DE1226099B - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxy-delta 1,3,5(10)-steroidtrienen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

1226 099
S89304IVb/12o
31. Januar 1964
6. Oktober 1966

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor~3-hydroxyl,3,5(10)-steroidtrienen, in denen der Ring A die Formel

HO-Q=

aufweist, indem man ein entsprechendes Steroidl,4-dien-3-on, in dem der Ring A die Formel

CH₃

aufweist, mit mindestens 2 Atomäquivalenten eines Alkalimetalls und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, die als Präkursor für anionische Reste zu dienen vermag, in einem Ätherlösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren inerten Lösungsmittels umsetzt und anschließend das erhaltene Alkalimetallsalz des Steroids ansäuert. Durch die Verwendung eines Akzeptors, der sich selektiv mit dem während des Verfahrens entstandenen Methylalkalimetall umsetzen kann, kann es zu einer weiteren Verbesserung der Ausbeute kommen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene, insbesondere die entsprechenden östra-l,3,5(10)-triene, sind von großem wirtschaftlichem Nutzen, östron beispielsweise ist ein besonders wertvolles Ausgangsmaterial in vielen organischen Synthesen.

Es ist bekannt, daß das heute auf dem Markt befindliche östron insbesondere durch Pyrolyse von Androsta-l,4-dien-3,17-dion hergestellt wird. Gewöhnlich wird die Pyrolyse nicht als reduzierendes Verfahren angesehen; Tatsache ist jedoch, daß 2 Wasserstoffatome angelagert werden müssen, damit die Pyrolyse fortschreitet. Die Wasserstoffatome stammen aus Mineralöl oder Tetralin, die gewöhnlich bei der Pyrolyse als Lösungsmittel verwendet werden. Ein derartiges Lösungsmittel kann also unter diesen Voraussetzungen als Reduktionsmittel angesehen werden, wobei die Wärme den Katalysator bildet. Es zeigte sich jedoch, daß bestimmte rein chemische Reduktionsmittel, wie Wasserstoffgas, das in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet wird, und Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, unwirksam zur Umwandlung von Stero-Verf ahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxyji,3,5 (lo)-steroidtrienen

Anmelder:

G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Hugh L. Dryden jun., Chicago, JlL;

Gayle M. Webber, Evanston, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 4. März 1963 (262 342)

id-l,4-dien-3-onen in die entsprechenden 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene sind.

Zink in einem Alkohol oder in einer wäßrigen aromatischen Base, wie Pyridin, ruft die Umwandlung der Steroid-l,4-dien-3-one in die entsprechenden 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-triene hervor, vorausgesetzt, daß eine Δ⁶-, A⁸- oder zJ⁹<ⁿ>-Doppelbindung enthalten ist. Wird zur Reduktion von Androstal,4-dien-3,17-dion Zink in Pyridin verwendet, so lassen sich nur 4% östron isolieren. Zinkstaub und Essigsäure ergeben zudem beim Ring A keine irgendwie geartete Aromatenbüdung im Androstal,4-dien-3,17-dion.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können Carbonylgruppen in allen anderen Stellungen als in der 3-Stellung enthalten, sofern diese z. B. durch Ketalisierung geschützt sind; ferner nichtallylischeHydroxygruppen, die in gewissen Fällen durch eine Tetrahydropyranylgruppe oder als Alkalimetallsalz geschützt sein können, endocyclische Doppelbindungen in der 6-, 7-, 8(9)-, 8(14)-, 9(11)-, 14(15)- oder 16-Stellung oder in cyclischen Substituenten an dem Steroidkern, exocyclische Doppelbindungen, außer in der 6- und 11-Stellung, Alkinylgruppen, die als Alkalimetallsalz geschützt sind, nichtallylische Alkyläthergruppen und Aminogruppen.

£09 669/441

Besonders geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung von östron sind die 17-Ketale des Androsta-l,4-dien-3,17-dions der folgenden Formeln:

H₃C

Alk
OO

H₃C

Alkyl —O Ο —Alkyl

H₃C

H₃C

in denen Alk einen Alkylenrest darstellt. Beispiele weiterer Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind:

17a-Alkyl-17/?-hydroxyandrosta-l,4-dien-^-one oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetrahydro-

pyranyläther;
17a-Alkyl-17/?-hydroxyandrosta-l,4,9(ll)-trien-3-one oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetra-

hydropyranyläther;
17/?-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on oder der von

diesem abgeleitete 17-Tetrahydropyranyläther; 17/S-Hydroxyandrosta-l,4,6-trien-3-on oder der von diesem abgeleitete 17-Tetrahydropyranyläther;

17-Ketale von Androsta-l,4,6-trien-3,17-dion;
17-Ketale von Androsta-l,4,9(ll)-trien-3,17-dion; 20-Ketale von Pregna-l,4-dien-3,20-dion;
das Bismethylendioxyderivat von 17a,21 - Di-

hydroxypregnä-l,4-dien-3,20-dion;
das Bismethylendioxyderivat von 17a,21 - Di-

hydroxypregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion;
17-Ketale von llß-Hydroxyandrosta-l,4-dien-

3,17-dion;
das Bismethylendioxyderivat von ll^,17a,21-tri-

hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
Cholesta-l,4-dien-3-on;
Spirosta-1,4-dien-3-on;
Stigmasta-l,4,22-trien-3-on;
Sitosta-l,4-dien-3-on.

Die Alkalimetalle, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Natrium, Kalium oder vorzugsweise Lithium sowie Gemische von diesen. Die hohen Schmelzpunkte von Lithium und Natrium verhindern, daß diese Metalle in den verwendeten organischen Lösungsmitteln bei Rückfiußtemperaturen schmelzen, wodurch der Kontakt mit dem umzuwandelnden Steroid eingeschränkt wird. Der Kontakt kann dadurch verbessert werden, daß man das Metall fein zerteilt einleitet, mit fortschreitendem Verfahren neigen die Oberflächen jedoch leicht zum Anlaufen. Dies läßt sich vermeiden, wenn man eine Dispersion des Metalls oder der Metalle in Wachs, z. B. Lithium in Paraffin, verwendet.
Die Alkalimetalle werden in Gegenwart einer polycyclischen aromatischen Verbindung verwendet, z. B. eines polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie eines Biphenyls oder Naphthalins, mit denen die Metalle Addukte bilden, bei denen es sich um anionische Reste handelt. Neben Biphenyl und Naphthalin eignen sich unter anderem die folgenden polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe zur Bildung anionischer Reste: Methylnaphthalin (beide Isomeren), Dimethylnaphthalin (zehn Isomeren), Phenanthren, Terphenyl (drei Isomeren), Anthracen, Acenaphthen und Fluoranthen. Von einigen Sauerstoff enthaltenden polycyclischen aromatischen Verbindungen ist ebenfalls bekannt, daß sie solche Addukte bilden, z. B. Dibenzofuran und Benzophenon. Ebenso erwies.

sich, daß einige Stickstoff enthaltende polycyclische aromatische Verbindungen solche Addukte bilden, z. B. N-Methylcarbazol. Besonders bevorzugt von diesen verschiedenen Substanzen, die nachstehend als »Präkursoren für die anionischen Reste« bezeichnet werden, sind Biphenyl, Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenanthren und Terphenyl.

Die Verwendung des ätherartigen Lösungsmittels im erfindungsgemäßen Verfahren dient der Beschleunigung der Adduktbildung. Für diesen speziellen Zweck können viele ätherartige Lösungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören die niedermolekularen aliphatischen Äther, wie Dimethyläther, Methyläthyläther, Methylvinyläther usw.; Polyalkoxyalkene, wie die vollständig verätherten, niedermolekularen Alkyläther von Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol, Glycerin usw.; Acetale, wie Methylal, Glykolformal und Glycerinformalmethyläther; cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Methyltetrahydrofurfuryläther, Dimethylenpentaerythritol und N,N-Dimethyltetrahydrofurfurylamin usw. Es können auch größere Mengen anderer, relativ inerter organischer Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol, Mineralöl usw., enthalten sein, ohne daß die Fähigkeit der erwähnten Stoffe, die Adduktbildung zu beschleunigen, vernichtet wird.

Nicht alle dieser ätherartigen Lösungsmittel sind bei der beanspruchten Umwandlung gleich gute Media. Die Eignung eines bestimmten ätherartigen Lösungsmittels hängt unter anderem von dem in Betracht kommenden Alkalimetall und der angewandten Temperatur ab, von der Neigung des Lösungsmittels zur Hydrolyse, seiner Fähigkeit, unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen zu werden, und dem Fehlen von Verunreinigungen, die die Adduktbildung beeinträchtigen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die geeignetsten von den verschiedenen genannten ätherartigen Lösungsmitteln Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, die gegebenenfalls mit geringeren Mengen Benzol oder ähnlichen relativ inerten organischen Lösungsmitteln vermischt sein können, daß die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer sirhergestellt ist.

Vorzugsweise wird ein Akzeptor für das Methylalkalimetall, ein Nebenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens, verwendet, da das während

des Verfahrens entstehende Methylalkalimetall die Neigung zeigt, sich an die 3-Oxogruppe des zu reduzierenden Steroids anzulagern. Als Akzeptor können im Prinzip zwei Arten von Verbindungen verwendet werden: Verbindungen mit funktioneilen Gruppen, die sich an das Methylalkalimetall anlagern, und Verbindungen mit sauren Wasserstoffatomen, die es protonisieren. In beiden Fällen muß die Umsetzung des Akzeptors mit dem Methylalkalimetall jedoch »selektiv« erfolgen, das bedeutet, daß sich beide Reaktionsteilnehmer miteinander wesentlich schneller umsetzen als mit irgendwelchen anderen im Reaktionsgemisch enthaltenen Verbindungen, und der Akzeptor darf sich selbst nicht in eine metallorganische Verbindung umwandeln, die an die zu reduzierende 3-Oxo-Gruppe angelagert werden könnte. Akzeptoren, die diesen Anforderungen am besten entsprechen, sind großräumige Moleküle, die leicht saure Wasserstoffatome enthalten, wie Diphenylmethan und Methylnaphthalin. Geeignet sind auch Homologe von Diphenylmethan, die an dem (den) Phenylring(en) eine oder mehrere Alkylgruppen oder eine Alkylgruppe im Methylenabschnitt enthalten. Homologe von Methylnaphthalin, in denen eine oder mehrere Alkylgruppen Wasserstoff ersetzen, und zwar entweder im Ring oder in der Methylgruppe, eignen sich ebenfalls, vorausgesetzt, daß wenigstens 1 C-Atom in einer Nebenkette direkt mit dem Ring und einem Wasserstoffatom verbunden ist.

Die Umsetzung des Steroids mit dem anionischen Rest kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Im allgemeinen wird durch die Anwendung von Hitze die Umsetzung beschleunigt, und im allgemeinen werden die größten Ausbeuten erzielt, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt wird, die mehr als etwa 3O⁰C beträgt.

Erfindungsgemäß können die Stoffe in verschiedenen Mengenverhältnissen verwendet werden; bezüglich der optimalen Ausbeuten und in bezug auf die Reduktion von jeweils 1 Mol 19-Methyll,4-dien-3-on kann jedoch gesagt werden: theoretisch wären 2 Grammatome Alkalimetall ideal, bevorzugt werden jedoch 3 bis 4,5 Grammatome. Obgleich bereits Spuren des Präkursors für die anionischen Reste reichlich sein würden, da er während der Umsetzung verbraucht wird, werden vorzugsweise jedoch 1 bis 2 Mol Präkursor verwendet. Bevorzugt werden etwa 1 Mol Akzeptor, während die optimale Lösungsmittelmenge weitgehend von den einzelnen in Betracht kommenden Reaktionsteilnehmern abhängt. Die Reduktion von Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal mit Lithium und Biphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird am besten in 6 bis 10 Volumen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Erwünscht ist, wenn im gesamten Reaktionsgemisch kontinuierlich ein Überschuß des anionischen Restes vorhanden ist, um die Möglichkeit des Methylalkalimetalls, sich an die 3-Oxo-Gruppe anzulagern, zu verringern. Dies ist auch der Grund dafür, daß in einem bevorzugten Verfahren das 19-Methyl-l,4-dien-3-on dem anionischen Rest zugefügt wird und die Zugabe nicht umgekehrt erfolgt.

Während des gesamten Verlaufs der Umsetzung mit dem anionischen Rest wird sehr gründlich gemischt; das Umsetzungsgemisch wird während der ganzen Zeit durch eine inerte Atmosphäre geschützt.

Das 19-Nor-3-hydroxy-l,3,5(10)-trien, das durch Umsetzung des 19-Methyl-l,4-dien-3-ons mit dem anionischen Rest entsteht, ist ein steroidartiges Alkalimetallsalz, in dem der Ring A die Formel

aufweist, wobei M⁺ das Kation des verwendeten Alkalimetalls ist. Diese Salze werden durch Ansäuern, zweckmäßigerweise mit einer mineralischen oder organischen Säure, in die entsprechenden Phenole umgewandelt.

In den folgenden Beispielen werden die relativen Stoffmengen in Gewichtsteilen, falls nicht anders angegeben, und die Ausbeuten als Prozentsatz der theoretisch errechneten Menge angegeben.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

Teil A. Ein Gemisch aus 71 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten war, 941 Teilen Biphenyl und etwa 11 000 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren und Schutz durch Stickstoff wird, während eine Lösung aus 1000 Teilen Androsta- l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 5400 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe niemals verschwindet (30 Minuten sind erforderlich), und dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe fortgesetzt. Darauf werden 1580 Teile Methanol, 3000 Teile Wasser und 1785 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. '

Teil B. Das entstehende Gemisch wird etwa 30 Minuten auf etwa 6O⁰C erhitzt, anschließend wird durch Vakuumdestillation das Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert; darauf wird Hexan zugesetzt und das Gemisch abgestellt, während sich östron abscheidet. Das östron, das durch Filtrieren isoliert, mit Methanol und Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wird, schmilzt bei 251 bis 256⁰C (korrigiert). Durch Extrahieren des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und anschließendes Ansäuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 39 Teilen Kalium, 160 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefblaugrüne Farbe entwickelt. Es wird weiter unter einer Stickstoffdecke und unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, während eine Lösung aus 160 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 675 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die blaugrüne Farbe nie verschwindet (10 Minuten erforderlich); danach wird

noch weitere 10 Minuten erhitzt. Darauf werden 160 Teile Methanol, 400 Teile Wasser und etwa 240 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das erhaltene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man östron.

Beispiel 3

Teil A. Ein Gemisch aus etwa 29 Teilen Natrium, 74 Teilen Kalium, 156 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das unter Rückfluß bei gleichzeitigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff erfolgende Sieden wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 164 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 720 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet (30 Minuten erforderlich), worauf 400 Teile Methanol, 500 Teile Wasser und etwa 300 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander in einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden.

Teil B. Das entstandene Gemisch wird kurz erwärmt, anschließend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird mit Äther vermischt und das unlösliche östron vom Gemisch abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol gewaschen und in warmer Luft getrocknet. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird 3c mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man zusätzliches östron.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 5 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 78 Teilen Naphthalin und 270 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß und bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen Androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion -17 - äthylenketal in 300 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet, wozu 10 Minuten erforderlich sind. Darauf werden 160Teile Methanol, 300 Teile Wasser und etwa 180 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man östron.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 7 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 85 Teilen umdestilliertem 1-Methylnaphthalin und 540 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer' Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 225 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, daß die grüne Farbe nie verschwindet (35 Minuten erforderlich), und dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe. Darauf werden 80 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und etwa 110 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Die Behandlung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1 ergibt östron in einer Gesamtausbeute von etwa 74%.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 172 Teilen Dibenzofuran und etwa 1700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten, bis sich eine grüne Farbe entwickelt. Darauf wird eine Lösung aus 164 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 900 Teilen Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre so schnell eingeleitet, daß die grüne Farbe nie verschwindet. Nach Abschluß der Zugabe wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf dann 800 Teile Methanol, 2000 Teile Wasser und etwa 600 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 3, so erhält man östron.

Beispiel 7

Fügt man dem Gemisch aus Lithium, 1-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran 52 Teile Diphenylmethan zu und verfährt man im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man östron in einer Gesamtausbeute von 82%.

Beispiel 8

Verwendet man 85 Teile 2-Methylnaphthalin an Stelle von 1-Methylnaphthalin, verringert die Menge des Lithiums auf 3,1 Teile und fügt dem aus Lithium, 2-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran bestehenden Gemisch 26 Teile Diphenylmethan zu, verfährt jedoch im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man östron in einer Gesamtausbeute von 83%.

Beispiel 9

Teil A. Einer aus 660 Teilen Biphenyl und 364 Teilen Diphenylmethan in etwa 3800 Teilen Tetrahydrofuran bestehenden Lösung werden in einer Stickstoffatmosphäre 44 Teile Lithiumdraht zugefügt, der in 0,64 cm große Stücke geschnitten wurde. Das Gemisch \vird bei kräftigem Rühren so lange in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt, bis die grüne Farbe das Reaktionsgemisch durchdringt, worauf eine Lösung aus 700 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 2100 Teilen warmem Tetrahydrofuran eingeleitet wird, wobei die Zuführungsgeschwindigkeit so bemessen ist, daß das Vorhandensein der grünen Farbe jederzeit sichergestellt ist (es sind etwa 70 Minuten erforderlich). Nach Beendigung der Ketallösungszugabe wird weitere 15 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren zum Rückfluß erhitzt, worauf 560 Teile Methanol vorsichtig zugefügt werden (unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Als nächstes werden etwa 1400 Teile Wasser vorsichtig zugefügt (mit Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Nachdem das gesamte Wasser zugegeben wurde, werden etwa 800 Teile konzentrierte Salzsäure vorsichtig eingemischt.

9 10

Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten Beispiel 11
unter Rühren auf einer erhöhten Temperatur gehalten, darauf durch Vakuumdestillation von Tetra- Etwa 26 Teile Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange hydrofuran und Methanol befreit. Der blasige Stücke geschnitten wurde, 386 Teile Biphenyl, Rückstand wird in Benzol suspendiert, wobei darauf 5 220 Teile Diphenylmethan und 2250 Teile Tetrazu achten ist, daß keine großen Stücke verbleiben. hydrofuran werden bei Raumtemperatur unter einer Darauf wird Hexan eingerührt. Nachdem sich das Stickstoffatmosphäre gemischt und unter kräftigem östron ganz von dem Gemisch abgetrennt hat, Rühren auf dieser Temperatur belassen, bis sich wird es abfiltriert und anschließend mit einem eine dunkelgrüne Farbe entwickelt. Darauf wird 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Hexan, Methanol, io das Gemisch auf 0⁰C gekühlt und unter kräftigem Wasser und Methanol gespült. Nachdem das Pro- Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf dieser dukt in warmer Luft getrocknet wurde, schmilzt Temperatur gehalten, während eine Lösung aus es bei 258 bis 261°C. Das Filtrat wird mit Wasser 400 Teilen Androsta-M-dien^n-dion-n-äthylenverdünnt, die Benzol-Hexan-Schicht wird abgetrennt ketal in 1350 Teilen Tetrahydrofuran mit einer und mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extra- 15 solchen Geschwindigkeit zugefügt wurde, daß die hiert. Durch Ansäuern dieses Extraktes erhält man grüne Farbe nicht verschwand (etwa 30 Minuten zusätzliches östron, das bei 260 bis 265°C schmilzt. waren erforderlich). Darauf wurden 2400 Teile Me-Bei dem beschriebenen Verfahren erreichen die thanol, 2000 Teile Wasser und 600 Teile konzen-Ausbeuten an reinem Produkt 77% und mehr. trierte Salzsäure nacheinander unter einer Stick-

20 Stoffatmosphäre eingemischt. Das entstandene Ge-

B ei spiel 10 misch wird 30 Minuten auf etwa 60° C erwärmt,

darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuum-

Ein gereinigtes und getrocknetes Reaktionsgefäß destillation angetrennt. Der Rückstand wird nachaus rostfreiem Stahl wird mit 20 800 Teilen Bi- einander mit Benzol und Hexan gemischt. Nicht phenyl, 11480 Teilen Diphenylmethan und etwa 25 lösliche Feststoffe (in diesem Fall kein östron) 120 000 Teilen Tetrahydrofuran gefüllt. Das Reak- werden abfiltriert und verworfen; das Filtrat wird tionsgefäß wird ausgepumpt und mit Stickstoff mit wäßrigem 5°/oigem Kaliumhydroxyd extrahiert, gereinigt. Alle nachfolgenden Arbeitsvorgänge bis Durch Ansäuern des Kaliumhydroxydextraktes erzürn und einschließlich des Ansäuern(s) werden gibt sich eine verhältnismäßig geringe Ausbeute in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren ₃₀ an Rohöstron, das als Niederschlag ausfällt. Bei durchgeführt, Das Reaktionsgemisch wird bis zum höheren' Zugabetemperaturen werden bessere ErRückfluß erhitzt, darauf wird das Erhitzen ab- gebnisse erzielt,
gebrochen, und nach und nach werden 46 040 Teile

einer 30%igen Lithiumdispersion in Paraffin zu- Beispiel 12

gefügt. Eine Lösung aus 22 050 Teilen Androsta- 35

l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 63 000 Teilen Teil A. Ein Gemisch aus 21 Teilen Lithiumdraht, heißem Tetrahydrofuran wird filtriert und halbiert. der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, Die erste Hälfte wird dem Reaktionsgemisch so 268 Teilen Phenanthren, 128 Teilen Diphenylmethan schnell zugefügt, daß die grüne Farbe beibehalten und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem wird; darauf werden 2300 Teile einer 30%igen ₄₀ Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, bis Lithiumdispersion in Paraffin zugefügt. Anschließend sich eine trübgrüne Farbe entwickelt. Das Gemisch wird das Reaktionsgemisch wieder auf Rückfluß- wird unter kräftigem Rühren zum Sieden unter temperatur erhitzt, und der Rest der Ketallösung Rückfluß erhitzt und durch eine Stickstoffatmosphäre wird zugefügt, wobei die grüne Farbe die ganze geschützt, während eine Lösung aus 250 Teilen Zeit über beibehalten wird. Das Erhitzen unter ₄₅ Androsta-1,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in Rückfluß wird 15 Minuten fortgesetzt, dann werden 810 Teilen warmem Tetrahydrofuran mit einer 2800 Teile Methanol vorsichtig zugefügt und an- solchen Geschwindigkeit eingeleitet wird, daß die schließend 70 000 Teile Wasser. Darauf wird das grüne Farbe nicht verschwindet (30 Minuten er-Reaktionsgemisch in ein mit Glas ausgekleidetes forderlich). Jetzt werden 200 Teile Methanol, Destilliergefäß geschüttet und mit etwa 45 800 Teilen ₅₀ 500 Teile Wasser und 300 Teile konzentrierte Salzkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Das entstandene säure unter einer Stickstoffatmosphäre nachein-Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren bis kurz ander eingemischt.

vor dem Siedepunkt erhitzt, dann durch Vakuum- Teil B. Behandelt man das entstandene Gemisch

destillation von Tetrahydrofuran und Methanol nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9,

befreit. Die wäßrige Phase wird vom Rückstand ₅₅ so erhält man östron in einer Gesamtausbeute von

abgeschüttet, und die körnchenförmigen Feststoffe 82%.
werden 10 Minuten mit etwa 49 000 Teilen Benzol

gemischt. Dieses Gemisch wiederum wird mit etwa Beispiel 13
37 000 Teilen Hexan 10 Minuten gemischt, und das

entstandene Gemisch wird über Nacht abgestellt. 6₀ Verwendet man etwa 520 Teile o-Terphenyl an Das unlösliche östron wird abfiltriert und auf dem Stelle von Biphenol, reduziert die Menge des Lithi-Filter mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und umdrahtes auf etwa 43 Teile, erhöht die Mengen Hexan gewaschen, darauf mit Methanol aufge- von Tetrahydrofuran auf 7600 bzw. 3200 Teile und schlämmt und wieder durch Filtrieren isoliert. verdoppelt die Menge der Teile von Methanol, Weiteres östron wird gewonnen, indem man die 65 Wasser und Salzsäure, die verwendet wurden, und mit dem Waschwasser vereinigten Filtrate mit verfährt im übrigen nach dem Verfahren von Beiwäßrigem Kaliumhydroxyd extrahiert und den spiel 9, so erhält man östron in einer Gesamt-Extrakt ansäuert. ausbeute von 72%.

Beispiel 14

Teil A. Ein Gemisch aus 64 Teilen einer 50%igen Lithiumdispersion in Paraffin, 700 Teilen p-Terphenyl, 256 Teilen Diphenylmethan und 2700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf den Siedepunkt erhitzt. Anfänglich bildet sich eine schwarzgrüne Farbe, die ins Dunkelgrüne übergeht, wenn sich die Temperatur dem Siedepunkt nähert. Man läßt auch weiter unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre sieden, während eine Lösung aus 500 Teilen Androstal,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in etwa 1500 Teilen heißem Tetrahydrofuran im Verlauf einer halben Stunde zugefügt wird. An dieser Stelle werden 800 Teile Methanol, 1000 Teile Wasser und 840 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.

Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf· etwa 60° C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert, daran anschließend werden die nicht löslichen Feststoffe abfiltriert, nacheinander mit Benzol und Methanol gespült und mit 5%igem Kaliumhydroxyd in einem 2 : 1-Gemisch aus Wasser und Methanol extrahiert. Beim Ansäuern des Extraktes erhält man einen feinzerteilten Niederschlag aus östron, das, nachdem es durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wurde, zwischen 220 und 250° C sintert und bei 250 bis 258⁰C schmilzt. Durch Extraktion des ursprünglichen Benzolfiltrates mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und. Ansäuern des Extraktes erzielt man eine zusätzliche östronausbeute. Die Gesamtausbeute des Produktes beträgt 68%.

Beispiel 15

Teil A. Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt mit der Abänderung, daß 265 Teile Anthracen an Stelle des Phenanthrene verwendet werden.

Teil B. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten auf 55°C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird nacheinander mit Benzol und Hexan vermischt. Es scheidet sich kein östron ab. Das Gemisch wird mit wäßrigem 5°/öigem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man östron.

Beispiel 16

Das Verfahren von Teil A des Beispiels 9 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß 650 Teile Acenaphthen an Stelle von Biphenol verwendet werden; das Diphenylmethan wird dem aus Acenaphthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt; die Menge des Lithiums wird auf etwa 53 Teile erhöht, und die Mengen des Tetrahydrofurans werden auf 3900 bzw. 3200 Teile erhöht. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 6O⁰C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Das zurückbleibende öl wird in einem Gemisch aus Benzol und Hexan gelöst. Es scheidet sich kein Feststoff ab. Durch Extraktion der Lösung mit wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd und Ansäuern des Extraktes erhält man einen gummiartigen östronniederschlag, der abfiltriert und nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen wird.

Beispiel 17

Das Verfahren von Teil A des Beispiels 9 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß etwa 720 Teile Fluoranthen an Stelle von Biphenyl verwendet werden, die Menge des Diphenyhnethans auf 380 Teile heraufgesetzt wird; das Diphenylmethan dem aus Fluoranthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt wird und die Mengen an Tetrahydrofuran auf 3940 bzw. 330 Teile erhöht werden. Eine Aufarbeitung des entstandenen Gemisches entsprechend dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 ergibt östron.

Beispiel 18

Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt mit den Abänderungen, daß 273 Teile Benzophenon an Stelle von Phenanthren und 28 Teile Lithiumdraht, 600 Teile Methanol und 2000 Teile Wasser an Stelle der dort angegebenen Mengen verwendet werden. Das entstandene Gemisch wird nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 aufgearbeitet und ergibt östron.

Beispiel 19

Durch Verwendung von 3800 Teilen bzw. 3800 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan an Stelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht, 700 Teilen Biphenyl, 372 Teilen Diphenylmethan, 700 Teilen Methanol, 1750 Teilen Wasser und 1580 Teilen konzentrierter Salzsäure an Stelle der dort angegebenen Mengen erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren von Beispiel 9 folgt, eine Gesamtausbeute an östron von 72%.

Beispiel 20

Durch Verwendung von 3570 bzw. 3940 Teilen 2-Methyltetrahydrofuran an Stelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht und 2500 Teilen konzentrierter Salzsäure an Stelle der für diese Stoffe angegebenen Mengen " erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren des Beispiels 9 folgt, östron in etwas geringerer Ausbeute.

Beispiel 21

östron wird in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit wie z. B. nach dem Verfahren der Beispiele 5, 7, 9, 12 oder 14 hergestellt, indem man an Stelle des dort angegebenen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketals eine gleiche Menge Androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion -17 - propylenketal, Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-trimethylenketal, Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17,17-dimethylketal oder Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-(2',2'-dimethyltrimethylen)-ketal verwendet. [Die 17-Ketale werden hergestellt, indem man das entsprechende Alkandiol und p-Toluolsulfonsäure (im Falle von Dimethylketal) mit Androsta-l,4-dien-3,17-dion umsetzt.]

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 160 Teilen

Biphenyl, 85 Teilen Diphenylmethan und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, während sich eine dunkelgrüne Farbe bildet. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 143 Teilen 17(8 - Hydroxyandrosta -1,4 - dien - 3 - on in 630 Teilen Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugefügt wird, daß die grüne Farbe nicht erlischt, wozu etwa 40 Minuten erforderlich sind. In dem· Verfahren fällt ein Feststoff aus. Die Reaktionsteilnehmer werden nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre mit 400 Teilen Methanol, 500 Teilen Wasser und 300 Teilen konzentrierter Salzsäure vermischt. Durch Aufarbeitung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9 erhält man 17ß-östradiol.

Beispiel 23

Die Verwendung von 185 Teilen 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androsta-l,4-dien-3-on an Stelle von 17|ö-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on (hergestellt durch Behandlung von 17ß-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on mit Dihydropyran und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure), das im Beispiel 22 verwendet wurde, ergibt nach dem dort beschriebenen Verfahren etwas bessere 17ß-östradiol-Ausbeuten.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 10 Teilen Lithiumdraht, der in kleine Stücke geschnitten war, 100 Teilen Biphenyl, 54 Teilen Diphenylmethan und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß bei kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich die charakteristische dunkle Farbe bildet. Das Erhitzen unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen 17a-Äthyl-17(3-hydroxy-androsta-l,4-dien-3-on in 675 Teilen heißem Tetrahydrofuran innerhalb von 35 Minuten eingeleitet wird; danach wird noch weitere 15 Minuten erhitzt. Etwa 240 Teile Methanol, 800 Teile Wasser und 100 Teile Eisessig werden anschließend nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit 350 Teilen Äther verrieben. Der nicht lösliche Feststoff ist 17a-Äthylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17jS-diol, der durch Filtrieren isoliert, auf dem Filter mit Äther und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird.

Beispiel 25

Die Verwendung einer gleichen Menge 22a-Spirosta-l,4-dien-3-on (hergestellt durch Dehydrierung von 22a-Spirost-4-en-3-on unter Verwendung von Dichlordicyanbenzochinon als Dehydrierungsmittel) an Stelle von 17a-Äthyl~17ß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on, wobei im übrigen jedoch das Verfahren von Beispiel 24 verfolgt wird, ergibt 19 - Nor-22a-spirosta-l,3,5(10)-trien-3-ol.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 35 Teilen Natrium, 41 Teilen Naphthalin, 26 Teilen Diphenylmethan und 300Teilen eines besonders gereinigten Dioxans wird unter Rückfluß und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, bis sich eine tiefblaugrüne Farbe bildet. [»Besonders gereinigt«, wie es in diesem und in den folgenden Beispielen von dem Lösungsmittel heißt, bedeutet, daß es vorher von einem Gemisch aus aktivierter Tonerde und wasserfreiem Natriumhydroxyd abdestilliert, darauf bei Raumtemperatur mit Kalium vermischt wurde, bis jede Reaktion aufhörte und anschließend unter kräftigem Rühren 30 Minuten auf den Siedepunkt oder auf 15O⁰C (jeweils das niedrigere) erhitzt wurde. An dieser Stelle wird Naphthalin zugegeben, das Rühren wird fortgesetzt, bis sich die charakteristische grüne Adduktfarbe bildet, dann wird das Lösungsmittel destilliert.] Das Sieden unter Rückfluß bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 200 Teilen Dioxan so schnell eingeleitet wird, daß die blaugrüne Farbe nicht verschwindet; hierzu wird etwa 1 Stunde benötigt.

Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 180 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt, östron wird erhalten, indem man das entstandene Gemisch nach dem im Teil B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren weiterbearbeitet.

Beispiel 27

Verwendet man etwa 600 Teile 2,6-Dimethyl-

naphthalin an Stelle von Biphenyl und erhöht die Lithiumdrahtmenge auf etwa 66 Teile, geht im übrigen jedoch nach dem Verfahren des Beispiels 9 vor, so erhält man östron in etwa 74%iger Ausbeute.

Beispiel 28

Das Verfahren von Teil A des Beispiels 14 wird wiederholt mit den folgenden Abänderungen: 2700 Teile Methyltetrahydrofurfuryläther bzw. 1200 Teile warmes Benzol werden an Stelle von 2700 und 1500 Teilen Tetrahydrofuran verwendet, und die Zugabetemperatur wird auf 65⁰C gehalten. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 50⁰C erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt, und der Rückstand wird nacheinander mit 1125 Teilen Benzol und 875 Teilen Hexan vermischt. Das ausgefallene östron wird von dem gekühlten Gemisch abfiltriert, mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Hexan und darauf mit Methanol gewaschen und schließlich in warmer Luft getrocknet. Durch Extraktion des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wäßrigem Kaliumhydroxyd und anschließendes Ansäuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 25 Teilen einer 40%igen Lithiumdispersion in Paraffin, 50 Teilen Biphenyl, 26 Teilen Diphenylmethan und 285 Teilen eines besonderes gereinigten (vgl. Beispiel 26) Bis-(2-methoxyäthyl)-äthers (»Diglyme«) wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 120⁰C erhitzt, bis eine grüne Farbe entsteht, und unter diesen Bedingungen gehalten, während eine Lösung aus 25 Teilen Androsta-l^-dien-S.n-dion-H-äthylenketal in 245 Teilen Bis-(2-methoxyäthyl)-äther innerhalb von 90 Minuten eingeleitet wird. Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 150 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Das entstandene

Gemisch wird 30 Minuten auf 60⁰C erwärmt, anschließend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird zwischen Benzol und wäßrigem 5%igem Kaliumhydroxyd verteilt. Nach Ansäuern der Kaliumhydroxydphase fällt östron aus.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxy-zl^'^W-steroidtrienen mit einem Α-Ring der Formel

■dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid-1,4-dien-3-on mit einem Α-Ring der Formel

CH₃

20

in Gegenwart eines Ätherlösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren inerten Lösungsmittels mit mindestens 2 Atomäquivalenten eines Alkalimetalls und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, die als Präkursor für anionische Reste zu dienen vermag, sowie insbesondere in Gegenwart eines selektiven Akzeptors für die während der Reaktion gebildete Alkalimetallmethylverbindung umsetzt und das erhaltene Alkalimetallsalz des Steroids ansäuert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid-l,4-dien-3-on

ein 17-Ketal des 17/?-Hydroxy-l,4-androstadien-3-ons, insbesondere dessen 17-Äthylenketal oder 17,17-Dimethylketal, H/S-Hydroxy-l^-androstadien-3-on, 22a-Spirosta-l,4-dien-3-on oder den 17(S-Tetrahydropyranyläther des 1,4-Androstadien-3-ons als Ausgangsverbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetall Lithium verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das verwendete Lithium in Paraffin dispergiert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als polycyclische aromatische Verbindung Biphenyl, Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenanthren oder Terphenyl verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als selektiven Akzeptor für die Alkalimetallmethylverbindung Diphenylmethan oder Methylnaphthalin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das 19-Methyll,4-dion-3-on-steroid in einem inerten Lösungsmittel zu einem Gemisch aus dem Alkalimetall, der polycyclischen aromatischen Verbindung und dem selektiven Akzeptor für das Alkalimetallmethyl in einem Ätherlösungsmittel gibt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ätherlösungsmittel Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer über 30° C liegenden Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Ätherlösungsmittels durchführt.