DE1221228B

DE1221228B - Verfahren zur Herstellung von 5-Joduracil-2' -desoxyribosid-3', 5'-di-Estern

Info

Publication number: DE1221228B
Application number: DEF40740A
Authority: DE
Inventors: Dr Horst Groetsch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-09-12
Filing date: 1963-09-12
Publication date: 1966-07-21
Also published as: US3323994A; NL6410614A; GB1026586A; AT251764B; CH436317A; SE301482B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

Nummer: 1221228

Aktenzeichen: F 40740IV d/12 ρ

Anmeldetag: 12. September 1963

Auslegetag: 21. Juli 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-JoduraciW-desoxyribosid-S'^'-di-Estern.

Es ist bereits bekannt, daß das 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-diacetat zur Behandlung iäes Herpes corneae simplex verwendet wird. Bei Versuchen des Erfinders mit dieser Verbindung hat sich jedoch herausgestellt, daß diese Verbindung sehr schwer öllöslich und daher für galenische Zubereitungen ungeeignet ist. Darüber hinaus besitzt sie eine gewisse Reizwirkung, die sich namentlich bei ihrer Verwendung zur Behandlung der Augen nachteilig auswirkt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von S-JoduraciW-desoxyribosid-S'jS'-di-Estern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise auf 5-Joduracil-2'-desoxyribosid in Gegenwart einer Base Anhydride oder Halogenide Von gesättigten Fettsäuren mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen einwirken läßt.

Nach diesem Verfahren gelangt man in einfacher Weise und in guten Ausbeuten zu Substanzen, die die oben geschilderten Nachteile nicht aufweisen. Die neuen Desoxyribosidester sind für die Viruschemotherapie zur Behandlung des Herpescorneae simplex und Keratitis disciformis von Bedeutung. Sie zeichnen sich aus durch eine gute Fettlöslichkeit und bewirken bei Verwendung in Augensalben oder öligen Zubereitungen einen langanhaltenden Depoteffekt.

Als Anhydride oder Halogenide von gesättigten Fettsäuren kommen z. B. die der Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isobuttersäure oder Isovaleriansäure in Betracht. Als Säurehalogenide eignen sich für das Verfahren in erster Linie die Säurebromide und, besonders bevorzugt, die Säurechloride.

Als Basen im Sinne der Erfindung dienen ganz allgemein basische Substanzen, die die bei der Umsetzung frei werdende Säure zu binden vermögen. In der Praxis wird man die verwendete Base auf die zu erwartende Säure abstimmen. So empfiehlt sich beispielsweise bei Umsetzungen mit Säurehalogeniden, 4a bei der Halogenwasserstoff frei wird, die Anwendung von Alkalimetallhydroxyden und bei Umsetzungen mit Säureanhydriden die Anwendung organischer Basen, namentlich tertiärer Stickstoff basen, wie Pyridin, Chinolin oder Trialkylamin. Bei Verwendung organischer Basen empfiehlt es sich im allgemeinen, unter Wasserausschluß zu arbeiten.

Für die Umsetzung wählt man zweckmäßig Temperaturen zwischen 0 und 40⁰C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur, also im Bereich von etwa 10 bis 25° C.

Bei Tierversuchen am Kaninchen ergab sich eine Verfahren zur Herstellung von
5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-di-Estem

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Horst Grätsch, Frankfurt/M.-Unterliederbach

bessere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-diacetat. Die Versuche wurden in der nachstehend beschriebenen Weise durchgeführt:

Kaninchen von 2 bis 3 kg Gewicht wurde die Cornea unter Lokalanästhesie skarifiziert und in diese oberflächliche Verletzung das Herpes-simplex-Virus mittels Wattetupfer eingerieben. Ohne Therapie bildet sich daraufhin eine starke virusbedingte Keratitis mit Conjunktivitis am Kaninchenauge. Dieses Krankheitsbild kann bis zur völligen Erblindung der Tiere führen. Unter lokaler Behandlung mit den 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-Estern, die über 48 bis 72 Stunden in Abständen von 2 bzw. 6 Stunden fortgeführt wird, kann diese Infektion unter Kontrolle gehalten und mehr oder wenig rasch abgeheilt werden (vgl. hierzu H. R oily, »Münch. Med. Wschr.«, Bd. 105, 1963, S. 149 und H. R ο 11 y, III. Internat. Congr. Chemotherapy, Thieme Verlag, Stuttgart, 1964). Bei allen Testversuchen wurden O,l°/_Oige Lösungen, bezogen auf 5-Joduracil-2'-desoxyribosid, in Rizinusöl verwendet.

Die Beurteilung des Therapieerfolges erfolgte nach Anfärbung der Cornea mit Fluoreszein, und zwar nach folgendem Schema:

0 = vollständige Heilung,

0,5 (±) = vereinzelte punktförmige Läsionen (maximal fünf Herde),

1,0 (+) = vereinzelte Läsionen mit Conjunktivitis,

2,0 (H—\-) = dendritische Läsionen, Keratitis, kräftige Conjunktivitis,

3,0 (-]—\--\-) = fortgeschrittene Infektion: schwere Conjunktivitis mit eitrigem Exsudat, dendritische Läsionen über die gesamte Cornea, Keratitis, stromale Veränderungen bis zur Iritis.

609 590/374

Aus dieser Bewertung ergeben sich die unten angeführten Werte, die durch Untersuchungen an jeweils mindestens vier Kaninchenaugen ermittelt wurden. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 24 Stunden, meistens etwa 16 bis 18 Stunden.

5-Joduracil-2^/-desoxyribosid-3',5^/-Verbindung

Mittelwert (in Klammern Einzelwerte) der virusbedingten

Läsionen nach 8 Tagen post infectionem bei 72stündiger

Behandlung im Intervall von

2 Stunden

6 Stunden

-diacetat

-dipropionat

-dibutyrat

-divaleriat

Unbehandelte Kontrolltiere

Die Verfahrensprodukte sind dem bekannten S-Jodurä'cn^'-desOxyribosid-S'jS'-diacetat außerdem durch ihre bessere und schnellere Öllöslichkeit überlegen. Aus der nachfolgenden Tabelle ergibt sich, daß die Sättigungskonzentration bei Zimmertemperatur den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Auflösung in Rizinus- oder Sesamöl höher liegt und schneller erreicht wird als die des 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-diacetats.

0,83 (0,5; 0,5; 1;1;1;1)
0,66 (0,5; 0,5; 0,5; 0,5; 1;1)
0,66 (0,5; 0,5; 0,5; 0,5; 1;1)
0,12 (0; 0; 0,25; 0,25)
3,0

1,5 (0,5; 0,5; 2; 2; 2; 2)

0,75 (0,5; 0,5; 1;1)

0,08 (0; 0; 0; 0; 0,25;'0,25)

2,3

^{: :} ■ 5-Jodüracil- 2'-desoxyribosid- 3',5'-Verbindung	Sättigungs konzentration (mg/ml Öl)	Erreicht nach
-diacetat -dipropionat ...... -dibutyrat -divaleriat'.	0,8 1,3 4,2 4,5	7 Tagen 7 Stunden 12 Stunden 4 Stunden

Die Verträglichkeit der Verfahrensprodukte übertrifft diedes 5- Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-diacetats, da infolge ihrer erheblich besseren und schnelleren Löslichkeit nicht zu befürchten ist, daß die Präparate ungelöste Substanz enthalten, was zu zusätzlichen Reizungen am Auge führen und die Rezidivneigung erhöhen würde.

Beispiel

Die unten aufgeführten S-Joduracil^'-desoxyribosid-3',5'-di-Ester werden hergestellt durch Umsetzung von 0,01 Mol 5-Joduracil-2'-desoxyribosid in 10 ml wasserfreiem Pyridin mit 32 ml des entsprechenden Säureanhydrids bei 15 bis 20° C unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren innerhalb von 8 bis 16 Stunden. Von der klaren Lösung werden unter wiederholtem Zusatz von Methanol das Pyridin und, im Falle niederer Carbonsäuren, auch das überschüssige Säureanhydrid bzw. entstandene Säure abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen und das Reaktionsprodukt mit 200 ml Wasser ausgefällt. Es scheidet sich fest oder als Öl ab. Durch mehrfaches Umfallen aus Methanol—Wasser bzw. Natriumbicarbonatlösung werden Reste von Pyridin und Säure abgetrennt. Man erhält auf diese Weise zunächst ölige Produkte, die gegebenenfalls aus Methanol oder anderen Lösungsmitteln umzukristallisieren sind.

Es wurden erhalten:

*_ τ:**	Ausbeute	Schmp.
1. 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-dipropionat 2. S-Joduracil^'-desoxyribosid-S'jS'-dibutyrat 3. 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-düsobutyrat 4. S-JoduraciW-desoxyribosid-S'jS'-divaleriat 5. S-JoduraciW-desoxyribosid-S'jS'-diisovaleriat ....	87% 95% 90% 90% 90%	amorph 124° C aus Methanol 128° C aus Essigester—Petroläther 95% aus Methanol—Wasser

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-Joduracil-2'-desoxyribosid-3',5'-di-Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf S-Joduracil^'-desoxyribosid in Gegenwart einer Base Anhydride oder Halogenide von gesättigten Fettsäuren mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen einwirken läßt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 336 866;
USA.-Patentschrift Nr. 3 079 378;
»Nature [Ld.]«, Bd. 194, 1962, S. 985 und 986; »Journ. Med. Chemistry«, Bd. 6,1963, S. 428 bis 430.

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