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DE1217390B - Verfahren zur Desmethylierung von CoIchicein- und Thiocolchicein-alkyläthern - Google Patents

Verfahren zur Desmethylierung von CoIchicein- und Thiocolchicein-alkyläthern

Info

Publication number
DE1217390B
DE1217390B DE1960U0007127 DEU0007127A DE1217390B DE 1217390 B DE1217390 B DE 1217390B DE 1960U0007127 DE1960U0007127 DE 1960U0007127 DE U0007127 A DEU0007127 A DE U0007127A DE 1217390 B DE1217390 B DE 1217390B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fusarium
thiocolchicein
chloroform
hours
desmethylation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1960U0007127
Other languages
English (en)
Inventor
Dr. Leon Velluz Paris Dr. Paul Bellet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ-11/01
Nummer: 1217 390
Aktenzeichen: U 7127IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. Mai 1960
Auslegetag: 26. Mai 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Desmethylierung von Colchicein- und Thiocolchiceinalkyläthern.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,O
CH,O
NH-CO-CH3
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und R einen Alkylrest bedeutet, 24 bis 90 Stunden mit einer 30 bis 72 Stunden alten Kultur von Saccharomyces ellipsoideus, Streptomyces griseus, Fusarium roseum, Fusarium oxysporum, Fusarium javanicum, Fusarium gladiolii, Fusarium solani, Curvularia lunata, Corynebacterium simplex, Cuninghamella Blakesleana oder Aspergillus niger, deren pH-Wert zwischen 3 und 8 liegt, inkubiert und anschließend die entstandene Desmethylverbindung aus dem Kulturmedium in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt.
Vorteilhaft wird ein Colchicein- oder Thiocolchiceinalkyläther mit einer Suspension inkubiert, die durch Suspendieren des aus einer 30 bis 72 Stunden alten Kultur der angegebenen Mikroorganismen abfiltrierten Mycels in einer wäßrigen, einen pH-Wert zwischen 5 und 8 aufweisenden Pufferlösung hergestellt worden ist.
Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zu den Ausgangsstoffen, von denen sie sich ableiten, bemerkenswerte Verbesserung der pharmakodynamischen Wirkung aus. So ist die antimitotische Wirkung verstärkt und die Toxizität erniedrigt. Das erlaubt unter anderem ihre Verwendung auf dem landwirtschaftlichen Gebiet zum Modifizieren der Mitose und zur Schaffung von Polyploiden, sei es durch Versprühen von wäßrigen Lösungen oder von Suspensionen der Produkte auf die Kulturböden, sei es durch vorherige Behandlung der Samen mit den Verfahren zur Desmethylierung von Colchicein-
und Thiocolchicein-alkyläthern
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Bellet,
Dr. Leon Velluz, Paris
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 22. Mai 1959 (795 321)
Produkten, entweder in reiner oder in verdünnter Form in einem Lösungsmittel oder auf einem Trägerstoff.
Es ist bekannt, daß verschiedene Mikroorganismen fähig sind, bestimmte Änderungen an Molekülen bestimmter, wohldefinierter chemischer Verbindungen zu verursachen. So werden in der Steroidreihe mehrere derartige Verfahren angewandt, um Hydroxylgruppen oder Doppelbindungen einzuführen. In der Reihe der Colchiceinverbindungen sind solche Verfahren bisher nicht bekannt. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt zum ersten Mal in nicht vorhersehbarer Weise, neue Verbindungen von großem Interesse herzustellen, deren Herstellung bisher unmöglich schien. Die chemische Synthese der Colchicinverbindungen konnte bisher nicht verwirklicht werden, weswegen Umwandlungen des Moleküls der Substanzen dieser Klasse noch sehr begrenzt sind.
Als Beispiele für die vorstehend genannten Spezies, die für das erfindungsgemäße Verfahren zur Desmethylierung von Colchicein- und Thiocolchicein-
609 570/537
alkyläthern geeignet sind, seien folgende Stämme aufgeführt:
ATCC-Nr.
Saccharomyces ellipsoideus
Streptomyces griseus
Fusarium roseum
Fusarium oxysporum .
Fusarium javanicum
Fusarium gladiolii
Fusarium solani
Curvularia lunata
Corynebacterium simplex
Cunnighamella Blakesleeana Aspergillus niger
4097 10137 10914
7 601 12575 11137 11712 12017
6946
8 688 10 548
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Man gibt 850 mg Colchicin zu 41 einer Kultur von Streptomyces griseus (ATTC-Nr. 10137), die 48 Stunden alt ist und einen pH-Wert zwischen 7,3 und 7,7 aufweist. Die Mischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Man extrahiert fünfmal mit 400 cm3 Chloroform, vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 cm3 einer Mischung von Chloroform—Äther (1:2) auf und chromatographiert an 100 g Aluminiumoxyd nach Brockmann. Das nicht umgewandelte Colchicin wird durch die Chloroform-Äther-Mischung (1:2) eluiert, während das Umwandlungsprodukt, das weit stärker an der Kolonne zurückgehalten wird, durch eine Mischung von Chloroform—Methanol (99:1) eluiert wird.
Die eluierten Fraktionen werden jeweils vereinigt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man nimmt den Rückstand in 10 cm3 einer Mischung aus Chloroform—Äther (1:2) auf und erhält nach Stehenlassen im Eisschrank 160 mg kleine gelbe hexagonale Kristalle; F. 176 bis 1780C (langsames Schmelzen im Rohr); [a]f = -196 ± 2° C (c = 1 % Methanol).
Die neue Verbindung ist löslich in Wasser, Alkohol, Aceton und Chloroform. Sie ist unlöslich in Äther und Benzol.
Ultraviolettspektrum:
= 237,5 πιμ, log ε = 4,47;
= 353 ηιμ, log ε = 4,20.
Das Infrarotspektrum zeigt einwandfrei eine freie Hydroxygruppe, durch die sich die neue Substanz vom Ausgangsstoff unterscheidet. Analyse:
Glucose ...,... 10 g
Maisquellflüssigkeit 10 g
Sojamehl 10 g
Trockener Malzextrakt 5 g
Calciumcarbonat Ig
Natriumchlorid 5 g
Wasser ad 1000 cm3
Man sterilisiert 20 Minuten bei 115°C, läßt auf 25° C abkühlen, fügt Sporen hinzu, die von Agarplatten geerntet wurden, und inkubiert 48 Stunden bei 25°C.
Beispiel 2
Man gibt 920 mg Thiocolchicin zu 3,7 1 einer Kultur von Streptomyces griseus (ATCC-Nr. 10137), die 48 Stunden alt ist und einen pH-Wert zwischen 7 und 8 besitzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur inkubiert. Man extrahiert fünfmal mit 300 cm3 Chloroform, vereinigt die Extrakte; wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie viermal mit 100 cm3 Ο,ΐη-Natronlauge aus. Man vereinigt die alkalischen Extrakte, säuert sie mit Salzsäure an und extrahiert viermal mit 25 cm3 Chloroform.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform—Äther (1:1) aufgenommen und rasch über 10 g Aluminiumoxyd nach Brockmann gegeben. Man eluiert mit Chloroform, vereinigt die Chloroform-Äther-Lösungen und die Chlöroformlösung, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Man erhält 175 mg kleine gelbe rautenförmige Kristalle, die unlöslich in Äther und wenig löslich in Aceton, Benzol und Wasser sind. Sie sind löslich in Methanol, Äthanol, Chloroform und alkalischen Flüssigkeiten; F. 182 bis 184°C (langsames Schmelzen im Rohr); [«]!? = —281 ±2° C (c = 0,5% Methanol).
Ultraviolettspektrum:
In Äthanol
Xmax = 257 bis 258 πιμ, ε = 20400, log ε = 4,30;
λΜαχ = 290 bis 292 πιμ, ε = 10150, log ε = 4,00;
Xmax = 385 πιμ, ε = 16 320, log ε = 4,20.
In Natronlauge
!■max = 254 πιμ, ε = 27100, log ε = 4,43;
Amax — 287 πιμ, ε — 15060, log ε = 4,17;
λ-max = 375 πιμ, £ = 15650, log ε == 4,19.
Analyse:
Gefunden
Gefunden ... C 55,7, H 5,1, Cl 16,20, N 2,8, OMe 20,5%.
C 64,1, H 5,9, N 3,3, S 7,5,
OMe 15,0%.
Diese analytischen Daten entsprechen der Bruttoformel C21H23O5NS für eine Verbindung, die noch 0,25 Moleküle Benzol solvatisiert enthält.
Beispiel 3
Diese analytischen Werte entsprechen einer Bruttoformel C21H23O6N für ein Produkt, das noch 0,7 Moleküle Chloroform im Kiistall als Solvat enthält. Man gibt eine Lösung von 25 mg Thiocolchicin in
Die benötigte Kultur von Streptomyces griseus 65 2 ml Wasser, die aseptisch durch Plattenfilter filtriert
(ATCC-Nr. 10137) wurde folgendermaßen hergestellt: war, steril zu 11 einer Kultur von Fusarium roseum
Man stellt ein Kulturmedium von folgender Zu- (ATCC-Nr. 10914), die 48 Stunden alt ist und einen
sammensetzung her: pH-Wert von 7,5 bis 7,7 aufweist.
Die Mischung wurde 48 Stunden auf einem rotierenden Schüttler bei 250 Umdrehungen je Minute bei 25°C (±0,3°C) inkubiert. Dann wurde die Mischung über eine Nutsche mit absorbierendem Ton filtriert. Das Mycel wurde zweimal durch Aufnehmen in jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwässer wurden vereinigt, auf einen pH-Wert von 5 bis 5,2 gebracht und fünfmal mit jeweils 15 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann dreimal mit 10 ml und zweimal mit 5 ml n/20-Natronlauge ausgezogen.
Die vereinigten alkalischen Lösungen wurden mit Chloroform gewaschen, dann durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und fünfmal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit 10 ml Wasser gewaschen und genau abgetrennt.
Ein Tropfen dieses Extraktes diente zur Identifizierung der Umwandlungsprodukte durch Papierchromatographie; als Lösungsmittel diente eine Mischung aus 10 Teilen Benzol, 3 Teilen Essigsäure und 7 Teilen Wasser. Nach 15 stündiger Chromatographie bei 37 0C wurden die Papierbogen getrocknet und Ammoniakdämpfen ausgesetzt. Dadurch färben sich die Colchicinderivate orange.
Es ergab sich ein einziger Flecken an der Stelle für das 2-Desmethylthiocolchicin.
Der restliche Chloroformextrakt wurde zur Trockne gebracht. Der trockene Rückstand wurde aus siedendem Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei etwa 180 bis 182°C; Ausbeute:
Die benötigte Kultur von Fusarium roseum (ATCC-Nr. 10914) wurde folgendermaßen hergestellt:
In eine Pulverflasche von 250 ml wurden 100 ml der folgenden Mischung gebracht:
5 g Malzextrakt,
5 g zerstäubte Maisquellfiüssigkeit,
10 g entöltes Sojamehl,
5 g Natriumchlorid,
10 g Glucose,
1 g Calciumcarbonat,
sowie Wasser zu 1000 ml.
Die Mischung wurde bei 115 0C 20 Minuten sterilisiert. Dann wurde sie steril mit 1 ml einer Suspension von Sporen von Fusarium roseum mit 107 Sporen je Milliliter beimpft. Die Kultur wurde auf einem rotierenden Schüttler 48 Stunden bei 250 Umdrehungen je Minute bei 25±0,3°C gehalten.
Danach lag der pH-Wert bei etwa 7,5 bis 7,7.
Mit Thiocolchicin ergab Aspergillus niger 285 (ATCC-Nr. 11394) unter Anwendung der vorstehend angegebenen Versuchsanordnung das desmethylierte Derivat in 7°/piger Ausbeute.
Mit Colchicin ergab Aspergillus niger 285 (ATCC-Nr. 11394) unter Anwendung der vorstehend angegebenen Versuchsanordnung das desmethylierte Derivat in 7%iger Ausbeute.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Desmethylierung von Colcbicein- und Thiocolchicein-alkyläthern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3O,
40
45 CH3O
NH-CO —CH,
CH3O
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und R einen Alkylrest bedeutet, 24 bis 90 Stunden mit einer 30 bis 72 Stunden alten Kultur von Saccharomyces ellipsoideus, Streptomyces griseus, Fusarium roseum, Fusarium oxysporum, Fusarium javanicum, Fusarium gladiolii, Fusarium solani, Curvularia lunata, Corynebacterium simplex, Cuninghamella Blakesleana oder Aspergillus niger, deren pH-Wert zwischen 3 und 8 liegt, inkubiert und anschließend die entstandene Desmethylverbindung aus dem Kulturmedium in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Colchicein- oder Thiocolchicein-alkyläther mit einer Suspension inkubiert, die durch Suspendieren des aus einer 30 bis 72 Stunden alten Kultur der angegebenen Mikroorganismen abfiltrierten Mycels in einer wäßrigen, einen pH-Wert zwischen 5 und 8 aufweisenden Pufferlösung hergestellt worden ist.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1159155;
The Botanical Review, 13 (1953), S. 54;
Antibiotica, 1951, S. 196.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
609 570/537 5.66 © Bundesdruckerei Berlin
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