DE1237567B - Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07C

C 07 J

Deutsche Kl.: 12 0 - 25/0/ί f

Nummer: 1237 567

Aktenzeichen: F 43642 IV b/12 ο

Anmeldetag: 1. August 1964

Auslegetag: 30. März 1967

Gegenstand der Hauptpatentanmeldung F 43305 IV b/12 ο ist ein Verfahren zur Herstellung von zl^s-6-Methylsteroiden durch an sich bekannte Umsetzung eines S.S-Cyclo-o-oxoteroids mit Triphenylphosphinmethylen und Behandlung des erhaltenen Xs-Cyclo-o-methylensteroids mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Carbonsäure oder mit Wasser in Gegenwart einer Säure.

In weiterer Ausbildung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung F43305JVb/12o wurde nun gefunden, daß man an die durch Umsetzung von S.S-Cyclo-o-oxosteroiden mit Triphenylphosphinmethylen in an sich bekannter Weise erhaltenen 3,5-Cyclo-6-methylensteroide auch wasserfreie Alkohole (mit etwa bis zu 10 C-Atomen) durch Umsetzung in Gegenwart von Säuren anlagern kann.

Unter Ausbildung einer ^-Doppelbindung erhält man die entsprechenden 3/?-Alkoxy-/J⁶-6-methylsteroide.

Bei der Anlagerung an die 3,5-Cyclo-6-methylensteroide addiert sich das Anion O-Alkyl an das C(3)-Atom. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird somit eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

in der X einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, erhalten. Für die Anlagerung von Alkoholen kommen beispielsweise die folgenden Alkohole in Frage: Aliphatische Alkohole, wie niedere aliphatische Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Man kann auch mit höheren aliphatischen Alkoholen, mit etwa bis zu 10 C-Atomen, arbeiten. Als cycloaliphatische Alkohole werden vorzugsweise Cyclopentanol und Cyclohexanol verwendet. Als araliphatische Alkohole wird vorzugsweise Benzylalkohol und Phenyläthylalkohol verwendet.

Die Anlagerung der wasserfreien Alkohole an die S.S-Cyclo-o-methylensteroide erfolgt durch Erhitzen der Lösung des Steroids in dem verwendeten Alkohol, wobei der katalytische Einfluß einer starken Säure notwendig ist. Als solche Säuren können beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Abwesenheit oder in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, welches mit dem verwendeten Alkohol mischbar ist, verwendet werden. Als solche Lösungs-

Verfahren zur Herstellung von
J^s-6-Methylsteroiden

Zusatz zur Anmeldung: F 43305 IV b/12 c
Auslegeschrift 1 232138

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Ulrich Stäche, Hofheim (Taunus);

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus)

mittel kommen beispielsweise in Frage: Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Äther.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten J⁶-6-Methylsteroide, die in 3-Stellung eine Äthergruppe enthalten, stellen entweder selbst physiologisch wirksame Verbindungen dar, oder dienen als Ausgangsmaterialien für andere chemisch abgewandelte, physiologisch wirksame 6-M.ethylsteroide.

Beispiel 1
3/?-Methoxy-/|⁸-6-methyl-17-oxo-androstan

Eine Lösung von 300 mg S.S-Cyclo-o-methylen-17-äthylendioxyandrostan in 40 ml absolutem Methanol, dem man vorher 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt hatte, wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach destilliert man etwa 30 ml Methanol ab, setzt 10 ml siedendes Wasser zu und kocht zum Zwecke der Ketalspaltung 4 Minuten am Rückfluß. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf eine klare gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, filtriert den ausgefallenen weißen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser neutral.

Man erhält 285 mg kristallisiertes 3/S-Methoxy-J^s-6-methyl-17-oxo-androstan, das durch Umkristallisieren aus η-Hexan in groben weißen Kristallen anfällt. Schmp. 124 bis 126⁰C.

Beispiel 2
3/?-Cyclohexoxy-J⁶-6-methyl-17-oxo-androstan

Eine Lösung von 300 mg Sp-Cyclo-o-methylen-1.7-äthylendioxyandrostan in 20 ml absolutem Benzol

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und 20 ml absolutem Cyclohexanol, dem man vorher 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt hatte, wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Benzol abdestilliert, 10 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugesetzt und zum Zwecke der Ketalspaltung 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf eine klare gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und setzt so viel Äthanol hinzu, bis sich alles Cyclohexanol aufgelöst hatte. Dabei fällt ein braunes Öl aus, das beim Stehen über Nacht durchkristallisiert. Man nitriert das braune Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser nach und erhält nach dem Trocknen im Vakuum 220 mg 3/?-Cyclohexoxy-/|⁶-6-methyl-17-oxo-androstan in braunen Kristallen, die zur weiteren Reinigung mit Benzol als Eluationsmittel über etwas Aluminiumoxyd (neutral. Aktivität II) filtriert werden. Aus Äther—Petroläther erhält man jetzt das 3ß-Cyclohexoxy-zl⁵-6-methyl-17-oxo-androstan in feinen weißen Kristallen (110 mg). Schmp. 135 bis 136⁰C.

Beispiel 3

3/?-Äthoxy-J⁵-6-methyl-17a-hydroxy-20-oxo-pregnen

Eine Lösung von 0,0585 Mol Lithiumbutyl in 125 ml absolutem Äther wir unter Eiskühlung und Rühren in einer Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 25 g Triphenylmethylphosphoniumbromid versetzt. Man rührt I¹I₂ Stunden bei 20⁰C und läßt anschließend unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g 3,5-Cyclo-6-oxo-17«-hydroxy-20-äthylendioxy-pregnan in 150ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Nach Istündigem Rühren bei 2O⁰C destilliert man den Diäthyläther ab und fügt weitere 150 ml absolutem Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch hinzu. Man erhitzt nun 9 Stunden unter Stickstoff zum Sieden, verdünnt nach dem Abkühlen die dunkelrote Reaktionslösung mit 1,5 1 Äther, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Äther nach, wäscht die vereinigten ätherischen Filtrate mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Man erhält ein gelbes Öl, das mehrmals mit η-Hexan ausgekocht wird, destilliert das Hexan der Auszüge ab und trennt das erhaltene helle Öl an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II; Säulenmasse: Durchschnitt = 3 cm, h — 28 cm) chromatographisch auf. Aufgezogen und eluiert wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰C). In der ersten 700-ml-Fraktion erhält man Triphenylphosphinverbindungen. Nach Durchsatz von weiteren 71 Petroläther erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 3,6 g kristallinesS^-Cyclo-o-methylen-na-hydroxy^O-äthylendioxy-pregnan, das aus η-Hexan iimkristallisiert werden kann. Schmp. 100 bis 102⁰C.

Eine Lösung von 300 mg S^-Cyclo-o-methylen-17<x-hydroxy-20-äthylendioxy-pregnan in 40 ml absolutem Äthanol wird mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure (oder p-Toluolsulfonsäure) versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Danach setzt man 20 ml Wasser hinzu, erhitzt zum Zwecke der Hydrolyse der 20-Ketalgruppe 4 Minuten am Rückfluß, kühlt ab und gießt auf Wasser. Das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 255 mg kristallisiertes 3/? -Äthoxy- Δ ⁵- 6 - methyl - 17λ -hydroxy- 20 - oxopregnen, das aus wenig Aceton—Hexan umkristallisiert wird. Schmp. 160 bis 162⁰C.

Die gleiche Verbindung wird in derselben guten Ausbeute erhalten, wenn man das Reaktionsgemisch nicht 24 Stunden am Rückfluß kocht, sondern 60 bis 70 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von J⁶-6-Methylsteroiden gemäß Patentanmeldung F 43305 IVb/12o, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Umsetzung eines 3,5-Cyclo-6-oxosteroids mit Trimethylphosphinmethyien in an sich bekannter Weise erhaltene S.S-Cyclo-o-methylensteroid mit einem wasserfreien Alkohol, der etwa bis zu 10 C-Atome enthalten kann, in Gegenwart einer Säure behandelt.

   709 547/438 3.67 O Biindesdruckerci Berlin