DE1225637B - Verfahren zur Herstellung von Steroid-17beta-sulfoacetat-estern der Androstan- und OEstranreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1225 637

Aktenzeichen: N 24485IV b/12 ο

Anmeldetag: 21. Februar 1964

Auslegetag: 29. September 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Steroidverbindungen der Androstan- und östranreihe, nämlich von Steroid-17ß-sulfoacetat-estern der allgemeinen Formel

OCOCH₂SO₂OR

in der R¹ ein Wasserstoifatom oder eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe, R³ ein Wasserstoifatom oder einen Alkylrest, vorzugsweise mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, einen gegebenenfalls halogensubstituierten Aryl-, einen Aralkyl-, Alkaryl-, Aryloxyalkyl- oder Alkoxyarylrest bedeutet.

Als Beispiele für die vorstehend genannten Alkylreste seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylrest genannt. Bei dem Alkenylrest kann es sich um einen Allylrest handeln; als Beispiele für die Cycloalkylreste seien der Cyclopentyl- und Cyclohexylrest genannt. Der Arylrest, für den als Beispiel der Phenyl- und Naphthylrest erwähnt seien, kann auch halogensubstituiert sein. Beispiele hierfür sind der p-Chlorphenyl- und p-Fluorphenylrest. Als Beispiele für die Aralkyl- und Alkarylreste seien der Benzyl-, Tolyl- und Xylylrest genannt. Der Phenoxyäthyl- und Methoxyphenylrest sind Beispiele für die Aryloxyalkyl- und Alkoxyarylreste.

Die den vorgenannten Steroidverbindungen entsprechenden 17-Chlorsulfonylacetate sind neuartige Zwischenverbindungen bei der erfindungsgemäßen Herstellung der 17^-Sulfoacetat-ester der Androstan- und östranreihe der vorstehend angegebenen Formel.

Nach der Erfindung werden die neuen 17/S-Ester der Androstan- und östranreihe dadurch erhalten werden, daß man eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel r3

Verfahren zur Herstellung von Steroid-17/S-sulfoacetat-estern der Androstan- und Östranreihe

Anmelder:

NOVO Terapeutisk Laboratorium A/S,

Kopenhagen

Vertreter:

Dr. D. Louis, Patentanwalt,

Nürnberg, Keßlerplatz 1

Als Erfinder benannt:

Poul Borrevang, Kopenhagen

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 21. Februar 1963 (7087), vom 20. Dezember 1963

in der R¹, R², R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine MgX-Gruppe ist, in der X für ein Halogenatom steht, oder einen 3,5- bzw. 2,5(10)-Dien-3-oläther der allgemeinen Formel

R³

R'O

OH

-_R4

bzw.

RO

OR⁵

OH

(III)

- R⁴

- R⁴

worin R¹, R³ und R⁴ die vorstehend angegebene (I) Bedeutung haben und R' einen Alkyl-, Alkenyl-,

Cycloalkyl-, Aryl-, halogensubstituierten Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyaryl- oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, mit Chlorsulfonyl-

609 668/463

acetylchlorid behandelt und das gebildete Chlorsulfonylacetat mit einem Alkohol der Formel ROH, in der R die obenerwähnte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man in den Fällen, in denen das Ausgangssteroid in 17/5-SteHung eine Hydroxylgruppe trägt, die Behandlung mit Chlorsulfonylacetylchlorid in Gegenwart eines basisch reagierenden Salzes vornimmt.

Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

OMgBr

- R⁴

in der R¹, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, als Ausgangssteroid, verwendet. Zur Herstellung einer solchen Steroidverbindung wird z. B. Testosteron mit einer Grignardschen Lösung umgesetzt. Die verfahrensgemäße Umsetzung der 17-Brommagnesiumverbindung von Testosteron mit Chlorsulfonylacetylchlorid und Äthanol führt beispielsweise zur Bildung des Äthylesters von Testosteron-17-sulfoacetat.

Die Umsetzung der Steroid-Ausgangsverbindung mit Chlorsulfonylacetylchlorid erfolgt in den Fällen, in denen die Ausgangsverbindung in 17/S-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, verfahrensgemäß in Gegenwart einer Säure bindenden Substanz in Form eines basisch reagierenden Salzes, beispielsweise Kaliumacetat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Der Grund für die Verwendung eines derartigen basisch reagierenden Salzes liegt darin, daß bei Anwendung der üblichen Säure bindenden Mittel, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, eine Neigung zur Bildung dimerer Steroidverbindungen der Zusammensetzung Steroid—0OCCH₂SO₂O—Steroid besteht.

Ein als Ausgangsverbindung dienender Testosteron-3-enoläther kann dadurch erhalten werden, daß ein Androsten-3,17-dion in der 3-Stellung geschützt wird und dann eine Reduktion in der 17-Stellung durchgeführt wird.

Es hat sich gezeigt, daß sich die verfahrensgemäß erhaltenen neuartigen Steroid-17-ester durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen. So können beispielsweise entsprechende Ester mit stark unterschiedlichem anabolisch-androgenem Index und merklich verlängerter Wirkung erhalten werden, indem man Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel mit unterschiedlichen Esterresten R herstellt.

Die androgenen und anabolischen Eigenschaften der Verfahrensprodukte wurden nach den von E. Eisenberg und C. S. G ο r d a η in J. Pharmacolog. Experimental Therapy, 99, S. 38 (1950), beschriebenen Methoden getestet.

So wurden die zu testenden Verbindungen beispielsweise subkutan in unterschiedlichen Dosen kastrierten männlichen Ratten verabreicht. Nach einiger Zeit wurde das Gewicht des Musculus Levator Ani (MLA), der Vesiculae Seminalis und der Prostata ermittelt. Am Gewicht des Musculus Levator Ani kann die anabolische Wirkung und am Gewicht der Vesiculae Seminalis und der Prostata die androgene Wirkung, gemessen werden.

Unter Verwendung von Testosteronpropionat als Vergleichsverbindung wurde ein Wirkungsindex relativ zu dieser Verbindung errechnet. Wenn also beispielsweise die untersuchte Verbindung die zweifache anabolische Wirkung und ein Fünftel der androgenen Wirkung des Testosteronpropionats hat, ist der anabol-androgene Index der Testverbindung gleich 10.

In der nachstehenden Tabelle ist der anabolandrogene Index für einige der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen angegeben, wobei Testosteronpropionat als Vergleichs- oder Bezugsverbindung dient.

Tabelle I

Anabol-androgener Ester des Testosteron-sulfoacetats ^Index

Äthylester 3

Propylester 1,5

Cyclopentylester etwa 2

Ester des 5a-Androst-l-en-17^-ol-3-on-sulfoacetats

Äthylester

1,7

Ester des 7o-Methyl-testosteronsulfoacetats

Methylester etwa 8

Äthylester etwa 14

Phenylester 7

Ester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats

Methylester

Äthylester 7 bis 8

Isopropylester 5: 9

Phenylester 15

2-Phenoxyäthylester etwa 13

Außerdem wurde festgestellt, daß einige dieser neuen Verbindungen eine ganz deutlich verlängerte Wirkung besitzen. Verfahrensgemäß können also Verbindungen hergestellt werden, die entweder eine verlängerte androgene Wirkung oder eine merklich verlängerte anabolische Wirkung haben, wobei im letzteren Fall die androgene Wirkung gleichzeitig nur gering ist. Im übrigen bleibt die verlängerte Wirkung der in Rede stehenden Verbindung erhalten, gleichgültig ob sie in öliger Lösung oder in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht wird.

Die verlängerte oder nachhaltige Wirkung wurde unter Zuhilfenahme einer dem vorbeschriebenen Testverfahren entsprechenden Methode untersucht. Bei den nachstehend beschriebenen Testen wurden die Verbindungen jedoch stets in der gleichen einmaligen Dosis verabreicht; anschließend wurden die vorstehend genannten Organe, beispielsweise nach 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Wochen, gewogen.

In der Tabelle II ist die Wirkung des 2-Phenoxyäthylesters des 19-Nor-testosteron-sulfoacetats mit derjenigen von 19-Nor-testosteron-/S-phenylpropionat und in Tabelle III die Wirkung des genannten Sulfoacetat-esters mit derjenigen von 19-Nor-testosterondecanoat verglichen. Beide 19-Nor-testosteron-Vergleichsverbindungen zeichnen sich durch eine verlängerte anabolische Wirkung aus.

Tabelle II

Untersuchte Verbindung

Dosis pro Tier

mg Wochen
nach der
Injektion

Zahl
der Tiere

Gewicht der Organe in mg (durchschnittlich)

Prostata

Ves. sem.

MLA

W-Nor-testosteron'/S-phenylpropionat in öliger Lösung

2-Phenoxyäthyl-ester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats in wäßriger Suspension

2-Phenoxyäthyl-ester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats in öliger Lösung

Kontrolle

2
3
4

2
3
4

2
3
4

1
2
3
4

10
10
10
10

10

10

10

10
9
9
9

10
9
7

10

161,9

166,2

131,1

93,6

206,1
139,7
123,4
103,3

113,9

154,2

88,0

113,3

39,0
47,3
33,6
33,8

54,0
45,8
38,7
29.4

39,0
36,8

34,7
27,8

33,3
39,0
21,6

27,3

6,4
6,2
5,9
5,8

92,8 117,6 128,4

97,7

83,0 123,9 129,7 175,4

74,6 127,8 130,4 175,4

46,3 49,3 48,5 42,6

Tabelle III

Untersuchte Verbindung

Dosis pro Tier

mg Wochen
nach der
Injektion

Zahl
der Tiere

Gewicht der Organe in mg (durchschnittlich)

Prostata

Ves. sem.

MLA

^-Nor-testosteron-decanoat in öliger Lösung.

2-Phenoxyäthylester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats in wäßriger Suspension

2-Phenoxyäthylester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats in öliger Lösung ,

2
3
4
5
6
7

2
3
4
5

1
2
3
4
5
6
7

Kontrolle

9
10
10
10
10
10
10

10
10
10
10
10
10
10

10
10
10
10
10
10
10

10

92,6
96,5
76,7
100,8
97,8
90,4
64,4

58,5

57,6

94,1

126,4

131,8

157,4

155,3

86,4
104,4
138,8

90,9
119,8
167,5
128,1

34,9

27,8
29,5
13,6
28,0
20,0
20,2
14,5

14,1
12,4
18,5
33,4
39,1
66,9
79,5

27,5
41,2
39,4
23,6
20,4
42,0
33,6

7,5

65,8

88,2

89,2

136,1

128,7

146,2

132,5

65,9 79,0 124,9 147,0 158,4 172,1 198,5

77,2 111,3 134,4 165,8 161,2 204,9 208,1

55,1

Wie aus den Tabellen II und III deutlich hervorgeht, besitzt der Phenoxyäthylester des 19-Nortestosteron-sulfoacetats eine nachhaltige anabolische Wirkung, welche wesentlich größer ist als diejenige des 19-Nor-testosteron-^-phenylpropionats oder des 19-Nor-testosteron-decanoats, unabhängig davon, ob das Sulfoacetat in öliger Lösung oder in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht wird. Die androgene Wirkung der Verbindung entspricht etwa derjenigen des 19-Nor-testosteron-ß-phenylpropionats, so daß aus diesem Vergleich hervorgeht, daß der anabolandrogene Index bei der neuen Verbindung wesentlich günstiger ist. Verglichen mit dem 19-Nortestosteron-decanoat weist das Verfahrensprodukt eine etwas höhere androgene Wirkung auf. Da jedoch seine anabolische Wirkung stark ausgeprägt ist, ist zu erwarten, daß auch sein anabol-androgener Index äußerst günstig ist.

Aus den nachstehenden Tabellen IV und V wird deutlich, daß der p-Methoxyphenylester und der

2-Phenoxyäthylester des Testosteron-sulfoacetats eine stark ausgeprägte androgene Wirkung besitzen.

Als Vergleichsverbindungen wurde eine wäßrige Kristallsuspension von Testosteron-isobutyrat und eine ölige Lösung von Testosteron-önanthat verwendet. Diese beiden Verbindungen werden nämlich häufig als protrahiert wirksame Androgene verwendet.

Tabelle IV

Untersuchte Verbindung Dosis
pro Tier

Wochen
nach der
Injektion

Zahl
der Tiere

Gewicht der Organe in mg

(durchschnittlich) Prostata Ves. sem.

Testosteron-isobutyrat in wäßriger Kristallsuspension

Testosteron-önanthat in öliger Lösung

p-Methoxy-phenylester des Testosteron-sulfoacetats in wäßriger Suspension

1
2
4
8

2
4
8

1
2
4

10
10
10
10

10

10

10
10
10
10
10

191,8
347,8
134,5
102,9

393,1'
465,2
190,4

198,0
355,3
341,3
389,0
310,8

69,3

187,2

39,2

35,1

174,7

223,2

71,6

71,5 193,5 233,6 148,2 126,4

Tabelle V

Untersuchte Verbindung Dosis
pro Tier

Wochen
nach der
Injektion

Zahl
der Tiere

Gewicht der Organe

in mg (durchschnittlich)

Prostata

Ves. sem.

Testosteron-isobutyrat in wäßriger Kristallsuspension

2-Phenoxyäthylester des Testosteron-sulfoacetats in wäßriger Suspension

2-Phenoxyäthylester des Testosteron-sulfoacetats in öliger Lösung

Kontrolle

Wie die vorstehend angegebenen Tabellen IV und V veranschaulichen, werden mit den Verfahrensprodukten gegenüber den Vergleichsverbindungen wesentlich bessere Ergebnisse erzielt, da eine sehr hohe Wirkung erreicht wird, die während einer Dauer von 2 bis 6 oder 2 bis 8 Wochen nach der Injektion praktisch konstant bleibt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen weisen eine sehr gute physiologische Verträglichkeit auf. Bei den vorstehend beschriebenen Tests konnten keine toxischen Erscheinungen festgestellt werden. Der p-Methoxyphenylester des Testosteron-sulfoacetats wurde zur Feststellung der akuten Toxizität in Einzeldosen von 2500 mg/kg in wäßriger Suspension subkutan Mäusen

1
2
4
6
8

1
2
4
6
8

2
4
6

10
10
10
10
9

10
10
10
10
10

10
10
10
10
10

10

228,9
340,9
208,5
110,0
115,8

190,3
317,9
394,5
371/⁷
149,6

190,8
362,9
480,5
391,3
70,8

41,3

81,4 201,5 65,6 39,6 42,6

70,6 156,6 183,2 147,9

33,3

77,0 149,6 213,0 116,8

15,8

beiderlei Geschlechts verabreicht. Auch hierbei wurden keine toxischen Erscheinungen beobachtet. Dieselbe Verbindung wurde bei klinischen Tests sechs männlichen Patienten in einer Dosis von mg je Patient und in einem Fall sogar in einer Dosis von 200 mg je Patient subkutan verabreicht. Auch hierbei ergaben sich keine Nebenwirkungen und keine toxischen Erscheinungen. Der 2-Phenoxyäthylester des Testosteron-sulfoacetats wurde in klinischen Tests Frauen in Dosen von 50 mg je Patient intramuskulär verabreicht. Auch hier konnten keine toxischen Erscheinungen beobachtet werden, und es wurde auch keine Virilisierung und keine Wasserretention beobachtet. Bei einem Test, bei dem diese Verbindung während 6 Wochen in Dosen von

40 mg/kg/Woche Ratten verabreicht wurde, ließ sich keine Toxizität feststellen.

Zur Herstellung wäßriger Präparate für eine fortgesetzte Verabreichung werden häufig besondere Suspensionen benötigt, die sehr große Kristalle, beispielsweise in der Größenordnung von 100 bis 150 μ, enthalten. Diese Schwierigkeit besteht bei den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen nicht, da mit ihren wäßrigen Suspensionen auch dann eine ausgezeichnete Wirkung erzielt wird, wenn die Suspensionen Kristalle enthalten, deren Größe lediglich zwischen 10 und 20 μ liegt. Diese geringe Kristallgröße hat außerdem, insbesondere bei der klinischen Anwendung, Vorteile, da bei größeren Kristallen stets die Gefahr besteht, daß die Injektionskanülen verstopfen, und außerdem die Injektionen schmerzhafter sind, wenn nicht wiederum besondere Gegenmaßnahmen getroffen werden, indem beispielsweise eine zusätzliche Lokalanästhesie durchgeführt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
a) Testosteron-chlorsulfonylacetat

28,8 g Testosteron und 10,6 g pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu 200 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Dieser Suspension wurde unter Umrühren eine Lösung von 17,7 g Chlorsulfonylacetylchlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Nach lstündigem Umrühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 31,4 g Testosteronchlorsulfonylacetat mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C erhalten.

Es wurde nochmals eine Probe umkristallisiert und ein Schmelzpunkt von 149 bis 152°C erreicht. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 231 ηΐμ (ε = 18 500) in Äther.

Analyse für C21H29CIO5S:

Errechnet: C 58,79, H 6,81, S 7,48, Cl 8,27%;
festgestellt: C 58,88, H 6,83, S 7,52, Cl 8,33%.

b) Methylester des Testosteron-sulfoacetats

2,0 g des erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats wurden 10,0 ml Methanol zugegeben und bis zur Auflösung erhitzt. Das GemiscTi wurde kurzzeitig bei O⁰C stehengelassen; anschließend wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgefiltert. Auf diese Weise wurden 1,4 g des Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149°C erhalten. Nach einer Rekristallisierung aus Methanol wurde ein Schmelzpunkt von 149 bis 151° C erzielt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 239 πΐμ (ε = 17 600) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C₂₂H₃₂O₆S:

Errechnet .... C 62,24, H 7,60, S 7,55%;
festgestellt ... C 62,33, H 7,61, S 7,50%.

Der Methylester kann auch unmittelbar durch Rekristallisierung des nach Beispiel 1, a) nach dem Verdampfen des Benzols erhaltenen ' Rückstandes aus Methanol erhalten werden.

Beispiel 2
Äthylester des Testosteron-sulfoacetats

Der Äthylester von Testosteron-sulfoacetat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C wurde durch Umkristallisierung des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Rückstandes aus Äthanol erhalten. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 240 ηΐμ (ε = 18 200) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C23H34O6S:

Errechnet .... C 62,99, H 7,81, S 7,31%;
festgestellt ... C 62,82, H 7,82, S 7,26%.

Beispiel 3
n-Propylester des Testosteron-sulfoacetats

Der n-Propylester wurde durch Umkristallisierung des nach Beispiel 1. a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats aus Propylalkohol, durch Zufügung einer geringen Menge Wasser nach dem Abkühlen und Kristallisation durch weiteres Abkühlen erhalten. Nach der Umkristallisierung aus 80%igem wäßrigem Propylalkohol wurde ein Schmelzpunkt von 67 bis 68° C festgestellt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 240 ηΐμ (ε = 17 200) in 96%igem Äthanol.

Analyse für

Errechnet
festgestellt

C 63,69, H 8,02, S 7,08%;
C 63,86, H 8,00, S 7,11%.

Beispiel 4
Isopropylester des Testosteron-sulfoacetats

Durch Rekristallisierung des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats aus Isopropylalkohol wurde der Isopropylester erhalten, der nach seiner Umkristallisierung aus 96%igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 113 bis 114° C besaß. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 240 πΐμ (ε = 17 200) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C₂₄H₃₆O₆S:

Errechnet .... C 63,69, H 8,02, S 7,08%;
festgestellt ... C 63,97, H 8,11, S 6,94%.

Beispiel 5
Cyclopentylester des Testosteron-sulfoacetats

3,4 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats wurden in 17,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde einer Suspension von 2,4 g pulverisiertem wasserfreiem Kaliumacetat in 17,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3,6 ml Cyclopentanol zugegeben. Nach lstündigem heftigem Umrühren wurde Wasser zugegeben und die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen, über Na₂SÜ4 getrocknet und bis zur vollständigen Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte durch Hinzufügen von Äthylacetat. Das so erhaltene Produkt wurde abfiltriert, und auf diese Weise wurden 1,2 g des Cyclopentylesters mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116°C erhalten. Das Ultraviolettspektrum zeigte

609 668/463

ein Maximum bei 239 ΐημ (ε = 17 700) in 96%igem Äthanol.

Analyse für

Errechnet .
festgestellt

C 65,24, H 8,00, S 6,70%;
C 65,36, H 8,02, S 6,70%.

Beispiel 6

Cyclohexylester des Testosteron-sulfoacetats

Es wurde ähnlich wie im Beispiel 5 vorgegangen, jedoch an Stelle von Cyclopentanol 4,2 ml Cyclohexanol verwendet. Es wurden auf diese Weise unter Verwendung von Äthylacetat 1,6 g des Cyclohexylesters mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128⁰C erhalten. Nach einer Rekristallisierung aus Methanol wurde ein Schmelzpunkt von 128 bis 130⁰C festgestellt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 240 ηΐμ (ε = 18 000) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C₂₇ELk)O₆S:

Errechnet .... C 65,82, H 8,18, S 6,51%;
festgestellt ... C 65,64, H 8,21, S 6,43%.

Beispiel 7
Phenylester des Testosteron-sulfoacetats

Wasserbad zur Trockene eingedampft. Anschließend wurden Äthylacetat und einige Kubikzentimeter Petroläther zugegeben und dann das so erhaltene Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 6,0 g 19-Nor-testosteron-chlorsulfonylacetat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140⁰C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus Äthylacetat lag der Schmelzpunkt bei 145 bis 147°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 231 πΐμ (ε = 18 100) in Äther.

Analyse für C₂₀H₂₇ClO₅S:

Errechnet .... C 57,89, H 6,56, Cl 8,54, S 7,73%; festgestellt ... C 58,14, H 6,61, Cl 8,64, S 7,66%.

b) Methyl- und Äthylester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats

Durch Rekristallisierung von 2,0 g des vorstehend erhaltenen Chlorsulfonylacetats aus Methanol wurden 1,8 g des Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153⁰C erhalten. Nach einer weiteren Rekristallisierung lag der Schmelzpunkt bei 154 bis 155°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 239 πΐμ (ε = 18 100) in 96%igem Äthanol.

festgestellt ... C 66,45, H 7,04, S 6,70%.

Beispiel 8
a) 19-Nor-testosteron-chlorsulfonylacetat

5,6 g 19-Nor-testosteron und 2,1 g pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu 40,0 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Dann wurde unter Umrühren eine Lösung aus 3,5 g Chlorsulfonylacetylchlorid in 40,0 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach halbstündigem Umrühren wurde die Lösung nitriert und im Vakuum auf einem Analyse für C₂iH3o0₆S:

3,4 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats wurden in 17,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und die so erhaltene Lösung in einem Bad gekühlt, das festes Kohlendioxyd und Aceton enthielt. 3,7 g Phenol wurden in 18,0 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und diese Lösung wurde ebenfalls gekühlt. Die erste Lösung wurde nunmehr der zweiten Lösung zugegeben und die so erhaltene Lösung heftig umgerührt. Anschließend wurde das Gemisch 16 Stunden bei einer Temperatur von 2° C stehengelassen. Darauf wurde das Gemisch unter Umrühren in Eiswasser eingegossen. Nach lstündigem Umrühren wurde die Methylenchloridphase abgetrennt und einmal mit 1 n-HCl und dreimal mit Wasser ausgewaschen, dann über Na₂SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach einiger Zeit wurde das abgeschiedene Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 2,1 g des Phenylesters mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95 ⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol lag der Schmelzpunkt zwischen 111 und 113 ⁰C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 240 πΐμ (ε = 18 100) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C₂₇H^OeS:
Errechnet C 66,64, H 7,04, S 6,59%;

Errechnet .... C 61,44, H 7,37, S 7,81%;
festgestellt ... C 61,58, H 7,43, S 7,57%.

Nach der Rekristallisierung von 2,0 g des Chlorsulfonylacetats aus Äthanol wurden 1,7 g des Äthylesters mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121⁰C erhalten. Nach einer weiteren Rekristallisierung wurde ein Schmelzpunkt mit 123 bis 125° C erzielt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 239 πΐμ (ε = 17 700) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C₂₂H₃₂O₆S:

Errechnet .... C 62,24, H 7,60, S 7,55%;
festgestellt· ... C 62,28, H 7,59, S 7,68%.

Diese Ester konnten auf direkterem Wege nach der Verfahrensweise des Beispiels 8, a) erhalten werden, indem der Benzollösung beispielsweise 20,0 ml Methanol zugegeben und eine dreiviertel Stunde umgerührt wurde. Anschließend wurde die Lösung dreimal mit Wasser ausgewaschen, dann getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Dem festen Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und das so erhaltene Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 4,9 g des Methylesters erhalten.

Beispiel 9
Isopropylester des 19-Nor-testosteron-sulfoacetats

1,5 g des nach Beispiel 8, a) erhaltenen 19-Nortestosteron-chlorsulfonylacetats wurden 4,5 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 1,1 g des Isopropylesters mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 90⁰C erhalten.

Nach der Rekristallisierung aus wäßrigem 60%igem Aceton wurde ein Schmelzpunkt mit 98 bis 100⁰C erzielt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 239 ταμ. (ε = 18 200) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C23H34O6S:

Errechnet .... C 62,99, H 7,81, S 7,31%;
festgestellt ... C 63,04, H 7,96, S 7,29%.

Beispiel 10

Phenylester des W-Nor-testosteron-sulfoacetats

14,0 g Phenol wurden in einen Kolben gegeben und anschließend bis zum Schmelzpunkt erhitzt. Dann wurden 12,0 g des nach Beispiel 8, a) erhaltenen 19 - Nor - testosteron - chlorsulfonylacetats unter Umrühren zugegeben. Nach Auflösung sämtlicher Feststoffe in dem Phenol wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und trockenes Ammoniak eingeleitet. Die Temperatur wurde hierbei etwa bei 25⁰C gehalten; nach 15 bis 20Minuten wurde die Ammoniakzufuhr eingestellt und die Suspension darauf in Wasser eingegossen. Das Wasser wurde von dem abgeschiedenen öl abgezogen und das öl durch mehrmaliges Dekantieren mit Wasser gewaschen. Dann wurde das öl durch Zugabe von Äthanol kristallisiert. Das Produkt wurde durch Fltrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 10,7 g des Phenylesters mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 124° C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus 96%igem Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 124 bis 126°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 239 πΐμ (ε = 17 900).

Analyse für C26H32O6S:

Errechnet .... C 66,07, H 6,83, S 6,79%;
festgestellt ... C 66,04, H 6,93, S 6,71%.

B ei spi el 11

Methylester des 7a-Methyl-testosteron-sulfoacetats

755 mg 7a-Methyl-testosteron und 263 mg pulverisiertes wasserfreies Na2CO3 wurden zu 10,0 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Dann wurden unter Umrühren 442 mg Chlorsulfonylacetylchlorid in 5,0 ml wasserfreiem Benzol hinzugefügt. Nach 25minutigem Umrühren wurde dann das Gemisch filtriert und 2,0 ml Methanol hinzugegeben. Dann wurde die Lösung 2 Stunden stehengelassen und anschließend dreimal mit Wasser durchgeschüttelt. Die Benzolphase wurde über Na2SÜ4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Methanol kristallisiert und das Produkt durch FiI-tern abgetrennt. Auf diese Weise wurden 410 mg des Methylesters des 7<z-Methyl-testosteron-sulfoacetats mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 153⁰C erhalten. Nach einer Rekristallisierung aus Methanol wurde ein Schmelzpunkt mit 152 bis 154° C erreicht. Das Ultraviolettspektrum zeigte · ein Maximum bei 242 ηΐμ (ε = 17 000) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C23H34O6S:

Errechnet .... C 62,99, H 7,81, S 7,31%; festgestellt ... C 62,85, H 7,74, S 7,32%.

Beispiel 12
2-Phenoxyäthylester des Testosteron-sulfoacetats ,

3,0 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats wurden dadurch gelöst, daß sie in 5,0 ml 2-Phenoxyäthanol auf 70 bis 80° C

erhitzt wurden. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und trockenes Ammoniak zugeführt, wobei die Temperatur auf etwa 6O⁰C anstieg. Nach kurzzeitiger Zuführung des Ammoniaks begann die Temperatur wieder zu fallen, und die Zuführung wurde abgebrochen; anschließend wurde Wasser zugegeben, das Gemisch umgerührt und das Wasser dann von dem öl abgezogen. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt, und schließlich wurde dem öl Aceton zugegeben, so daß es zu einer Kristallbildung kam. Die Kristalle wurden abgefiltert und auf diese Weise 2,8 g des 2-Phenoxyäthylesters mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140⁰C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus Aceton lag der Schmelzpunkt bei 138 bis 14O⁰C. Das Ultraviolettspektrum zeigte Maxima bei 222 πΐμ (ε = 15 000) und bei 240 πΐμ (e = 17 300) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C29H38O7S:

Errechnet .... C 65,63, H 7,22, S 6,04%;
festgestellt ... C 65,58, H 7,31, S 5,92%.

Beispiel 13
p-Methoxyphenylester des Testosteron-sulfoacetats

3,0 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen Testosteron-chlorsulfonylacetats wurden in 4,5 g p-Methoxyphenol bei einer Temperatur von etwa 65 ⁰C gelöst. Bei dieser Temperatur wurde trockenes Ammoniak zugeführt, wobei die Temperatur auf etwa 80°C anstieg. Kurze Zeit nach Beginn der Zuführung des Ammoniaks fiel die Temperatur wieder auf 6O⁰C ab, und die Zuführung wurde eingestellt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch umgerührt und das Wasser vom gebildeten öl abgezogen. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Dem so erhaltenen öl wurden 99%iges Methanol zugegeben, so daß das öl kristallisierte. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden abgefiltert, und es wurden so 2,3 g des p-Methoxyphenylesters mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus 99%igem Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 150 bis 152° C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 228 ηΐμ (e = 21 600) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C28H36O7S:

Errechnet .... C 65,09, H 7,02, S 6,21%;
festgestellt ... C 65,38, H 7,12, S 6,16%.

Beispiel 14

2-Phenoxyäthylester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats

27,0 g des nach Beispiel 8, a) erhaltenen 19-Nortestosteron-chlorsulfonylacetats wurden in 45,0 ml 2-Phenoxyäthanol unter leichtem Erhitzen gelöst; die Lösung wurde dann in ein Eisbad gebracht und unter Umrühren trockenes Ammoniak derart zugeführt, daß die Temperatur unterhalb 30⁰C blieb. Nach einer halben Stunde wurde die Ammoniakzufuhr eingestellt und Wasser zugegeben. Nach gründlichem Umrühren wurde das Wasser von dem gebildeten öl abgezogen und frisches Wasser zugegeben. Dieser Vorgang wurde nochmals wiederholt. Schließlich wurde Aceton zugegeben und auf diese Weise das öl kristallisiert. Die Kristalle wurden abgefiltert und so 32,5 g des 2-Phenoxyäthylesters

mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 141⁰C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus Aceton lag der Schmelzpunkt bei 152 bis 153 ⁰C. Das Ultraviolettspektrum zeigte Maxima bei 224 ηΐμ (ε = 14 600) und bei 238 ηΐμ (ε = 17 600).

Analyse für C28H36O7S:

Errechnet .... C 65,09, H 7,02, S 6,21%;
festgestellt ... C 65,09, H 7,07, S 6,18%.

Beispiel 15

p-Methoxyphenylester des 19-Nor-testosteronsulfoacetats

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 wurden 1,2 g des p-Methoxyphenylesters mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 96 ⁰C aus 3,0 g des nach Beispiel 8, a) erhaltenen 19 - Nor - testosteron - chlorsulfonylacetats und 5,0 g p-Methoxyphenol hergestellt. Nach der Rekristallisierung aus 99%igem Äthanol wurde ein Schmelzpunkt von 96 bis 99 ⁰C erzielt. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 228 πΐμ (ε = 23 000) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C27H34O7S:

Errechnet .... C 64,52, H 6,82, S 6,38%;
festgestellt ... C 64,54, H 6,79, S 6,26%.

Beispiel 16

Methylester des 5a-Androst-l-en-17ß-ol-3-onsulfoacetats

1,4 g 5a-Androst-l-en-17/S-ol-3-on und 530 mg pulverisiertes wasserfreies Na2CC>3 wurden in 10,0 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Dann wurde unter ständigem Umrühren eine Lösung von 885 mg Chlorsulfonylacetylchlorid in 10,0 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach lstündigem Umrühren wurde die Lösung gefiltert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zugabe von Methanol wurde der feste Rückstand gelöst, und nach kurzer Zeit bildeten sich Kristalle. Diese wurden abfiltriert, und auf diese Weise wurden 1,5 g des Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163 ⁰C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus Methanol lag der Schmelzpunkt bei 171 bis 172° C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 231 πΐμ (ε = 11 300) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C22H32O6S:

Errechnet .... C 62,24, H 7,60, S 7,55%;
festgestellt ... C 62,00, H 7,52, S 7,64%.

Beispiel 17

Äthylester des

sulfoacetats

Nach der im Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 75%igem Äthanol an Stelle von Methanol, wurde der Äthylester mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148° C erhalten. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 230 πΐμ (ε = 11 500) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C23H34O6S:

Errechnet .... C 62,99, H 7,81, S 7,31%;
festgestellt ... C 63,14, H 7,79, S 7,28%.

Beispiel 18

Phenylester des S/ sulfoacetats

Dadurch, daß der im Beispiel 16 erwähnte Rückstand, wie im Beispiel 10 beschrieben, mit Phenol und Ammoniak behandelt wurde, wurde der Phenylester erhalten. Dieser Ester hatte nach seiner Rekristallisierung aus Methanol einen Schmelzpunkt von 131 bis 132°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 229 πΐμ (ε = 11 100) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C27H34O6S:

Errechnet .... C 66,64, H 7,04, S 6,59%; festgestellt ... C 66,70, H 6,84, S 6,58%.

Beispiel 19 Äthylester des 7a-Methyl-testosteron-sulfoacetats

4,0 g 7a-Methyl-testosteron und 1,40 g pulverisiertes wasserfreies Na2CO3 wurden zu 50,0 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Dann wurden diesem Gemisch unter Umrühren 2,34 g Chlorsulfonylacetylchlorid in 25,0 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach lstündigem Umrühren wurde zweimal rasch jeweils mit 50 ml Wasser ausgewaschen. Die Benzollösung wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aus 7a-Methyl-testosteron-chlorsulfonylacetat bestehende Rückstand wurde unter Rückfluß in einer geringen Menge Äthanol gelöst. Dann wurde in der Kälte stehengelassen und die sich abscheidende Verbindung durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurden 3,0 g des Äthylesters des 7a-Methyltestosteron-sulfoacetats mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140° C erhalten. Nach der Rekristallisierung aus Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 136 bis 140°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 242 ηΐμ (ε = 17 400) in 96%igem Äthanol.

Analyse für C24H26O6S:

Errechnet .... C 63,69, H 8,02, S 7,08%; festgestellt ... C 63,94, H 8,07, S 6,91%.

Beispiel 20 Phenylester des 7a-Methyl-testosteron-sulfoacetats

1,5 g des im Beispiel 19 beschriebenen Rückstands von rohem 7<z-Methyl-testosteron-chlorsulfonylacetat und 1.5 g Phenol wurden, wie im Beispiel 10 beschrieben, behandelt. Das so erhaltene öl wurde nach dem Auswaschen mit Wasser in Benzol gelöst, getrocknet und durch eine Aluminiumoxydsäule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer geringen Menge Äthanol gelöst. Dann wurde in der Kälte stehengelassen, und die sich dabei bildenden Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurde der Phenylester mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 97°C erhalten. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 242 πΐμ (ε = 17 400) in 96%igem Äthanol. Analyse für C28H36O6S:

Errechnet .... C 67,17, H 7,25, S 6,40%; festgestellt ... C 66,95, H 7,27, S 6,29%.

Beispiel 21
Äthylester des Testosteron-sulfoacetats

10 ml wasserfreies Benzol und 0,53 g pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu 1,5 g Testosteron-3-enol-äthyläther zugegeben. Dann wurde unter Umrühren eine Lösung von 0,885 g Chlorsulf onylacetylchlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol hinzugegeben; nach halbstündigem Umrühren wurde die Lösung dreimal mit Wasser durchgeschüttelt und die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 99%igem Äthanol kristallisiert. Die ■ Kristalle wurden abfiltriert; auf diese Weise wurde der Äthylester des Testosteron-sulfoacetats mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138⁰C erhalten.

An Stelle des wasserfreien Natriumcarbonats können auch 0,49 g pulverisiertes wasserfreies Natriumacetat verwendet werden.

Beispiel 22
Methylester des 19-Nor-testosteron-sulfoacetats

2,9 g 3 -Methoxy- Πβ -hydroxy- 2,5(10) -östradien wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschließend 1,2 g wasserfreies pulverisiertes Natriumcarbonat zugegeben. Unter dauerndem Umrühren bei einer Temperatur von etwa 10 bis 15°C wurde eine Lösung von 1,94 g Chlorsulfonylacetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol hinzugefügt. Nach 15minutigem Umrühren wurde die Lösung zweimal mit Wasser durchgeschüttelt und die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml heißem Methanol gelöst. Nach kurzzeitigem Abkühlen und Zugabe einer geringen Menge von Petroläther bildeten sich Kristalle. Nach dem Filtrieren wurde so der Methylester des 19-Nor-testosteron-sulfoacetats mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152⁰C erhalten.

Beispiel 23
Äthylester des Testosteron-sulfoacetats

45

Zur Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Grignard-Verbindung wurden 1,8 g Testosteron in 170 ml trockenem Äther unter Umrühren gelöst und unter dauerndem Umrühren langsam 2,0 ml CHeMgBr-Losung (6,8 Millimol) zugegeben. Unmittelbar darauf wurden 1,64 g Chlorsulfonylacetylchlorid in 10 ml trockenem Äther gelöst. Das Reaktionsgemisch aus dieser Lösung und der Grignard-Verbindung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt.

Dann wurden 20,0 ml trockener Äthanol tropfenweise zugegeben; anschließend erfolgte die Zugabe eines Gemisches aus 20.0 ml trockenem Äthanol und 1,0 ml Pyridin (wasserfrei). Nach 5stündigem Umrühren wurde das Gemisch dreimal mit Wasser durchgeschüttelt und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und durch eine AfeOe-Säule filtriert. Das so erhaltene Eluat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde der Äthylester des Testosteron-sulfoacetats mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C erhalten. An weiteren neuen 17ß-Sulfoacetatestern und von den als Zwischenprodukt auftretenden Chlorsulfonylacetaten, die in der in den Beispielen beschriebenen Weise erhalten werden können, sind noch folgende Verbindungen zu nennen:

Methylester des na-Methyl-testosteron-sulfoacetats

Schmelzpunkt 125 bis 126⁰C; _λ 96% QH₅OH 240 _{m(1; ε} = 18 000;

Äthylester des Ha-Methyl-testosteron-sulfoacetats;
Schmelzpunkt 120 bis 121⁰C;

Λ _max Ζ,Ηυΐϋμ, c Xf *-rUV,

Isopropylester des 17ct-Methyl-testosteron-sulfoacetats;

Schmelzpunkt 116 bis 117°C; _λ 96% QH₅OH 240 ΐη_μ; ε =18 200;

Phenylester des 17a-Methyl-androstan-17^-ol-3-on-sulfoacetats;

Schmelzpunkt 142 bis 143°C; Methylester des Androstan-H/S-ol-S-onsulfoacetats;

Schmelzpunkt 160 bis 161°C; Äthylester des Androstan-nß-ol-S-on-sulfoacetats;

Schmelzpunkt 162 bis 163°C; Propylester des Androstan- 17/J-ol-3-onsulfoacetats;

Schmelzpunkt 133 bis 134°C; Butylester des Androstan- 17ß-ol-3-onsulfoacetats;

Schmelzpunkt 115 bis 116°C; Methylester des 1-Dehydro-testosteronsulfoacetats;

Schmelzpunkt J55 bis 156°C;

_λ 96% C₂H₅OH 242 ηΐμ; ε= 16 500; Äthylester des 1-Dehydro-testosteronsulfoacetats;

Schmelzpunkt 145 bis 146⁰C;

λ S^C2HsOH 242 ΐημ; ε = 16 400; Methylester des 4-Chlor-testosteronsulfoacetats;

Schmelzpunkt 165 bis 166°C; _λ 96% C₂H₅Oh 254 ΐη_{μ; ε}= 14 800;

Methylester des 4-Hydroxy-testosteron-17-sulfoacetats;

Schmelzpunkt 192 bis 193⁰C (Zerfall);

λ S^C2H5OH 277 ΐημ; ε = 13 000; Androstan-Hß-ol-S-on-chlorsulfonylacetat;

Schmelzpunkt 145 bis 147°C; l-Dehydro-testosteron-chlorsulfonylacetat; Schmelzpunkt 155 bis 157°C;

Aää^hx^er 242 ηΐμ; ε = 16 500.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-17/i-sulfoacetat-estern der Androstan- und östranreihe der allgemeinen Formel R3

OCOCH₂SO₂OR

609 668/463

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Hydroxylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, vorzugsweise mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, einen gegebenenfalls halogensubstituierten Aryl-, einen Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Alkoxyarylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel

OR⁵

(I)

- R⁴

15

20

in der R¹, R², R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine MgX-Gruppe ist, in der X für ein Halogenatom steht, oder einen 3,5- bzw. 2,5(10)-Dien-3-oläther der allgemeinen Formel

R³

R¹

R'O

OH

(Π)

- R₄

30

35

OH

(III)

- R⁴

worin R¹, R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, halogensubstituierten Aryl-, Aralkyl-,. Alkaryl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyaryl- oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, mit Chlorsulfonylacetylchlorid behandelt und das gebildete Chlorsulfonylacetat mit einem Alkohol der Formel ROH, in der R die obenerwähnte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man in den Fällen, in denen das Ausgangssteroid in 17/S-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, die Behandlung mit Chlorsulfonylacetylchlorid in Gegenwart eines basisch reagierenden Salzes vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Steroidverbindung der Androstan- oder östranreihe der allgemeinen Formel

OMgBr

in der R¹, R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsstoff verwendet.

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