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DE1229096B - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsaeure-N'-[5-nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydraziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsaeure-N'-[5-nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydraziden

Info

Publication number
DE1229096B
DE1229096B DEC22962A DEC0022962A DE1229096B DE 1229096 B DE1229096 B DE 1229096B DE C22962 A DEC22962 A DE C22962A DE C0022962 A DEC0022962 A DE C0022962A DE 1229096 B DE1229096 B DE 1229096B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrazole
amino
acid
ethyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC22962A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Paul Schmidt
Dr Kurt Eichenberger
Dr Max Wilhelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1229096B publication Critical patent/DE1229096B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-8/01
Nummer: 1 229 096
Aktenzeichen: C22962IVd/12p
Anmeldetag: 15. Dezember 1960
Auslegetag: 24. November 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 5-Amino-pyrazol-4 - carbonsäure - N' - [5 - nitrofuryl - (2) - methyliden]-hydraziden der allgemeinen Formel I
NO2
Ό'
Il
CH=N-NH-C H2N
(D
CH2 - CH2 - R
in der R eine Dialkylaminogruppe, eine Alkyl eniminogruppe oder einen Oxa- oder Azaalkyleniminorest bedeutet, und ihren Salzen.
Alkylreste sind z. B. niedere gerade oder verzweigte Alkylreste, z. B. Methyl-. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste. Alkyleniminogruppen sind insbesondere Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppen. Eine Oxa- oder Aza-alkyleniminogruppe ist z. B. eine Morpholino- oder Piperazinogruppe, z. B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Oxyäthylpiperazinogruppe
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken. Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, ζ. Β. bei Streptokokken-, Staphylokokken- oder Protozoeninfektionen bei Tieren oder Menschen, Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als harndesinfizierende Stoffe verwendet werden.
Sie sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtungen überlegen. So zeigt beispielsweise das 2-(^-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazidhydrochlorid bei gleicher oder größerer antibakterieller Wirksamkeit eine geringere Toxizität als das N-(5-nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin.
Besonders wertvoll sind das 2-(ß-Diäthylaminoäthyl) -3-amino-4- carbonsäure - N' - (5 - nitro - 2 - furfuryliden)-hydrazid und seine Salze sowie das 2-{ß-Oimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid und seine Salze.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen, indem man in an sich bekannter Weise entweder Verfahren zur Herstellung
von 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-[5-nitrofuryl-(2)-methyliden]- hydraziden
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, München 2, Theatinerstr. 33/34
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Schmidt, Therwil;
Dr. Kurt Eichenberger,
Dr. Max Wilhelm, Basel, Schweiz
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Dezember 1959 (82 329), vom 5. April 1960 (3803)
a) eine Pyrazolcarbonsäure der allgemeinen Formel II
COOH
NH2
(Π)
CH2 — CH2 — R
in der R die angegebene Bedeutung hat. oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate mit [5-Nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydrazin umsetzt oder
b) ein Pyrazolcarbonsäurehydrazid der allgemeinen Formel III
C — NH — NH2 NH2
CH2 CH2 R
(III)
in der R die angegebene Bedeutung hat. oder ein Salz davon mit 5-Nitrofuran-(2)-aldehyd kondensiert.
609 728/390
und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze mit basischen Mitteln in die freien Basen umwandelt.
Bei der Verfahrensweise a) wird die Reaktion in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie wasser- oder säurebindenden Mitteln, durchgeführt. Bei Verwendung der freien Säure arbeitet man besonders vorteilhaft in Gegenwart eines Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionsfähige funktionelle Derivate der Pyrazolcarbonsäuren sind beispielsweise Ester, Halogenide, z. B. Chloride oder Anhydride.
Bei der Verfahrensweise b) wird die Kondensation ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen. Dabei kann der 5-Nitrofuran-(2)-aldehyd auch in Form seiner reaktionsfähigen Carbonylderivate, z. B. Acetale, Thioacetale, Oxime, Bismutverbindungen oder Acylate, verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe können auch in situ gebildet werden. So kann man z. B. entsprechende Pyrazolcarbonsäure-N'-methyliden-hydrazide mit dem 5-Nitrofuran-(2)-aldehyd in Gegenwart von Säuren umsetzen, wobei intermediär die freien Hydrazide entstehen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazide und ihre Salze sind neu. Sie werden in üblicher Weise, z. B. durch Umsatz der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Hydrazin, erhalten.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Trytophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 13,9 g 2-(jS-Diäthylaminoäthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäure - hydrazidhydrochlorid in 250 cm3 90%igem wäßrigem Äthanol gibt man eine Lösung von 7,05 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 80 cm3 absolutem Äthanol und kocht während 35 Minuten am Rückfluß. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das 2 - (ß - Diäthylamino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid- hydrochlorid der Formel
CO-NH-N = CH
NO2
NH2
CH2CH2N:
/C2H5
^C2H5
HCl
vom F. 256° (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(/S-Diäthylamino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäure - hydrazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 15,2 g 2-(ß-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol in 150 cm3 Thionylchlorid wird während 2 Stunden auf 50 bis 60° erhitzt. Man dampft im Vakuum vom Thionylchlorid ab, versetzt den Rückstand mit Eis-Wasser und stellt mit 1 n-Natronlauge auf pH 8. Es wird hernach von dem ausgefallenen Niederschlag abgenutscht und dieser aus Äthanol umkristallisiert. 2-(/?-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol wird so in gelben Kristallen vom F. 154 bis 155° erhalten. 170 g davon werden mit 515 cm3 Diäthylamin lx/2 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 100° erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Als unlöslichen Anteil erhält man das 2-(/?-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
CH2CH2Nv
C2H5 C2H5
vom F. 108 bis 109°.
103 g 2-(|S-Diäthylamino-äthyi)-3-amino-4-cyanpyrazol und 80 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 1,6 1 absolutem Äthanol werden im Autoklav während 3 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gießt den Rückstand auf eine gekühlte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes erhält man
das 2-(/?-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy- methylamino - äthyl) - 3 - amino - 4 - cyan - pyrazol der pyrazol der Formel Formel
•CN
vom Kp.o,o5 = 139 bis 141°.
25,4 g 2-(ß-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 75 cm3 Hydrazinhydrat während 6 Stunden auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(/S-Diäthylamino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4- carbonsäurehydrazid der Formel
CO-NH-NH2
NH2
CH2CH2N;
/C2H5
^C2H5
vom F. 143 bis 145°.
11,7g dieser Base werden in 50 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit 34,4 cm3 l,42normaler äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 2-(/?-Diäthylamino-äthyl)-3-aminopyrazol-4-carbonsäure-hydrazids vom F. 189 bis 191° ausscheidet.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 12,4 g 2-(/i-Dimethylaminoäthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4- carbonsäure - hydrazidhydrochlorid in 180 cm3 90%igem wäßrigem Äthanol gibt man 7,05 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 40 cm3 absolutem Äthanol und kocht während 35 Minuten am Rückfluß. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und erhält so das 2-(/?-Dimethylaminoäthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4- carbonsäure- N' - (5 - nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel
CONHN = CH -J
NH2
CH2CH2Ni
/CH3
^CH3
NO2
vom F. 279° (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(^-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
68 g 2-(/?-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 200 cm3 Dimethylamin lx/2 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 100° erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit 2 η-Natronlauge an, nutscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach. Man erhält so das 2-(j8-Di-
NH2
CH2CH2N:
/CH3
SCH3
vom F. 121 bis 123°. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Petroläther steigt der F. auf 125 bis 126°.
95 g 2-(;Ö-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-4-cyanpyrazol und 80 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 1,6 1 absolutem Äthanol werden im Autoklav während 3 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 250 cm3 Wasser und 250 g Natriumbikarbonat und extrahiert mit Äther. Das aus der eingedampften Ätherlösung erhaltene rohe 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird mit 210cm3 Hydrazinhydrat während 6 Stunden auf 130° erwärmt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Äthanol nach. Die so erhaltenen Kristalle werden in 2,5 1 absolutem Äthanol gelöst und mit 243 cm3 0,95normaler äthanolischer Salzsäure versetzt. Man engt die Lösung auf etwa 1,5 1 ein, worauf sich das 2-(ß-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid der Formel
-.CONHNH2
NH2
CH2CH2N;
^CH3
^CH3
HCl
vom F. 198 bis 200° ausscheidet.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 16,5 g 2-(ß-Diäthylaminoäthyl) - 3 - amino - 4- carbäthoxy - pyrazol - hydrochlorid in 100 cm3 Alkohol gibt man 8 g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-hydrazin und kocht 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 50 cm3 Äther zu und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält das 2-(^-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazidhydrochlorid der Formel
CONH — N = CH —I J— NO2
XOX
NH2
CH2CH2N(C2Hs)2 · HCl
in Kristallen vom F. 256°.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 8,7 g 2-(^-Piperidino-äthyl)-3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäure - hydrazid - hydrochlorid, gelöst in 600 cm3 90%igem wäßrigem Äthanol, gibt man eine Lösung von 4,23 g 5-Nitro-furan-
2-aldehyd in 60 cm3 Äthanol und kocht während 35 Minuten am Rückfluß. Man läßt unter Rühren abkühlen und nutscht dann die Kristalle ab. Man erhält so das 2-(^-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazidhydrochlorid der Formel
CONHN = CH-NH2
136 g 2-(jS-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 480 cm3 Morpholin lx/2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Der unlösliche Anfeil wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(/3-Morpholinoäthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
— NO2
HCl
vom F. 250° (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2 - (ß - Piperidino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäurehydrazid-hydrochlorid wird wie folgt erhalten:
53,2 g 2-(j3-Piperidino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 150 g Hydrazinhydrat während 6 Stunden in einem Bad von 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so das 2-(ß- Piperidino - äthyl) - 3 - amino - 4 - carbonsäurehydrazid der Formel
vom F. 123 bis 124°.
98 g 2-(/9-Morpholino-äthyl)-3-amino-4-cyanppyrazol und 71 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 1,55 1 absolutem Äthanol werden im Autoklav während 3 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gießt den Rückstand auf eine gekühlte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Äther. Man dampft die Ätherlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther—Petroläther um. Man erhält so das 2-(^-Morpholino - äthyl) - 3 - amino - 4 - carbäthoxy - pyrazol der Formel
CONHNH2
NH2
COOC2H5
CH2CH2N
vom F. 183 bis 184°.
16 g der obigen Base werden in 150 cm3 Äthanol warm gelöst und mit 44,8 cm3 l,42normaler äthanolischer Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht. Man erhält so das Hydrochlorid des 2-(jS-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazids vom F. 237 bis 239°.
Beispiel 5
Zu einer heißen Lösung von 8,7 g 2-(/3-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazidhydrochlorid in 600 cm3 90%igem wäßrigem Äthanol gibt man eine Lösung von 4,23 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 90 cm3 Äthanol und kocht während 35 Minuten am Rückfluß. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhältsodas2-(/?-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5 - nitro - 2- furfuryliden) -hydrazidhydrochlorid der Formel
vom F. 60 bis 63°.
Durch Lösen in Äthanol und Versetzen mit
äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 232 bis 234°.
53,6 g 2-(/J-Morpholino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 150 g Hydrazinhydrat 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so das 2-(/?-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyrazol 4-carbonsäure-hydrazid der Formel
CONHNH2
NH2
CH2CH2N
CONHN = CH
NH2
NO2
HCl
vom F. 193 bis 196°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(/?-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazidhydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
vom F. 193 bis 194°.
10,16 g dieser Base werden in 220 cm3 Äthanol
gelöst und mit 28,2 cm3 l,42normaler äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 2-(/?-Morpholino-äthanol)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazids vom F. 228 bis 230° ausscheidet.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 9,1 g 2-(ß-Hexamefhylenimino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäurehydrazid-hydrochlorid in 350 cm3 90%igem Äthanol gibt man 4,23 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 60 cm3 Äthanol und kocht 35 Minuten am Rückfluß. Nach
dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-(/S-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitrofurfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel
CONH-N = CH-1
NH2
N'
I
CH2CH2N (
/CH2
^CH2
! ■ CH2
: —CH2
ι —CH2
I
-CH2
10
vom F. 170° (Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(ß-Hexamethylenimino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol - 4 - carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
170 g 2-(/3-Chloräthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 690 cm3 Hexamethylenimin während I1Iz Stunden auf 100° erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, nutscht die Kristalle ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält so das 2-(ß-Hexamethylenimino - äthyl) - 3 - amino - A- cyan - pyrazol der Formel
CONHNH2
NH2
/CH2 — CH2 — CH2
CH2CH2N ( I
^CH2-CH2-CH2
vom F. 166 bis 167°.
Zu einer Lösung von 35 g dieser Base in 250 cm3 Äthanol gibt man 82 cm3 l,61normale äthanolische Salzsäure, worauf sich das Hydrochlorid vom F. 186 bis 188° ausscheidet.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3 - Amino - pyrazol - 4 - carbonsäure - N' - [5 - nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydraziden der allgemeinen Formel I
    CH2CH2N:
    CH2 — CH2 — CH2
    CH2 — CH2 — CH2
    30
    35
    vom F. 105 bis 106°.
    116,5 g 2-(jÖ-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol und 80 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 1,75 1 absolutem Äthanol werden im Autoklav 3 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man zum Rückstand 200 g Wasser und 250 g Natriumbikarbonat und extrahiert mit Äther. Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man rohes 2-{ß- Hexamethylenimino - äthyl) - 3 - amino - 4 - carbäthoxy-pyrazol der Formel
    5°
    COOC2H5
    NH2
    /CH2-CH2-CH2
    ^CH2 — CH2 — CH2
    16,4 g dieser Base werden in 10 cm3 Äthanol gelöst, mit 36,4 cm3 l,61normaler äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird stark eingeengt und dann mit Diäthyläther versetzt, worauf sich das Hydrochlorid vom F. 172 bis 174° ausscheidet.
    67 g rohes 2-(/?-Hexamethylenimino-äthyl)-3-aminocarbäthoxy-pyrazol werden mit 180 cm3 Hydrazinhydrat während 8V2 Stunden auf 130° erhitzt. Nach dein Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Man erhält so das 2 - (ß - Hexamethylenimino - äthyl) - 3 - amino - pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid der Formel
    NO2
    CH=N-NH-C
    CH2 - CH2 - R
    in Üer R eine Dialkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe oder eine Oxa- oder Aza-alkyleniminogruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Pyrazolcaibonsäure der allgemeinen Formel II
    COOH
    NH2
    CH2-CH2-R
    (Π)
    in der R die angegebene Bedeutung hat, oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate mit [5-Nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydrazin umsetzt oder
    b) ein Pyrazolcarbonsäure-hydrazid der allgemeinen Formel III
    O
    C — NH — NH2
    NH2
    CH2 — CH2 — R
    in der R die angegebene Bedeutung hat, mit 5-Nitrofuran-(2)-aldehyd kondensiert
    und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze mit basischen Mitteln in die freien Basen umwandelt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschriften Nr. 2 610 181, 2 626 258;
    Antibiotics Annuals 1958/1959, Medical Encyclopedia (1959), S. 81 bis 87;
    B. H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 2. Auflage (1961), S. 885.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
    609 7287390 11.66 @ Bundesdruckerei Berlin
DEC22962A 1959-12-24 1960-12-15 Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsaeure-N'-[5-nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydraziden Pending DE1229096B (de)

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