DE1237566B - Verfahren zur Herstellung von delta 5-3-Oxosteroiden - Google Patents

Description

^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

C O 7 J 4l&t/?föQ v:

Deutsche KL: 12 ο - 25/()| f

Nummer: I 237 566

Aktenzeichen: C 30386IV b/12 ο

Anmeldetag: 6.JuIi 1963

Auslegetag: 30. März 1967

In 6-Stellung durch ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder Chloratom, substituierte Steroide, insbesondere Derivate des Progesterons und 6«-Fluorcorticoide, z. B. öa-Fluor-prednison, 6<x-Fluor-prednisolon, 6<x-Fluor-16«-methyl-prednisolon, haben wegen ihrer besonderen phartnakologischen Eigenschaften große Bedeutung. Die Einführung eines Fluoratoms in 6<x-Stellung gelingt besonders leicht ausgehend von 5(6)-ungesättigten Steroiden, ζ. Β. durch Epoxydation zum 5,6-Epoxyd und Spaltung mit Fluorwasserstoffsäure oder Bortrifluorid, oder durch Anlagerung von Bromfluor (aus Bromacetamid und Fluorwasserstoffsäure) an die 5(6)-Doppelbindung. Daher haben heute J⁵-Steroide eine ganz besondere Bedeutung erlangt, und neue Verfahren zu deren Herstellung, die gegenüber den bekannten Methoden Vorteile mit sich bringen, sind von großem Interesse. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von A ⁶-3-Oxosteroiden, ausgehend von J⁴**-3-Oxosteroiden. Da diese Ausgangsstoffe ihrerseits aus .d⁴-3-Oxosteroiden oder in 5-Stellung gesättigten 3-Ketonen leicht zugänglich sind, ist das vorliegende Verfahren besonders wertvoll, wo es gilt, die 5(6)-Doppelbindung in gesättigte Verbindungen einzuführen oder aus einer 4-ständigen Doppelbindung zu bilden. Zwar ist es möglich, in ein 3-K.eton der Alloreihe eine 4(5)-Doppelbindung einzuführen, und es ist andererseits auch bekannt, daß Δ ⁴-3-Ketone durch Enolacetylierung und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid in Λ ⁶-3-Hydroxysteroide übergeführt werden können. Die Enolacylierung wird jedoch unter stark sauren Bedingungen durchgeführt, wobei hohe Temperaturen üblich sind. Dabei werden als Nebenreaktion auch sämtliche im Ausgangsstoff vorhandenen weiteren Ketogruppen enolisiert und müssen nachher wieder in Freiheit gesetzt werden. Bei empfindlichen Stoffen, z. B. solchen mit einer Dihydroxyaceton-Seitenkette, treten leicht unerwünschte Nebenreaktionen ein, so daß die Ausbeuten mitunter schlecht sind. Das vorliegende Verfahren vermeidet stark saure Reaktionsbedingungen und kann daher auch bei säureempfindlichen Substanzen mit Erfolg angewendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein zJ^4>e-3-Oxosteroid unter nahezu neutralen Bedingungen mit Zink behandelt.

Es ist zwar schon bekannt, daß J⁴-⁶-3-Ketone der Steroidreihe mit molaren Mengen eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak zum /J⁶-3-Keton reduziert werden können. Dieses Verfahren ist aber technisch nicht einfach durchführbar, da das Arbeiten in flüssigem Ammoniak einen großen apparativen Aufwand Verfahren zur Herstellung von
/J⁵-3-Oxosteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-lng. Dr. jur. F- Redies, Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,

Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 11. Juli 1962 (8332, 8333)

bedingt und — wegen des explosionsanfälligen Lithium-Aluminium-Gemisches — nicht ungefährlich ist. Zudem erhält man als Nebenprodukte beträchtliche Mengen gesättigtes Keton. Außerdem werden andere reduzierbare Gruppen, insbesondere Oxogruppen, gleichzeitig reduziert, was wiederum die Ausbeuten herabsetzt und zudem die Isolierung der gewünschten Endprodukte erschwert. Im Gegensatz dazu ist das erfindungsgemäße Verfahren technisch besonders einfach durchführbar und kann hauptsächlich auch dann angewandt werden, wenn im Ausgangsstoff empfindliche Substituenten, z. B. Ketogruppen und säureempfindliche Gruppierungen, vorhanden sind. Es ist z. B. ohne weiteres möglich, zJ⁴'^a-3,20-Dioxo-pregnadien oder ^I⁴'^e-3,17-Dioxoandrostadien zu reduzieren, ohne daß die 20- bzw. 17-Oxogruppe geschützt werden muß. Dies ist besonders bei Corticoiden mit einer 17«,21-Dihydroxy-20-oxo-Seitenkette von Bedeutung. Das Vorhandensein zweier verschiedener, wenn auch ungenügender Verfahren zeigt bereits, daß die Überführung des -d*-Ketons in eine ^'-Verbindung für den Steroidchemiker ein Problem darstellt. Da nun das erfindungsgemäße Verfahren eine wesentliche Verbesserung der bestehenden Möglichkeiten bringt — es ist apparativ äußerst einfach durchzuführen; es kann auch bei hitze- und säureempfindlichen Substanzen angewandt

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werden; es läßt sich auch bei Verbindungen durchführen, die freie Oxo- und/oder Hydroxygruppen tragen, ohne daß diese Schaden nehmen —, ist der technische Fortschritt belegt.

Gemäß dem vorliegenden Verfahren reduziert man die zl^'-S-Oxosteroide mit Zink unter nahezu neutralen Bedingungen, so daß die gebildeten /J⁵-3-Oxosteroide nicht in die stabileren J⁴-3-Oxosteroide umgelagert werden. Man verwendet zur Reduktion Zink, z. B. in Form von Zinkstaub, der durch kurze Behandlung mit einer Säure, z. B. mit Essigsäure, Propionsäure oder Schwefelsäure, aktiviert werden kann, oder Zinklegierungen, wie Zink-Kupfer-Legierungen, oder amalgamiertes Zink. Die Reduktion wird meist in alkoholischen Medien^ vorteilhaft in 1 bis 5 °/₉ Wasser enthaltenden Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder ÄtHyJehglykor, durchgeführt. Die Aktivierung des Zinks kann auch im Reaktionsmedium selbst erfolgen, indem man z. B. dem Alkohol kleine Mengen einer Carbonsäure, z. B. 2 bis 10 %, zusetzt. In dieser Konzentration vermögen schwache Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure u. ä., die /1⁵-Ketone nicht in die isomeren Δ '-3-Ketone umzulagern. Die verfahrensgemäße Reduktion wird vorteilhaft bei etwas erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 45 und 100° C, durchgeführt.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man J⁴'*-3-ketosteroide, z. B. solche der · Cholestan-, Stigmastan-, Pregnan- oder Androstanreihe, welche in den Stellungen 9,11,12,14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten, wie freie oder veresterte Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Alkyl-, wie Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, und/oder Halogenatome, wie Fluor- oder Chloratome, aufweisen können. Als besondere Verbindungen seien genannt^ *· ^e-3,20-Dioxo-pregnadiene,wie Δ *■ '-3,20-Dioxo-17a,21-dihydroxy-pregnadiene, die z. B. in 11-Stellung eine Oxo- oder: eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe aufweisen können oder in 9,11-Stellung ungesättigt sind. Diese Verbindungen können auch in 16-Stellung eine Methylgruppe aufweisen.

Besonders wichtige . Ausgangsstoffe sind solche Δ ⁴· ^e-3„20-Dioxo-17i%-hydroxy-21-acetoxy-pregnadiene, die in ΙΐΛ-Stellung eine Formyloxygruppe aufweisen. , Die als Ausgangsstoffe verwendeten zJ^4>e-3-Oxosteroide können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in CelsiuSr graden angegeben.

Beispiel 1

463 mg 6-Dehydro-testosteron-propionat werden in 45 ml absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 4,5 ml Wasser und etwa 5 g aktiviertem Zinkstaub 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. (Der Zinkstaub wird zur Aktivierung vorher kurz mit 2n-Schwefelsäure behandelt, dann mit Wasser neutral gewaschen und zuerst mit Aceton, dann mit Alkohol gewaschen). Nach Ablauf der Reaktionszeit zeigt die Lösung keine Absorption im UV-Licht mehr und enthält das amorphe zl⁵-3-Oxo-17/?-propionyloxyandrosten; IR-Banden (in Methylenchlorid) bei 5,77, 5,82, 8,37, 9,24 und 9,71 μ.

Die Herstellung des als Ausgangsverbindung eingesetzten 6-Dehydro-testosteron-propionates geschieht wie nachfolgend beschrieben:

2,0 g eines durch Bromierung von Ι-Οχο-Πβ-ρτο-piony)oxy-5oc-androstan erhaltenen rohen Dibromids werden in 40 ml einer 10°/₀igen Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid während 24 Stunden auf 60° erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Benzol. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakte werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Aus dem Rohprodukt, welches im UV-Spektrum ein

ίο Maximum bei 282 ΐημ (e = 13100) aufweist, isoliert man nach Chromatographie an 60 g Aluminiumoxyd 0,72 g 6-Dehydro-testosteron-propionat, welches nach Kristallisation aus Methanol bei 135 bis 136° schmilzt; [«]/> = +29° (in Chloroform); UV-Maximum bei 283 τημ (ε = 26600).

Beispiel 2

500 mg ^⁴-*-3,20-Dioxo-17Ä-hydroxy-21-acetoxypregnadien werden in 100 ml Feinsprit gelöst und nach Zugabe von 5 ml Wasser, 10 g Zinkstaub und 2 ml Eisessig 30 Minuten bei 60° gerührt. Nach dieser Zeit ist die UV-Absorption verschwunden. Man saugt vom Zink ab, wäscht mit 20 ml Alkohol nach, ver-

as dünnt das Filtrat mit 300 ml Wasser und destilliert den Alkohol bei 35° im Wasserstrahlvakuum ab. Durch Filtration erhält man 508 mg rohes zl⁶-3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21-acetoxy-pregnen, welches nach Umlösen aus Benzol und Aceton—Äther bei 174 bis 176" schmilzt; [«]? = +84,5° (in Chloroform); TR-Banden unter anderem bei 2,79, 5,70, 5,78 und 8,15 μ; keine UV-Absorption; nach Zugabe von Natronlauge zur alkoholischen Lösung einer Probe starkes Maximum bei 242 τημ (ε ~ 15000).

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5,0 g wasserfreies Lithiumbromid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst; zur abgekühlten Lösung gibt man 2,5 g 2,4-Dibrom-3,20-dioxo-17oc-hydroxy-21-acetoxy-allopregnan und rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei 65°. Dann gießt man in 500 ml gesättigte Kochsalzlösung und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab. Man löst den Rückstand in Benzol, trocknet die Lösung, filtriert durch 25 g Aluminiumoxyd und wäscht mit 1000 ml Benzol nach.

+5 Die Benzollösung wird eingedampft, und man erhält durch Anreiben mit Äther-Essigester-Gemisch 1,1 g Δ ⁴· ^e-3,20-Dioxo-17Ä-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien, welches nach nochmaligem Umkristallisieren bei 220 bis 221° schmilzt.

B e i s ρ i e 1 3

500 mg Δ ⁴'^e-3,20-Dioxo-lla-formyloxy-16a-methyl-17*-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien werden in 50 ml Alkohol, 2,5 ml Wasser und 1 ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird nach Zugabe von 5,0 g Zinkstaub 30 Minuten bei 60° gerührt. Dann saugt man ab, wäscht mit 15 ml Alkohol nach und gießt das Filtrat in 200 ml Wasser. Der Alkohol wird anschließend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, der Filterrückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung getrocknet und eingedampft. Durch Verreiben des Rohproduktes mit Benzol erhält man 362 mg /4⁵-3,20-Dioxo-ll:x-formyloxy-16<x-methyl-17&-hydroxy-21-acetoxy-pregnan,

welches nach Umlösen aus Methylenchlorid—Aceton— Äther bei 188 bis 190° schmilzt; [a]f = +27° (in Chloroform); IR-Bande unter anderem bei 2,80, 5,70, 5,78, 8,13 und 8,55 μ.

Zur Herstellung des Ausgaugsstoffes werden zu einer Lösung von 20 g wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid 10,0 g kristallisiertes, rohes 2,4-Dibrom-3,20-dioxo-ll(X-formyloxy-16<x-methyl -17.*- hydroxy - 21 - acetoxy - allopregnan gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei 60° unter Stickstoff. Dann gießt man die Mischung in 2000 ml gesättigte Kochsalzlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht gut mit Wasser nach und nimmt den feuchten Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,62 g Rohprodukt, welches im UV-Spektrum bei 282 πιμ ein Maximum (£ = 13500) aufweist. Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an 15 */o Wasser enthaltendem Silicagel. Mit Benzol-Essigester-4:1-Gemisch wird zuerst eine im UV-Spektrum nicht absorbierende Verbindung (600 mg) abgelöst, dann 3,2 g des zJ⁴'^e-3,20-Dioxo-lla-formyloxy-16a-methyl-17Ä-hydroxy-21-acetoxy-pregnadiens, welches nach Umlösen aus Aceton—Äther bei 183 bis 184° schmilzt; [_Λ]« = +63,5 (in Chloroform); UV-Maximum bei 283 ηιμ (e = 22800); IR-Banden unter anderem bei 2,73, 5,70, 5,78, 6,00, 6,13, 6,28, 8,12, 8,47, 9,58 und 11,16 μ.

Beispiel 4

1,0 g .<!⁴'»'»<^lx)-3_<20-Dioxo-16*-methyl-17,»-bydroxy-21-acetoxy-pregnatrien wird in 150 ml absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 7,5 ml Wasser, 10 g Zinkstaub und 3 ml Eisessig 30 Minuten bei 60° gerührt. Dann wird, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 800 mg des rohen öligen /J⁶-^e(^u>-3,20-Dioxo-16<x-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnadiens.

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden zu einer Lösung von 20 g Lithiurabromid in 200 ml Dimethylformamid 10 g 2,4 -Dibrom- 3,20- dioxoll*-tosyloxy-16«-raethyl-17iic-hydroxy-21-acetoxy- allopregnan gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch während 40 Stunden bei 60° unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird dann in üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt anschließend durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Mit Benzol-Essigester-4; 1-Gemisch werden 2,6 gA^^W-S^O-Oioxo-16«-methyl-17<x-hydroxy-21-acetoxy-pregnatriea isoliert, welche nach Kristallisation aus Methylenchlorid—Aceton—Äther bei 187 bis 188° schmelzen; d = -30°; UV-Maximum bei 284 ΐημ (β = 20400).

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von /J*-3-Oxosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes .d⁴'^e-3-Oxosteroid unter nahezu neutralen Bedingungen mit Zink behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Säure aktiviertes Zink verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Zink durch Zusatz von kleinen Mengen einer niedrigen Alkancarbonsäure im Reaktionsmedium aktiviert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink in einem niedrigen Alkanol durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mau die Reduktion in Anwesenheit von 1 bis 5% Wasser durchführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Δ *-^e-3-Keton der Androstan- oder Pregnanreihe, insbesondere ein .d⁴'^e-3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21 - acetoxy - pregnadieu, Δ ⁴·«- 3,20 - Dioxo -11 λ, 17a-dihydroxy-16*-methyl-21-acyloxy-pregnadien oder einen lla-Ester davon oder ein zj⁴

pregnatrien verwendet.