DE1216314B - Verfahren zur Herstellung von 1-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-pyridinium-monohalogeniden und -halogenid-hydrohalo-geniden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01

Nummer: 1216 314

Aktenzeichen: H 39356IV d/12 ρ

Anmeldetag: 6. Mai 1960

Auslegetag: 12. Mai 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1 - [2 - Propyl - 4 - aminopyrimidyl-(5)-methyl]-pyridinium-monohalogeniden und -halogenidhydrohalogeniden. Diese Verbindungen sind hervorragend geeignet, die Coccidiose beim Geflügel zu bekämpfen und das Wachstum des Geflügels zu fördern.

Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Amino-5-alkoxymethyl-2-propylpyrimidin mit niedermolekularer Alkoxygruppe mit einem Picolin und einem Halogenwasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5) methyl]-pyridinium-halogenid-hydrohalogenid in ein Monohalogenid oder ein anderes Halogenid-hydrohalogenid überführt.

Die Überführung der erhaltenen l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-methylpyridinium-halo- genid-hydrohalogenide kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ionenaustausch, durchgeführt werden.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 4-Amino-5-alkoxymethyl-2-propylpyrimidin, dessen niedere Alkoxygruppe z. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe sein kann, mit einem Picolin, z. B. α- oder y-Picolin, in Gegenwart eines HalogenwasserstofFs, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoff, umgesetzt.

Die Durchführung der Reaktion kann so erfolgen, daß man in eine Lösung der Pyrimidinkomponente und der Pyridinkomponente in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Xylol, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 75 bis 14O⁰C, trockenen Halogenwasserstoff einleitet.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Pyridiniumverbindungen weisen eine gute Löslichkeit in Wasser auf und sind wirksam gegenüber Coccidiose, einer sehr verbreiteten Geflügelkrankheit, die in Form von schweren Darminfektionen auftritt und oft tödlich verläuft. Diese Krankheit ist der Infektion durch verschiedene Protozoen der Gattung Eimeria, z. B. Eimeria tenella, zuzuschreiben. Die Bekämpfung dieser Krankheit ist somit für Geflügelzüchter wirtschaftlich bedeutungsvoll. Die neuen Pyridiniumverbindungen sind als Wirkstoffe zur Verhütung, Eindämmung und Heilung der Coccidiose verwendbar und können dem Federvieh, z. B. Hühnern oder Truthähnen, zusammen mit inerten Trägerstoffen, der normalen Nahrung oder dem Trinkwasser in prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden. Die neuen Pyridiniumverbindungen üben auf das Geflügel ferner eine wachstumsfördernde Wirkung aus und sind deshalb auch als wachstumsfördernde Mittel verwendbar.

Verfahren zur Herstellung von l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-pyridinium-
monohalogeniden und -halogenid-hydrohalogeniden

Anmelder:

F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.
J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5

Als Erfinder benannt:

Dr. Robert Sancier Aries,

Stamford, Conn. (V. St. A.)

V. St. v. Amerika vom 9. November 1959

(851520),

vom 11. Dezember 1959

(858 847)

Es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Pyridiniumverbindungen gegenüber gewissen Sulfonamiden, wie Sulfachinoxalin, eine potenzierende Wirkung ausüben.
Die prophylaktische und curative Wirksamkeit der neuen Pyridiniumverbindungen gegenüber Coccidiose wird auch durch die Gegenwart normaler Mengen Vitamin B₁ in den Futtermitteln und Mischfuttern nicht gehemmt, wie das bei bekannten Coccidiosemitteln der Fall ist.

Die coccidiostatische Wirkung einer der neuen Verbindungen, nämlich des l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5) - methyl] - methylpyridinmmchlorid - hydrochloride, wurde durch den nachstehenden Versuch bestimmt. Gruppen von je zwölf gewogenen 2 Wochen alten Küken wurden mit einem eine abgemessene Menge der Wirksubstanz enthaltenden Mischfutter gefüttert. Stunden nach Beginn der Verfütterung des die

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Wirksubstanz enthaltenden Futters wurde jedes Küken mit 50 000 Oocyten von Eimeria tenella geimpft. Vergleichsgruppen von je zwölf gewogenen 2wöchigen Küken wurden mit dem gleichen Mischfutter, dem jedoch keine Wirksubstanz zugesetzt wurde, gefüttert und ebenfalls mit je 50 000 Oocyten geimpft. Nach 8tägiger Versuchsdauer wurden die überlebenden Tiere sowohl der mit wirksubstanzhaltigem Futter ernährten Gruppen als auch der mit wirksubstanzfreiem Futter ernährten Gruppen getötet, gewogen und auf pathologische Veränderungen untersucht. Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Wirksubstanz im Futter °/o	Mortalität °/o	Gewichts zunahme 7»	Caecale Schäden
NuU 0,05 0,0125	37 0 0	31 68 - 59	starke sehr leichte leichte

Im Gegensatz dazu ist das bekannte l-[2-Methyl-4-amino-pyrimidyl-(5)-methyl]-2-methyl-3-jS-hydroxyäthyl-pyridinium-bromid-hydrobromid bei einer Konzentration von 0,05 % noch unwirksam.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Amino-5-alkoxymethyl-2-propylpyrimidin mit niedermolekularer Alkoxygruppe können, wie nachstehend erläutert wird, in nicht beanspruchter Weise hergestellt werden.

Butyramidin-hydrochlorid, das durch Einwirkung von Halogenwasserstoff, eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, und von Ammoniak auf Butyronitril erhalten wird, wird mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natriumsalz, eines niederen Alkylesters einer a-Alkoxymethyl-/?-hydroxyacrylsäure mit niederer Alkoxygruppe, das durch Umsetzung eines niederen Acrylsäurealkylesters, eines niederen Ameisensäurealkylesters und eines niederen Alkalimetallalkylates, wie Natriummethylat oder -äthylat, erhalten wird, zur Reaktion gebracht. Hierauf führt man das entstandene ^Hydroxy-S-alkoxymethyl^-propylpyrimidin in das entsprechende 4-Amino-5-alkoxymethyl-2-propylpyrimidin über. Als niedere Ameisensäurealkylester und niedere Acrylsäurealkylester kann man beispielsweise deren Methyl- oder Äthylester verwenden.

Danach kann man beispielsweise die für die Herstellung von l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methyl- oder ^-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid notwendige Ausgangssubstanz wie folgt herstellen: Zuerst wird Butyronitril nach bekannten Methoden durch Behandlung mit Chlorwasserstoff und Ammoniak in Butyramidin-hydrochlorid übergeführt. Anderseits kondensiert man Acrylsäuremethylester und Ameisensäuremethylester mit Natriummethylat, um das Natriumsalz des a-Methoxymethyl-jS-hydroxyacrylsäuremethylesters zu bilden, das dann mit dem Butyramidin-hydrochlorid umgesetzt wird, um 4-Hydroxy-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin zu bilden. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in das entsprechende 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin übergeführt. Man behandelt das 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak bei erhöhtem Druck, um 4-Amino-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin zu bilden.

Eine andere zweckmäßige Arbeitsweise besteht darin, daß man Acrylnitril mit einem niederen Alkanol, z. B.

Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines basischen Mittels umsetzt und das so erhaltene /3-Alkoxypropionitril mit einem niederen Ameisensäurealkylester umsetzt. Da die niederen Ameisensäurealkylester, insbesondere Ameisensäuremethylester, dazu neigen, sich unter Bildung von Kohlenmonoxyd und Alkanol zu zersetzen, ist es vorteilhaft, die Reaktion mit dem niederen Ameisensäurealkylester in Gegenwart von Kohlenmonoxyd unter Druck durchzuführen. Das in

ίο Form eines Alkalisalzes erhaltene «-Alkoxymethylß-hydroxyacrylnitril wird mit einem niederen Alkylierungsmittel, z. B. mit einem niederen Dialkylsulfat, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, alkyliert. Das so erhaltene a-Alkoxymethyl-/5-alkoxyacrylnitril wird, wie oben geschildert, mit Butyramidin kondensiert.

Man setzt auf dem oben beschriebenen Wege beispielsweise Acrylnitril mit Ameisensäuremethylester unter Bildung von a-Methoxymethyl-ß-hydroxyacrylnitril um. Diese Umsetzung wird unter Verwendung

ao von ungefähr äquimolaren Mengen der Ausgangsmaterialien und unter Verwendung von Natriummethylat in einem inerten organischen Verdünnungsmittel als Kondensationsmittel vorgenommen. Das Natriummethylat wird vorzugsweise in einem leichten

Überschuß über die molare Menge, z. B. in einer Menge von 1,1 Mol, verwendet. Als inerte organische Verdünnungsmittel können aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, die bei 5 mm absolutem Druck unter 70° C sieden, verwendet werden. Beispiele solcher Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Hexan und Heptan. Die Umsetzung erfolgt glatt bei Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen entsteht das Natriumsalz des a-Methoxymethyl-^-hydroxyacrylnitrils.

Aus den oben angeführten Gründen ist es von Vorteil, wenn die Reaktion zwischen dem Acrylnitril und dem Ameisensäuremethylester in Gegenwart von gasförmigem Kohlenmonoxyd unter einem Druck von etwa 10 bis 20 Atmosphären, vorzugsweise von etwa 14 Atmosphären, vorgenommen wird. Durch Verwendung von Kohlenmonoxyd unter Druck erhält man das Natriumsalz des a-Methoxymethyl-ß-hydroxyacrylnitrils in höheren Ausbeuten.

Das auf diese Weise erhaltene Natriumsalz wird durch Methylierung mit Dimethylsulfat in a-Methoxymethyl-/3-methoxyacrylnitril übergeführt. Man verwendet das Dimethylsulfat zweckmäßigerweise in einer Menge von etwa 1 Mol, vorzugsweise in einem leichten Überschuß, z. B. von 1,1 bis 1,2 Mol, pro Mol des Natriumsalzes.

Man kondensiert das a-Methoxymethyl-iS-methoxyacrylnitril mit Butyramidin-hydrochlorid in Gegenwart von Natriummethylat, um 4-Amino-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin zu bilden. Für diese Umsetzung benötigt man praktisch äquimolare Mengen der drei Reaktionskomponenten. Es ist allerdings vorteilhaft, einen kleinen Überschuß an Natriummethylat zu verwenden.
Die hier nicht beanspruchte Herstellung des als Ausgangsstoffe dienenden 4-Amino-5-methoxymethyl-2-Propylpyrimidins nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wird in den nun folgenden Beispielen a und b näher erläutert:

Beispiela

In eine vollständig aus Glas bestehende Reaktionsapparatur von 51 Inhalt werden zu 691 g trockenem,

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mit einem Salzwasserbad auf 5⁰C gekühltem Butyro- wäßrige Lösung wird zwecks Entfernung von öligen nitril 1000 g einer bei Raumtemperatur gesättigten Partikeln filtriert.

Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, um ihr

gegeben. Die Zugabe erfolgt unter Rühren in Portionen Volumen um 25 % zu reduzieren und damit die von 100 g, wobei man die Temperatur auf 5°C hält 5 flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wird und die Temperatur des Reaktionsgemisches 10° C mit Wasser auf das ursprüngliche Volumen verdünnt, nicht übersteigen läßt. Nachdem der gesamte äthano- worauf der pH-Wert mittels starker Salzsäure auf 5,5 lische Chlorwasserstoff zugesetzt worden ist, wird eingestellt und dann ein Überschuß von 200 ml starker während 3 Stunden trockener Chlorwasserstoff mit Salzsäure zugesetzt wird.

einer Geschwindigkeit von 100 g pro Stunde in das xo Man engt die Flüssigkeit im Vakuum auf 55 °/₀ ihres Reaktionsgemisch eingeblasen, wobei die Temperatur ursprünglichen Volumens ein, worauf man die einauf 5° C gehalten wird. Hierauf läßt man die Temperatur geengte Lösung auf 25° C abkühlt und kristallisieren auf 15 bis 25° C steigen, worauf man das Reaktions- läßt. Die Kristalle werden zentrifugiert und mit einer gemisch über Nacht stehenläßt. Am Morgen wird der kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen, worauf das überschüssige Chlorwasserstoff entfernt, indem man 15 Produkt bei 70° C im Vakuum getrocknet wird, die das Reaktionsgemisch bei 25° C einem Vakuum von Ausbeute an ^Hydroxy-S-methoxymethyl^-propyl-10 mm Hg absolutem Druck aussetzt und dieses pyrimidin beträgt 210 g.

Vakuum während mindestens 2 Stunden aufrecht- Zu 500 g ^Hydroxy-S-methoxymethyl^-propyl-

erhält. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C pyrimidin in einem Kolben gibt man 1120 g Phosphorgekühlt. 20 oxychlorid. Das Gemisch wird langsam auf 80°C Man stellt eine alkoholische Ammoniaklösung her, erhitzt und während 1 Stunde auf dieser Temperatur indem man bei 5°C Ammoniak in absolutes Äthanol gehalten. Hierauf wird es auf 30°C gekühlt und einem einführt, bis der relative Druck schließlich 0,7 kg/cm² Vakuum von 50 mm Quecksilbersäule ausgesetzt, beträgt. Dann wird die Ammoniaklösung auf 0⁰C Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde in diesem gekühlt. Die alkoholische Ammoniaklösung wird dem 25 Vakuum gehalten worden ist, wird es unter Aufrecht-Butyronitril-Chlorwasserstoff-Reaktionsprodukt, wel- erhaltung des Vakuums langsam erwärmt, um überdies das Iminoäther-hydrochlorid schüssiges Phosphoroxychlorid zu entfernen. Das

Reaktionsgemisch wird auf 30° C gekühlt und auf

ητχ η rvrm r\n xj υπ 1500 g zerkleinertes Eis gegeben. Das Gemisch wird

C₃M₇C (JNJbI) — UC₂JtIs · JbLCl . :P . . . * · ττ -πτ .·. *

3o mittels Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von etwa

8,5 eingestellt und dann viermal mit je 600 ml Chloro-

ist, zugesetzt. Man gibt alkoholisches Ammoniak zu, bis form extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte der überschüssige Chlorwasserstoff neutralisiert ist, werden unter einem verminderten Druck von etwa und läßt die Temperatur auf etwa 60° C steigen. Nach 200 mm Quecksilbersäule bei einer 70° C nicht über-1 stündigem Stehen wird das Produkt durch ein auf 35 steigenden Temperatur destilliert. Hierauf wird der 60 bis 65° C gehaltenes Filter filtriert. Die klare Druck auf einen 10 mm Quecksilbersäule nicht überLösung wird im Vakuum eingeengt, indem sie auf steigenden Wert reduziert. Das bis etwa 115°C über-6O⁰C erwärmt und der Druck schließlich auf 10 mm gehende Produkt wird als Vorlauf aufgefangen. Das Quecksilbersäule gebracht wird, bis die Temperatur Hauptprodukt destilliert bei 115° C übersteigenden des Rückstandes 70⁰C erreicht hat. Der Rückstand 40 Temperaturen über und wird aufgefangen, bis die wird auf 5O⁰C gekühlt, worauf man unter Rühren Temperatur wieder sinkt. Es werden auf diese Weise 1800 g Heptan zusetzt und die Temperatur unter 510 g 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin Rühren auf Raumtemperatur (25⁰C) sinken läßt. Das erhalten.

Produkt wird auf der Zentrifuge filtriert. Der feste In einen Autoklav aus rostfreiem Stahl mit einem Rückstand wird soweit als möglich durch Zentri- 45 Inhalt von 51 werden 625 ml konzentrierte wäßrige fugieren und dann in einem Vakuumtrockner bei 6O⁰C Ammoniaklösung, 90 g 4-Chlor-5-methoxymethylgetrocknet. Man erhält auf diese Weise Butyramidin- 2-propylpyrimidin und zuletzt 1800 ml zusätzliche, hydrochlorid in einer Ausbeute von 90% des theore- konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung eingeführt, tischen Wertes. Der Autoklav wird verschlossen und auf 90⁰C erhitzt. Man dispergiert 100 g Natrium in 1000 g erhitztem, 50 Die Wärmezufuhr wird dann unterbunden. Im Autovorgetrocknetem Paraffinöl in einer Stickstoffatmo- klav steigt die Temperatur weiter auf etwa 125 ⁰C und Sphäre, um bei etwa 140° C »Natriumsand« zu bilden. der Druck innerhalb etwa ¹I₂ Stunde auf 10,5 kg/cm². Hierauf werden, noch immer unter Stickstoff, 1000 g Der Inhalt des Autoklavs wird nach Abkühlung Methanol zugesetzt, um Natriummethylat zu bilden. auf 3O⁰C in ein anderes Gefäß übergeführt. Der Nach Abkühlung des Natriummethylats auf 25° C wird 55 Autoklav wird mit 500 ml Wasser gewaschen. Das ein Gemisch von 167 g Acrylsäuremethylester und Waschwasser wird zu der Hauptmenge des Reaktions-261 g Ameisensäuremethylester unter Kühlen in Stick- gemisches gegeben. Das wäßrig-ammoniakalische Stoffatmosphäre allmählich zugesetzt. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird sechsmal mit je 11 Chloroform Gemisch werden unter Rühren 405 g Butyramidin- extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden unter hydrochlorid zugesetzt. Dem Gemisch werden unter 60 einem verminderten Druck (etwa 200 mm Hg absoluter sorgfältigem Rühren 1200 ml Wasser (Eiswasser von Druck) unterhalb 40° C eingeengt, bis der Rückstand 0 bis 5° C) und schließlich 11 konzentrierter Ammoniak steif wird. Dann wird der Druck auf 100 mm absolut zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht reduziert und die Temperatur auf 70° C erhöht. Nach bei O⁰C gehalten. Man läßt die Schichten sich von- Entfernung der flüchtigen Bestandteile wird der Rückeinander trennen und die Temperatur auf Raum- 65 stand auf 30⁰C gekühlt, worauf genügend Xylol temperatur ansteigen. Man trennt die wäßrige Schicht zugesetzt wird, um eine filtrierfähige Suspension hersorgfältig ab, wäscht die ölige Schicht mit Wasser und zustellen. Die Suspension wird nitriert, worauf der setzt das Waschwasser der wäßrigen Schicht zu. Die feste Rückstand mit einer kleinen Menge Xylol ge-

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waschen und schließlich bei 50° C im Vakuum getrock- trocknet den Rückstand während 4 Stunden im Ofen net wird. Die Ausbeute an 4-Amino-5-methoxymethyl- bei 60° C im Vakuum. Man erhält 68 g 4-Amino-5-me-2-propylpyrimidin beträgt 77 g. thoxymethyl-2-propylpyrimidin, was einer Ausbeute

von etwa 75,1 % des theoretischen Wertes entspricht.

Beispielb ⁵ Das Verfahren nach der Erfindung wird in den

nachstehenden Beispielen näher erläutert:"

In einem mit Schüttelvorrichtung, Rückfiußkühler

und Heizvorrichtung ausgerüsteten Autoklav aus rost- Beispiel 1

freiem Stahl mit einem Inhalt von 1,51 erzeugt man

unter ständigem Rühren und unter Rückfluß eine io In einen Kolben von 51 Inhalt, der mit einem Suspension von 23 g Natrium in 500 ml trockenem Rückflußkühler und einem Rührwerk ausgestattet ist, Toluol. Nach ¹J₂ Stunde wird der Inhalt des Autoklavs werden 11 Xylol, 250 ml «-Picolin und 200 g 4-Aminoauf Raumtemperatur abgekühlt, worauf langsam unter 5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin gegeben.
Rühren 32 g trockenes Methanol zugesetzt werden, Das Gemisch wird auf etwa 75° C erhitzt, und es

wobei die Temperatur unter gelindem Rückfluß auf 15 werden unter Rühren 160 g trockenes Chlorwasseretwa 70° C gehalten wird. Nachdem das Natrium voll- stoffgas eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch auf ständig gelöst ist, kühlt man das Gemisch auf Raum- Rückflußtemperatur von etwa 140° C erhitzt, während temperatur (etwa 25° C) ab und setzt unter Rühren ein 6 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann auf 65° C Gemisch von 48 g Acrylnitril und 67,5 g Ameisensäure- gekühlt. Man trennt die Xylollösung ab und gibt ihr methylester zu. Dann wird der Autoklav mit Kohlen- 20 1Γ83 volumprozentiges wäßriges Isopropanol zu. Man monoxyd gespült, anschließend unter einen Kohlen- erhitzt das Gemisch während 1 Stunde unter Rückmonoxyddruck von 14 Atmosphären gesetzt und über fluß, gibt 3 1 Isopropanol zu, kühlt das Gemisch lang-Nacht geschüttelt. Am Morgen ist der Druck bis auf sam auf Raumtemperatur und läßt es dann über Nacht etwa 10 Atmosphären gesunken. Nach Aufhebung des bei 15⁰C stehen. Das Gemisch wird dann auf etwa Druckes gibt man unter Schütteln 150 g Dimethylsulfat 25 5° C gekühlt, während 4 Stunden auf dieser Temperatur zu und erhöht die Temperatur langsam unter ständigem gehalten und dann filtriert. Der feste Rückstand wird Rühren innerhalb 4 Stunden auf 50° C. Der Inhalt des getrocknet. Die Ausbeute an l-[2-Propyl-4-amino-Autoklavs wird dann auf 25°C gekühlt und vorsichtig pyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumchlorid-hyin einem Scheidetrichter von 21 Inhalt übergeführt. drochlorid, das ein weißes kristallines Pulver (Schmp. Man wäscht den Autoklav mit 200 ml einer 0,5°/₀igen 30 234° C mit beginnender Zersetzung) ist, beträgt 280 g. Natronlauge und gibt die Waschflüssigkeit in den

Scheidetrichter. Man wirbelt den Trichterinhalt sorg- Beispiel2

fältig auf und läßt ihn sich setzen. Die wäßrige Schicht

wird sorgfältig abgezogen und verworfen. Der Trichter- Man arbeitet in der gleichen Weise₅wie im Beispiel 1,

inhalt wird noch zweimal mit 200 ml einer 0,5°/₀igen 35 verwendet jedoch für die letzte Reaktionsstufe 250 ml Natronlauge und dann noch dreimal mit 200 ml Wasser y-Picolin an Stelle von 250 ml a-Picolin. Man erhält gewaschen, um überschüssiges Dimethylsulfat und dann 280 g l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-mewasserlösliche Bestandteile zu entfernen. Die nasse thyl]-4-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid in Form Toluolschicht wird anschließend durch Destillieren im eines weißen kristallinen Pulvers; Schmp. 246 bis Vakuum bei 40° C oder darunter sorgfältig getrocknet, 40 248° C (Zersetzung).

wobei zuerst das Wasser und dann das Toluol ent- Sowohl das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt als

weicht. Darauf wird das zurückbleibende Öl bei einem auch das nach Beispiel 2 hergestellte Produkt liefern absoluten Druck von 5 mm Quecksilbersäule destilliert. bei der Analyse befriedigende Stickstoffwerte, die den Das bis 80°C übergehende Destillat wird als Vorlauf angegebenen Formeln entsprechen,
verworfen. Die bei 88 bis 102° C bei einem Druck von 45

5mm Quecksilbersäule überdestillierende Fraktion Beispiel 3

besteht aus «-Methoxymethyl-jS-methoxyacrylnitril. Es

verbleibt eine kleine Menge eines Rückstandes. Die In einem mit Rückflußkühler und Rührwerk aus-

Ausbeute an a-Methoxy-methyl-ZJ-methoxyacrylnitril gerüsteten Kolben von 21 Inhalt werden 400 ml Xylol, beträgt 61g, d.h. etwa 52%; bezogen auf das ein- 50 100 ml a-Picolin und 80 g 4-Amino-5-methoxymethylgesetzte Acrylnitril. 2-propylpyrimidin erhitzt. Dieses Gemisch wird auf

Man löst 11,5 g Natrium in 265 ml Methanol. etwa 75° C erwärmt, und unter Rühren werden 64 g Sobald das Natrium vollständig gelöst ist, gibt man trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Hierauf wird 61,3 g trockenes Butyramidin-hydrochlorid und dann das Gemisch auf die Rückflußtemperatur von etwa 64,1 g a-Methoxymethyl-ß-methoxyacrylnitril zu. 55 140° C erhitzt, während 6 Stunden unter Rückfluß

Dieses Gemisch wird während 3 Stunden bei Rück- gehalten und dann auf 65°C gekühlt, worauf die flußtemperatur (etwa 71° C) erhitzt und dann zwecks Xylollösung abgetrennt wird. Der Xylollösung werden vollständiger Entfernung des Methanols im Vakuum 400 ml 83 volumprozentiges wäßriges Isopropanol zueingeengt. Das verbleibende Öl wird während 2 Stun- gesetzt, worauf das Gemisch während 1 Stunde unter den mit 125 g einer 50%igen Natronlauge in einem 60 Rückfluß erhitzt wird, 1,21 Isopropanol zugesetzt siedenden Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird auf werden und das Gemisch langsam auf Raumtempe-Raumtemperatur gekühlt und dann viermal mit je ratur gekühlt und dann über Nacht bei 15° C gehalten 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro- wird. Das Gemisch wird dann auf 5°C gekühlt, formextrakte werden auf einem Wasserbad einge- während 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dampft. Man gibt dem Rückstand 500 ml Xylol zu und 65 schließlich filtriert. Der feste Rückstand wird geengt das Gemisch auf ein Volumen von etwa 110 ml trocknet. Man erhält 113 g l-[2-Propyl-4-aminopyriein, worauf das Konzentrat über Nacht auf Raum- midyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumchlorid-hydrotemperatur gekühlt wird. Man filtriert den Brei und chlorid in Form eines flaumigen, weißen kristallinen

Pulvers; Schmp. etwa 234°C (mit beginnender Zersetzung).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von l-[2-Propyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl]-pyridinium-monohalogeniden und -halogenid - hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Amino-5-alkoxymethyl-2-propylpyrimidin mit niedermolekularer Alkoxygruppe mit einem Picolin und einem Halogenwasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls das

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   erhaltene 1- [2-Propyl-4-aminopyrimidyl(5)-methyl]-pyridinium-halogenid-hydrohalogenid in ein Monohalogenid oder ein anderes Halogenid-hydrohalogenid überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschrift Nr. 2 587 262;
   »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, ίο Bd. 80, 1947, S. 502 bis 505;

   »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 71, 1949, S. 2231 bis 2233.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege und eine Übertragungserklärung

   ausgelegtworden.

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