy-17(20)-pregnen in 85 ml Dimethylformamid (frisch destilliert über Natriumhydrid) in einem Rohr (400 3,5 cm) wurden 40 mg Hämatoporphyrin gegeben und darauf Sauerstoff langsam durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wurde mit vier 400 cm langen 15-Watt-Floureszenzlampen bestrahlt. Die Reaktionszeit betrug etwa 26 Stunden. Das Gemisch wurde darauf mit 50 ml Pyridin verdünnt und durch 30 Minuten langes Erwärmen mit 25 ml Acetanhydrid auf einem Dampfbad acetyliert. Dann ließ man etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wurde in 3 1 Eiswasser gegossen, und nach etwa 30 Minuten wurde das Rohprodukt abgesaugt. Der nasse Filterkuchen wurde in 400 ml Mcthylenchlorid gelöst, die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wurde über 750 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen von je 400 ml Hexankohlenwasserstoffen und 1()^υ/ο Aceton eluiert. Aus den Fraktionen 12 bis 20 erhielt man kristallines Material, das vereinigt und mit einem 1 : 1-Gemisch aus siedendem Äther und Hexankohlenwasserstoffen verrieben wurde. 6,83 g Produkt wurden als erste Fraktion mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 24O¹⁵C erhalten. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und ergaben eine zweite Fraktion von 4,0 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6pf-methyl-5«,l \ß,2\ -trihydroxy-16-pregnen-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 222 bis 228°C. Die IR-Spektren der beiden Produktfraktionen waren identisch.

Beispiel 7

3-(2,2-Dimethyl-propylcndioxy)-6/S-methyl-5a,ll/?-dihydroxy-16-pregnen-20-on

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/}-methyl-5n,ll^-dihydroxy-17(20)-pregnen, wurde in 50 ml wasserfreiem Ammoniak in Anteilen 1 g Natrium gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Natrium gelöst war, und darauf eine Lösung von 4,8 g 3-(2,2-Dimethyl - propylendioxy) - 6ß - methyl - 5a,l\ß,2\ - trihydroxy -17(20) - eis - pregnen - 21 - acetat in 50 ml Äther, der 1 ml absolutes Äthanol enthielt, eingetropft. Weitere 5 ml Äther und 1 ml Äthanol wurden zum Ausspülen des die Steroidlösung enthaltenden Gefäßes verwendet. Nach etwa 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser versetzt, in einen Scheidetrichter gegeben, wo sich die Schichten trennten, und noch weiterer Äther zugesetzt. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen festen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst und über 400 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert wurde. Insgesamt erhielt man durch Elution mit einem Gemisch aus 2,5% Aceton und Hexankohlcnwasserstoffen 2,21 g kristallines Produkt. Es wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 1,754 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/}-methyl-5a,llß-dihydroxy-17(20)-pregnen ([) vom Schmelzpunkt 134 bis 140"¹C. Nach weiterem Umkristallisieren betrug der Schmelzpunkt 138 bis 140⁰C; [α]ο = -14° (in Chloroform); γ - 3480, 1677, 1097, 1030 und 1010 cm '

Analyse für C₂₇H₄₆O₄:
Berechnet ... C 74,61, H 10,67;
gefunden ... C 74,38, H 10,57.

Eine Lösung von 1 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6_li)^>-methyl-5a,ll/i(-dihydroxy-17(20)-pregnen in 125 ml Pyridin, das 40 mg Hämatoporphyrin enthielt, wurde mit einer 20-Watt-Fluoreszenzlampe bestrahlt, wobei man Sauerstoff 2³/₄ Stunden durch die Lösung leitete. Nach etwa einer Stunde zeigte die Dünnschichtchromatographie, daß die Hauptmenge des Ausgangsmaterials in ein stark polares Produkt umgewandelt worden war. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf ein nicht kristal-

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liner Rückstand erhalten wurde. Er wurde über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, wobei mit jeweils 11 eines Gemisches aus Hexankohlenwasserstoffen und 2,5, 5, 7,5. 10 und 20% Aceton eluiert wurde. Es wurden Fraktionen von je 250 ml gesammelt. Mit 7,5% Aceton und Hexankohlenwasserstoffen wurden insgesamt 100 mg kristallines 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/?-methyl-5a,ll/?-dihydroxy-16-pregnen-20-on eluiert; das IR-Absorptionsspektrum war identisch mit dem einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe. Das Hauptprodukt, 20«-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethyl-propylendioxy)-6/J-methyl-5a,ll_lS-dihydroxy-16-pregnen, ein amorpher, nicht befriedigend kristallisierender Feststoff, wurde mit 10 bis 20% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluiert; er wog 894 mg und setzte aus Kaliumiodid Jod frei; IR-Absorption bei 3500, 1100, 1040 und 1015 cm"¹. Analyse für C27H11O6:

Berechnet ... C 69,79, H 9,55;
gefunden ... C 70,16, H 9,85.

Es wurde nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele zur 20-Ketoverbindung dehydratisiert.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von _:I^1(!-20-Ketosteroiden der allgemeinen Formel

CH₂X

10

20

30

35

40

in der sich in 1(2)- und 4(5)-Stellung Einfachoder Doppelbindungen befinden können, V Wasserstoff oder die Hydroxygruppe ist, wobei V nicht vorhanden ist, wenn sich in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung befindet, W Wasserstoff oder die Methylgruppe, X die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Y = Η,/3-ΟΗ; Η,/3-Acetoxy, Ketosauerstoff oder den 2,2-Dimethylpropylendioxyrest und Z Wasserstoff oder H,/J-OH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen

Formel

in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, einer photosensibilisierten Oxydation unterwirft und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart von Hämatoporphyrin unter Bestrahlung mit Fluoreszenzlicht und die Dehydratisierung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 11/3,21 -Dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on, 11 /3,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-cis-pregnatrien-3-on, 3 - (2,2 - Dimethyl - propylendioxy) - 5a,llß - dihydroxy-6/?-methyl-17(20)-pregnen, 3-(2,2-Dimethyl - propylendioxy) - 5a, 11/5,21 - trihydroxy-6/3-methyl-17(2O)-pregnen und dessen 21-Acetat, 5a,llß - Dihydroxy - 6ß- fluor - 17(20) - pregnen-3 - äthylenketal oder 5a, 11 /3,21 - Trihydroxy- 6ß - fluor - 17(20) - pregnen - 3 - äthylenketal als Ausgangsstoff verwendet.

4. Verfahren zur Herstellung von J¹⁶-20-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ji6_20-Hydroperoxysteroid unter Acylierungsbedingungen dehydratisiert.

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