DE1228262B

DE1228262B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1228262B
Application number: DES72107A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Jucker; Dr Anton Ebnoether
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1960-01-19
Filing date: 1961-01-18
Publication date: 1966-11-10
Also published as: ES264077A1; CY379A; GB942152A; CH389608A; OA00698A; FR1279691A; BR6125965D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-2

Nummer: 1228262

Aktenzeichen: S72107IVd/12p

Anmeldetag: 18. Januar 1961

Auslegetag: 10. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I

CH₂ CH₂

worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₂ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenylmethanderivat der allgemeinen Formel II

II

Verfahren zur Herstellung von neuen
Pyrrolidinderivaten und ihren Salzen

Anmelder:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Jucker, Binningen;

Dr. Anton Ebnöther, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 19. Januar 1960(537),
vom 3. August 1960 (8807),
vom 27. September 1960 (10 897)

mit einer Pyrrolidinverbindung der allgemeinen Formel III

H₂C CH₂

X-CH₂- CH₂ — HC CH₂

\_N/

R₂

III

worin Ri und R₂ in den Formeln II und III die obenstehende Bedeutung besitzen und ein X die Hydroxylgruppe und das andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt: Man kondensiert ein Diphenylmethanderivat der Formel II, in dem X für die Hydroxylgruppe steht, in Gegenwart von Natriumamid mit einer Verbindung der Formel III, in dem X für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch mehrere Stunden zum Sieden. Das Endprodukt der Formel I wird aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert, durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze übergeführt.

Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß man während mehrerer Stunden 1-Methylpyrrolidinyl-(2)-äthanol in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z. B. wasserfreies Natriumcarbonat, mit p-Chlorphenyl-phenylmethylchlormethan bei erhöhter Temperatur kondensiert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, versetzt, anorganische Salze durch Filtration entfernt, und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Die verfahrensgemäß hergestellten, bisher unbekannten Äther sind auf Grund ihrer interessanten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Maße geeignet.

609 710/302

Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine bemerkenswerte histaminhemmende Wirkung bei schwacher acetylcholinhemmender (atropinähnlicher) Wirkung aus. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

N-Methyl-2-[2'-(a-methyl-benzhydryloxy)-äthyl]-

pyrrolidin .

Man versetzt die Suspension von 2,3g pulverisiertem Natriumamid in 30 ecm Benzol mit 9,9 g a-Methylbenzhydrol. Anschließend werden 7,4 g N-Methyl-pyrrolidinyl-(2)'äthylchlorid zugesetzt und die Lösung 20 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann schüttelt man zuerst mit Wasser und darauf viermal mit je 25 ecm 2 η-Salzsäure aus, stellt die sauren Auszüge unter guter Kühlung alkalisch und nimmt das ausgefallene öl in Äther auf. Nach Trocknen' der' ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat ,wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei das N-Methyl-2-[2'-(a-methylbenzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin bei 143° unter einem Druck von 0,02 mm Hg übergeht. n²i = 1,5510.

Das neutrale Naphthalin-l,5-disulfonat schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 175 bis 176° (Zersetzung).

Analog wie oben beschrieben werden aus N-Methyl-pyrrolidinyl-(2)-äthylchlorid und einem Diphenylcarbinol der Formel II folgende Verbindungen erhalten: ' '

Substanz	Sdp./mm Hg Brechungsindex	Ausgangssubstanz (Formel II)
N-Methyl-2-[2'-(a-methyl-p-chlor-benzhydryloxy)-äthyl]- pyrrolidin N-Methyl-2-[2'-(a-methyl-p-brom-benzhydryloxy)-äthyI]- pyrrolidin N-Methyl-2-[2'-(a-methyl-p-methyl-benzhydryloxy)-äthyl]- pyrrolidin	154^o/0,02 nf = 1,5582 162°/0,02 n²i = 1,5698 15270,02 «F = 1,5480	Methyl-p-chlorphenyl- phenylcarbinol Methyl-p-bromphenyl- phenylcarbinol Methyl-p-tolyl- phenylcarbinol

Beispiel 2

N-Methyl-2-[2'-(2-methyl-p-chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin

ρ - Chlorphenyl - phenyl - methyl - chlormethan, das durch Versetzen einer Lösung von 11,6 g a-Methylp-chlorbenzhydrol in 100 ecm Pentan mit 5 g Calciumchlorid, Sättigen derselben bei 0° mit Chlorwasserstoff, anschließendes Stehenlassen des Gemisches 2 Stunden lang bei 0°, wobei ein leichter Chlorwasserstoffstrom eingeleitet wird, Abfiltrieren des Calciumchlorids und Entfernung des Lösungsmittels durch Einblasen von Stickstoff bei 0° erhalten worden ist, wird bei 0° mit 13,0 g l-Methyl-2-pyrrolidinyl-äthanol versetzt und das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von Äther und mehrmaligem Waschen mit Wasser (bis pH 7), wird die ätherische Phase abgetrennt und dreimal mit 5%iger Essigsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte macht man anschließend unter Eiskühlung mit Kaliumhydroxyd alkalisch und nimmt das ausgeschiedene öl wieder in Äther auf. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert, wobei dasN-Methyl-2-[2'-(2-methyl - ρ - chlorbenzhydryloxy) - äthyl] - pyrrolidin als gelbes öl bei 125 bis 140° unter einem Druck von 0,1 mm Hg übergeht.

Das aus der Base hergestellte saure Fumarat schmilzt nach der Kristallisation aus Isopropanol und Methanol bei 158 bis 160° (Sintern ab 156°).

In analoger Weise wird das N-Methyl-2-[2'-(a-methyl - benzhydryloxy) - äthyl] - pyrrolidin hergestellt; Sdp. 130 bis 14070,1 mm Hg (gelbes öl).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I

R₁

CH₃ H₂C CH₂

C-O-CH₂-CH₂-HC CH₂

I
R₂

worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenylmethanderivat der allgemeinen Formel II

mit einer Pyrrolidinverbindung der allgemeinen Formel III

H₂C-^-CH₂
X-CH₂-CH₂-HC CH₂

; y

R₂

III

wobei Ri und R2 in den Formeln II und III die obenstehende Bedeutung besitzen und ein X die Hydroxylgruppe und das andere ein Chloroder Bromatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 934 890; E. J u c k e r , Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 1 (1959), S. 562.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

609 710/302 11.66 © Bundesdruckerei Berlin