DE1215159B

DE1215159B - Process for the preparation of azaalkyleniminoalkylguanidines

Info

Publication number: DE1215159B
Application number: DEC21500A
Authority: DE
Inventors: Robert Paul Mull
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-10-26
Filing date: 1960-05-11
Publication date: 1966-04-28

Description

Verfahren zur Herstellung von Azaalkyleniminoalkylguanidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azaalkylenimino-alkylguanidinen der allgemeinen Formel worin A einen Alkylenrest mit 2 bis 7- Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und n und m die Zahlen 1 oder 2 darstellen, sowie von deren Salzen.Process for the preparation of azaalkyleniminoalkylguanidines The invention relates to a process for the preparation of azaalkyleniminoalkylguanidines of the general formula in which A denotes an alkylene radical having 2 to 7 carbon atoms and R denotes an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms and n and m represent the numbers 1 or 2, as well as their salts.

Die neuen Guanidinverbindungen sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus. The new guanidine compounds are characterized by antihypertensive properties characterized and can therefore be used as a means against high blood pressure especially against neurogenic, renal, or essential hypertension can be used. Additionally cause They increase the peripheral blood circulation and can therefore also be used for treatment peripheral vascular diseases, e.g. B. Reynaud's disease can be used. The pharmacological effects produced by the new compounds last for a relatively long time, and the new connections are also notable for a remarkable low toxicity.

Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. The new guanidines can also be used as intermediates for Serve making other valuable connections.

Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für eine 1.2-, 2,3- oder 1,3-Propylengruppe steht und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl guanidin und dessen therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren. The invention specifically relates to compounds of the general formula I, where R is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, A is a 1.2-, 2,3- or 1,3-propylene group and the other symbols the meaning given have, especially 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl guanidine and its therapeutic applicable salts with acids.

Das 2 - (4' - Methyl - pipe.razino) - ätbyl - guanidinsulfat bewirkt in einer Dosis von 30 mg/kg bei Hunden mit erhöhtem Blutdruck, intravenös verabreicht, einen antihypertensiven Effekt von 45 mm Hg, der in nahezu voller Stärke noch 24 und 48 Stunden nach der intravenösen Applikation-nachweisbar ist. Das 2-(5'-Methyl-5'-azaheptylenimino)-äthyl-guanidin-sulfat und das 2-(4'-Methyl-4'-azahexylenimino)-äthyl-guanidin-sulfat rufen in einer Dosis von 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung eine Blutdrucksenkung von 45 mm Hg- bzw. The 2 - (4 '- methyl - pipe.razino) - ethyl - guanidine sulfate causes at a dose of 30 mg / kg in dogs with high blood pressure, administered intravenously, an antihypertensive effect of 45 mm Hg, which in almost full strength still 24 and is detectable 48 hours after intravenous administration. 2- (5'-methyl-5'-azaheptylenimino) ethyl guanidine sulfate and the 2- (4'-methyl-4'-azahexylenimino) ethyl guanidine sulfate call in one dose of 10 mg / kg with intravenous administration a blood pressure reduction of 45 mm Hg- respectively.

30mm Hg hervor, wobei die Wirkung .24 und 48 Stunden bzw. über 24 Stunden nach der Applikation dauert. Eine Senkung von 30 bis 50 mm Hg kann bei Hunden nach intravenöser Verabreichung von 15 bis 30 mg/kg des bekannten Antihypertensivums 2 - Heptamethylenimino - äthylguanidin - sulfat für die gleicbe Dauer wie bei 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat beobachtet werden. Die Toxizität der neuen Verbindungen ist relativ gering. So zeigt das 2 - (4' - Methyl - piperazino) - äthyl - guanidinsulfat an Ratten bei intravenöser Verabreichung einen LDso-Wert von 153;29 17,5 mg/kg, für das 2 - Heptamethylenimino - äthylguanidin - sulfat beträgt dagegen der LDso-Wert 26,05 i0,93 mg/kg. Die Vergleichssubstanz ruft am Hund bei intravenöser Verabreichung bereits in einer Dosis von 15 mg/kg, Keuchen, Brechreiz undDiarrhpe hervor, während man nach Verabreichung von 30 mg/kg 2-(5'-Methyl-5' - azaheptylenimino) - äthyl - guanidin - sulfat und 2 - (4' - Methyl - 4' - azahexyienimino). .äthyl - guanidinsulfat keine toxischen Effekte beobachten konnte.30mm Hg, with the effect .24 and 48 hours or over 24 hours after application. A reduction of 30 to 50 mm Hg can occur in dogs intravenous administration of 15 to 30 mg / kg of the known antihypertensive agent 2 - heptamethyleneimino - ethylguanidine - sulfate for the same duration as with 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate to be observed. The toxicity of the new compounds is relatively low. So shows the 2 - (4 '- methyl - piperazino) - ethyl - guanidine sulfate in rats with intravenous Administration an LD 50 value of 153; 29 17.5 mg / kg, for the 2 - heptamethyleneimino - ethylguanidine - sulfate, on the other hand, the LD 50 value is 26.05 i0.93 mg / kg. The comparison substance calls on the dog with intravenous administration already in a dose of 15 mg / kg, Wheezing, nausea and diarrhea emerged while after administration of 30 mg / kg 2- (5'-methyl-5 '- azaheptylenimino) - ethyl - guanidine - sulfate and 2 - (4' - methyl - 4 '- azahexyienimino). . Ethyl guanidine sulfate did not observe any toxic effects could.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise- entweder a) ein Cyanamidderivat der allgemeinen Formel B-A-NH-CN II worin B die Gruppierung bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt oder eine Alkali-oder Erdalkalimetallverbindung eines Cyanamids der allgemeinen Formel II mit Ammoniumnitrat zur Reaktion bringt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel B-A-NH-CX-R1 III oder worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 eine Aminogruppe oder ein Halogenatom und R2 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasser bzw.The new compounds are obtained by, in a manner known per se, either a) a cyanamide derivative of the general formula BA-NH-CN II in which B is the group means, reacts with ammonia or an ammonia-releasing agent or reacts an alkali or alkaline earth metal compound of a cyanamide of the general formula II with ammonium nitrate or b) a compound of the general formula BA-NH-CX-R1 III or where X is an oxygen or sulfur atom, R1 is an amino group or a halogen atom and R2 is an alkyl or aralkyl radical, optionally in the presence of a water or

Schwefelwasserstoff abspaltenden Mittels, mit Ammoniak zur Reaktion bringt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit wäßrigen Mineralsäuren behandelt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin der Rest B' dem Rest B entspricht oder im Ring 1 oder 2 den Stickstoffatomen benachbarte CZ-Gruppen aufweist, wobei mindestens ein Z ein Sauerstoffatom und jedes andere Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet und - A' eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Dimetallhydrid oder katalytisch erregtem Wasser stoff hydriert oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VII, worin mindestens ein Z ein Schwefelatom und jedes - andere Z ein Schwefelatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel B - H oder deren Alkalimetallverbindungen mit einem Guanidinderivat der allgemeinen Formel worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, kondensiert oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel B - A - Y mit Guanidin reagieren läßt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base mit Säuren in ihre Salze oder ein gebildetes Salz mit alkalischen Mitteln in die freie Base überführt.Hydrogen sulfide-releasing agent, reacts with ammonia or c) a compound of the general formula treated with aqueous mineral acids or d) a compound of the general formula where the radical B 'corresponds to the radical B or has CZ groups adjacent to the nitrogen atoms in ring 1 or 2, where at least one Z denotes an oxygen atom and every other Z denotes an oxygen atom or two hydrogen atoms and A' denotes an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms represents, hydrogenated with a dimetal hydride or catalytically excited hydrogen or e) a compound of the general formulas VI or VII, wherein at least one Z is a sulfur atom and each - other Z is a sulfur atom or two hydrogen atoms, hydrogenated with catalytically excited hydrogen or f) one Compound of the general formula B - H or their alkali metal compounds with a guanidine derivative of the general formula where Y denotes a reactive esterified hydroxyl group, condenses or g) a compound of the general formula B - A - Y reacts with guanidine and optionally then converts a base obtained into its salts with acids or a salt formed into the free base with alkaline agents.

Bei der Verfahrensweise a) kann man flüssigen Ammoniak unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. An Stelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden, oder man läßt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung, des Nitrils in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken. In procedure a), liquid ammonia can be used under pressure and preferably use at elevated temperature, optionally in the presence of one Anion donor, such as ammonium acetate, sulfate or chloride, with the resulting Guanidine forms a stable salt. Instead of ammonia, ammonia can also be used as a releasing agent Agents such as secondary ammonium phosphate can be used, or ammonium nitrate is left an alkaline earth metal, such as calcium, or alkali metal, such as sodium or potassium compound, act of the nitrile in the presence of catalytic amounts of water.

Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man äquivalente Mengen eines der Formel II entsprechenden Azaalkylenimino-alkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt. The nitriles used as starting materials for these reactions or their salts can be obtained, for example, by adding equivalents Amounts of an azaalkyleniminoalkylamine corresponding to the formula II and of a cyanogen halide, such as cyanogen chloride or cyanogen bromide, preferably in an inert diluent, e.g. B. Diethyl ether, brings to implementation.

Bei der Verfahrensweise b) wird als Wasser abspaltendes Mittel z. B. Phosphorpentoxyd angewendet. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäß durchgeführt; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwäßrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden. In procedure b) is used as a dehydrating agent z. B. applied phosphorus pentoxide. This reaction occurs mostly at elevated temperature carried out in a closed vessel; The temperature and pressure can be reduced here if non-aqueous diluents and / or reaction accelerators such as finely dispersed nickel, aluminum or aluminum oxide can be used.

Schwefelwasserstoff ab spaltende Mittel, die beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nichtwäßrigen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, angewendet werden, sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinnb Blei, Zink, Cadmium oder Qiiecksilber; namentlich Blei-oder Quecksilber(II)-oxyd oder basisches Blei(II)-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß durchgeführt. Hydrogen sulfide from splitting agents, for example in the presence of water and / or a non-aqueous diluent, e.g. B. toluene applied are z. B. basic oxides or carbonates of heavy metals, such as tin lead, Zinc, cadmium or quartz silver; namely lead or mercury (II) oxide or basic lead (II) carbonate, but also mercury chloride can be used. The reaction is carried out primarily at an elevated temperature and, if appropriate, in a closed Vessel carried out.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-(N'-Alkylazaalkylenimino - alkyl) - càrbaminsäureamide oder -thioamide der allgemeinen Formel III können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein 12er Formel III entsprechendes (N-Alkyl-azaalkylenimino)-alkylamin mit einem Metalfcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder mit Amrnoniumcyanát oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. The N- (N'-Alkylazaalkylenimino-alkyl) used as starting materials - Carbaminsäureamide or thioamides of the general formula III can, for example can be obtained by using a (N-alkyl-azaalkylenimino) -alkylamine corresponding to Formula III with a metal cyanate or thiocyanate, e.g. B. an alkali metal, such as sodium or Potassium cyanate or thiocyanate, or with ammonium cyanate or thiocyanate, preferably in the presence of a diluent, z. B. water, and possibly small amounts of an acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.

Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von der Formel III entsprechenden (N-Alkyl-azaalkylenimino)-alkancarbaminsäuren oder -thiocarbaminsäuren erhalten werden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Athylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden. The starting materials mentioned can also be made more reactive by ammonolysis, functional derivatives of (N-alkyl-azaalkylenimino) alkanecarbamic acids corresponding to the formula III or thiocarbamic acids. Reactive, functional derivatives such acids are preferably esters, e.g. B. lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or halides, e.g. B. the chlorides. The reaction can be carried out as indicated above will.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man die N - (N' - Alkyl - azaalkylenimino - alkyl) - carbaminsäureamide oder -thioamide oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumverbindungen, mit niederen Alkyl-oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid,.oder niederen Di-alkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Amiden oder Thioamiden z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Methanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen. The starting materials of the general formula IV are for example obtained by the N - (N '- alkyl - azaalkylenimino - alkyl) - carbamic acid amides or thioamides or their metal compounds, e.g. B. alkali metal, such as sodium or Potassium compounds with lower alkyl or aralkyl halides, such as methyl, ethyl or benzyl chloride, bromide or iodide, or lower di-alkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate. This reaction is primarily in the presence of a Diluent carried out, with free amides or thioamides z. B. in the present of water or a lower alkanol, such as methanol or methanol, on the other hand Use of the alkali metal compounds for this purpose, preferably hydrocarbons, such as toluene.

Die N-(N'-Alkyl-azaalkylenimino-alkyl)-carbaminsäurehalogenide oder -thiohalogenide der allgemeinen Formel III, insbesondere die -chloride, können durch Ammonolyse in die vorerwähnten, als Ausgangsstoffe verwendeten Carbaminsäureamide oder -thioamide übergeführt werden. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels der obenerwahnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen. The N- (N'-alkyl-azaalkylenimino-alkyl) -carbamic acid halides or thiohalides of the general formula III, in particular the chlorides, can by Ammonolysis into the aforementioned carbamic acid amides used as starting materials or thioamides are transferred. However, if the reaction occurs in the presence of a Dehydrating or desulphurizing agents of the type mentioned above are carried out, the desired guanidine compounds are thus obtained directly.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbaminsäurehalogenide oder -thiohalogenide können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man der FormelIII entsprechende (N-Alkyl-azaalkylenimino)-alkylamine oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt. The carbamic acid halides or thiohalides used as starting materials can be obtained, for example, by corresponding to the formula III (N-Alkyl-azaalkylenimino) -alkylamines or salts thereof with phosgene or thiophosgene implements.

Die Hydrolyse gemäß der Verfahrensweise c) wird beispielsweise mit wäßriger Schwefelsäure durch geführt. Hierbei können gleichzeitig auch entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen. The hydrolysis according to procedure c) is, for example, with aqueous sulfuric acid performed. Corresponding Biuret compounds arise as a by-product.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Ammonium- oder Metallcyanat oder -thiocyanat, vorzugsweise einem Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Medium, z. B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt. The starting materials of the general formula V are for example obtained by compounds of the general formula II with an ammonium or metal cyanate or thiocyanate, preferably an alkali metal, such as sodium or Potassium cyanate or thiocyanate, in a neutral medium, e.g. B. in the presence of water, implements.

Die zur Herstellung der bisher erwähnten Ausgangsstoffe herangezogenen (N - Alkyl - azaalkylenimino)-alkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines NAlkyl-azaalkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten niederen Cyan-alkanol, z. B. einem niederen Cyan-alkyl-halogenid, z. B. The used for the production of the raw materials mentioned so far (N - alkyl - azaalkylenimino) alkylamines are obtained, for example, by reaction of a NAlkyl-azaalkylenimine with a reactive esterified lower cyano-alkanol, z. B. a lower cyano-alkyl halide, e.g. B.

-chlorid oder -bromid, oder mit einem niederen Alkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen (N-Alkyl-azaalkylenimino-alkyl)-cyaniden wird so- dann die Cyangruppe durch Reduktion in die Aminomethylengruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B. Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesiumaluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.chloride or bromide, or with a lower alkenyl cyanide, in which the double bond is activated by the cyano group. In the (N-alkyl-azaalkylenimino-alkyl) cyanides obtained will so- then the cyano group is converted into the aminomethylene group by reduction, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a metal of VIII. Group of the periodic table containing catalyst, e.g. B. Palladium black or Raney nickel, or preferably by treatment with a di-light metal hydride, such as lithium, sodium or magnesium aluminum hydride, or with aluminum hydride or Sodium borohydride, optionally in the presence of an activator such as aluminum chloride.

Bei der Verfahrensweise d) kommt als Di-metallhydrid, z. B. ein Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder ein Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid, in Frage. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. In procedure d) comes as a di-metal hydride, for. B. an alkali metal aluminum hydride, like lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride, such as magnesium aluminum hydride. If necessary, the reducing agents can be used also together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used.

Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen Athers, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoff.The reduction with the hydrides mentioned is preferably carried out in the presence a solvent, e.g. B. an aliphatic, araliphatic, aromatic or cyclic ethers, such as diethyl or dipropyl ethers, anisole, diphenyl ethers, tetrahydrofuran or p-dioxane, carried out, if appropriate at elevated temperature and / or in Presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen.

Die Reduktion kann aber auch durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, z. B. Kupfer-Chrom-Katalysatoren, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck erfolgen. The reduction can also be achieved by the action of hydrogen in Presence of suitable catalysts, e.g. B. copper-chromium catalysts in the presence carried out by inert solvents and optionally under increased pressure.

Bei der Verfahrensweise e) wird die katalytische Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Methanol, durchgeführt. In procedure e), the catalytic hydrogenation is in the presence freshly prepared hydrogenation catalysts, e.g. B. Raney nickel, and a diluent, z. B. a lower alkanol such as methanol or methanol performed.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide der allgemeinen Formeln VI und VII werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von der Formel VII entsprechenden (N - Alkyl - azaalkylenimino) - alkancarbonsäuren mit Guanidin oder solche von der Formel VI entsprechenden Guanidino-alkancarbonsäuren mit einem N-Alkyl-azaalkylenimin umsetzt. The guanides or imides used as starting materials of the general Formulas VI and VII are obtained, for example, by adding reactive, functional derivatives of the formula VII corresponding (N - alkyl - azaalkylenimino) - alkanecarboxylic acids with guanidine or those of the formula VI corresponding guanidinoalkanecarboxylic acids with an N-alkyl-azaalkylenimine.

Reaktionsfähige funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Ester, etwa niedere Alkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder aktivierte Ester mit reaktionsfähigen Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktionsfähigen Hydroxyverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.Reactive functional carboxylic acid derivatives are for example Esters, such as lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or activated esters with reactive mercaptans, e.g. B. mercapto-acetic acid, or with reactive Hydroxy compounds, e.g. B. glycolonitrile. Such esters can be known per se Methods are made.

Andere funktionelle Derivate sind z. B. die Salze von Säurehalogeniden mit Säuren, wie die Hydrovon Säurechloriden, die ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.Other functional derivatives are e.g. B. the salts of acid halides with acids, such as the hydro of acid chlorides, which are also known per se Way can be made.

Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen funktionellen Carbonsäurederivate mit Guanidin bzw. N-Alkyl-azaalkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren hydroxygruppenfreien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Diäthylenglykoldimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran. The implementation of the reactive functional carboxylic acid derivatives mentioned with guanidine or N-alkyl-azaalkylenimines z. B. when using an acid halide, preferably in a polar solvent free of hydroxy groups, e.g. B. dimethylformamide, Diethylene glycol dimethyl ether, p-dioxane or tetrahydrofuran.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten -Guanidinen oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Phosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen -Reduktion oder. Guanide bzw. Imide - in Gegenwart yon - Alkalunstallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, - entsteheni Weitere Ausggngsstoffe der- allgemeinen Formeln VI<und VII, in - denen im Ring eine oder zwei dem Aza- oder Iminostickstwoff benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder. Thiocarbonylgruppe! zusetzt sind, können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man in entsprechende N-Alkylazaalkylenimine, die im Ring ein oder zwei dem Aza- oder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reaktion des genannten Imins mit einem niederen Alkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell mit einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten N-Alkyl-azaalkylenimins mit einem Halogen-.alkylcyanid, z. B. Chloracetonitril, worauf mån im erhaltenen ringsubstituierten (N-Alkyl-azaalkylenimino)-alkylcyanid die Cyangruppe zur Aminomethylengruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine z. B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffes, wie 5-Methyl-isothioharnstoff-sulfat, überführt. The thio compounds used as starting materials can, for example from the corresponding, aforementioned guanidines or imides by treatment with Sulfurizing agents such as phosphorus trisulfide or phosphorus pentasulfide will. You can also be an intermediate in the electrolytic -Reduction or. Guanides or imides - in the presence of yon - alkali metal sulfides, e.g. B. sodium sulfide, - there are other starting materials of the general formulas VI <and VII, in - those in the ring one or two methylene groups adjacent to the aza or imino nitrogen by a carbonyl or. Thiocarbonyl group! are added, for example be obtained by converting into corresponding N-Alkylazaalkylenimine im Ring one or two carbonyl or thiocarbonyl groups adjacent to the aza or imino nitrogen contain, introduces an aminoalkyl group, e.g. B. by reaction of said imine with a lower alkene cyanide, e.g. B. acrylonitrile, or specifically with an alkali metal, such as the lithium or sodium compound of the ring-substituted N-alkyl-azaalkylenimine with a halo-.alkyl cyanide, e.g. B. chloroacetonitrile, whereupon mån in the received ring-substituted (N-alkyl-azaalkylenimino) -alkyl cyanide, the cyano group to the aminomethylene group reduced and amines obtained in the guanidines z. B. by treatment with a Salt of an S-lower alkyl isothiourea, such as 5-methyl isothiourea sulfate, convicted.

Ausgangsstoffe- der allgemeinen Formeln VI und VII, die in der Seitenkette und im Azaalkyleniminoring Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthalten, können nach analogen Herstellungsverfahren erhalten werden. Starting materials of the general formulas VI and VII in the side chain and contain carbamyl or thiocarbamyl groups in the azaalkyleneimino ring can be obtained by analogous manufacturing processes.

Reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel VIII, die bei der Verfahrensweise f) als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind beispielsweise solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Reactive esters of the general formula VIII, which in the procedure f) are used as starting materials are, for example, those of strong inorganic Acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, bromic or hydroiodic acid or Sulfuric acid, or of strong organic acids e.g. B. organic sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid.

Die Verfahrensweise f) wird z. B. so durchgeführt, daß man das N-Alkyl-azaalkylenimin der allgemeinen Formel B - H oder dessen Alkalimetall-, z. B. The procedure f) is z. B. carried out so that the N-alkyl-azaalkylenimine of the general formula B - H or its alkali metal, z. B.

Natrium- oder Kaliumverbindung, mit dem obengenannten reaktionsfähigen Guanidinoalkanolester, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Azaalkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des Guanidino-alkanolesters eingesetzt, so wird die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt.Sodium or potassium compound, reactive with the above Guanidinoalkanol ester, preferably in the presence of a diluent, is reacted. The starting materials mentioned can also be formed under the reaction conditions be e.g. B. the alkali metal compound of azaalkylenimine when reacting the components in liquid ammonia in the presence of alkali metals such as sodium or potassium, or their carbonates. If a salt of the guanidino-alkanol ester is used, so the free base is set free in an alkaline reaction medium.

Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien Esterbase z. B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, .wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol.The diluent is thus in terms of the reactants selected, when using the free ester base z. B. an ether such as p-dioxane, or a hydrocarbon, such as benzene or toluene, or if a salt is used a lower alkanol such as methanol or ethanol.

Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß, unter Druck oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.The reaction can be carried out with cooling, but preferably at elevated temperature, optionally in a closed vessel, under pressure or in an inert gas atmosphere be performed.

Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Alkalimetallverbindungen von (N-Alkyl-azaaWyleniminen der allgemeinen For-. mel B - H werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden oder -amiden, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid, auf das Azaalkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Toluol oder p-Dioxan, gebildet. The starting materials can be obtained, for example, as follows: Alkali metal compounds of (N-alkyl-azaaWyleniminen of the general formula B - H are z. B. by the action of alkali metals, such as sodium or potassium, Alkali metal hydrides or amides, such as sodium or Potassium hydride or amide the azaalkylenimine in the presence of an inert diluent, e.g. B. toluene or p-dioxane.

Die obengenannten reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein der Formel VIII entsprechendes Guanidino-alkanol mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem Sulfonylhalogenid, -wie p-Toluol-sulfonylchlorid, in Pyridin umsetzt. The above-mentioned reactive esters of the general formula VIII can be obtained, for example, by one of the formula VIII corresponding Guanidino-alkanol with a thionyl halide such as thionyl chloride, e.g. B. in one inert diluent, such as a hydrocarbon such as benzene or toluene, or with a sulfonyl halide, such as p-toluene-sulfonyl chloride, in pyridine.

Die bei der Verfahrensweise g) benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel B-A-Y können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines N-A1-kyl-azaalkylenimins mit einem Halogenhydrin, wie Athylenchlor- oder -bromhydrin, oder einem Epoxyd, wie Äthylenoxyd, worauf erhaltene (N-Alkyl-azaalkylenimino)-alkanole in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid übergeführt werden. The starting materials required for procedure g) of the general Formula B-A-Y can be prepared by methods known per se, for example by reacting an N-A1-kyl-azaalkylenimines with a halohydrin, such as ethylene chlorine or bromohydrin, or an epoxide, such as ethylene oxide, whereupon (N-alkyl-azaalkylenimino) alkanols obtained into the reactive esters, e.g. B. in that of the hydrohalic acids by Treatment with a thionyl halide.

Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise. durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wäßrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anionenaustauschern, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, therapeutisch anwendbare Salze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder iso-Propanol, äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden. The new guanidine compounds are either available as free compounds or obtained in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example. by treatment with a strongly alkaline agent such as aqueous alkali metal hydroxide, z. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchangers, like quaternary ammonium exchange resins, converted into the free compound will. Of the free bases, suitable inorganic or organic ones can be used Acids, therapeutically applicable salts are produced. Implementation with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols, such as methanol, ethanol, n-propanol or iso-propanol, ethers such as diethyl ether or Dioxane, esters such as ethyl acetate, or mixtures of these. Here you can basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained.

Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B. Salts of the compounds of general formula 1 are primarily therapeutically applicable salts with acids, e.g. B. those of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or of organic ones Acids, e.g. B.

Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Vinegar, propion, glycol, milk, pyrux, oxal, malon, amber, Maleic, fumaric, sipfel, wine, lemon, ascorbic, citracon, hydroxymalein or dihydroxymaleic acid or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxy-benzoic, Anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid or methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic or p-toluenesulphonic acid. Mono- or poly-salts can be formed from this.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel .1d,8 g 2(4' - Methyl -piperazino)- äthyl - cyanamid und 13,2 g Ammoniumsulfat löst man in 100 cm3 5,0/0igem . wäßrigem Ammoniak, erhitzt das Reaktiqnsgemisch 3 Stunden im- Schüttelautoklav auf 100 bis 150°, worauf-man nach Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel als Sulfat erhält; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 193 bis 198° unter Zersetzung; Ausbeute 350/0.Example .1d, 8 g of 2 (4 '- methylpiperazino) - ethyl - cyanamide and 13.2 g of ammonium sulfate are dissolved in 100 cm3 of 5.0 / 0. aqueous ammonia, the reaction mixture is heated for 3 hours in a shaking autoclave to 100 to 150 °, whereupon after cooling the reaction mixture, the 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine of the formula received as sulfate; after recrystallization from aqueous ethanol, it melts at 193 ° to 198 ° with decomposition; Yield 350/0.

Beispiel 2 Eine Mischung von 4 g N-[2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl]-thioharnstoff, 20 cm3 wäßrigem Ammoniak und 8,6 g frisch gefälltem Quecksilber(II)-oxyd erhitzt man 12 Stunden unter Rühren auf 80°, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das ausgefallene 2- (4' - Methyl - piperazino) - äthyl - guanidin-sulfat aus wäßrigem Äthanol. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 gewonnenen identisch; Ausbeute 280/0. Example 2 A mixture of 4 g of N- [2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl] -thiourea, 20 cm3 of aqueous ammonia and 8.6 g of freshly precipitated mercury (II) oxide are heated if the mixture is stirred for 12 hours at 80 °, the reaction mixture is filtered and acidified The filtrate with sulfuric acid and the precipitated 2- (4'-methyl - piperazino) - ethyl - guanidine sulfate from aqueous ethanol. The connection obtained is identical to that obtained in Example 1; Yield 280/0.

Beispiel 3 Auf 26,5 g in wäßrigem Methanol gelöstem N - [2 - (4' - Methyl - piperazino) - äthyl] - 5 -methyl - isothioharnstoff läßt man in Gegenwart von 33,2 g Quecksilber(II)-chlorid einige Stunden bei Zimmertemperatur Ammoniak einwirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag ab. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure fällt das gebildete 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus; es ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch; Ausbeute 370/0. Example 3 On 26.5 g of N - [2 - (4 ' - Methyl - piperazino) - ethyl] - 5 -methyl - isothiourea is left in the presence of 33.2 g of mercury (II) chloride ammonia for a few hours at room temperature act and filtered off from the precipitated metallic precipitate. After this Acidification of the filtrate with sulfuric acid precipitates the 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate formed the end; it is identical to that obtained in Example 1; Yield 370/0.

Nach der gleichen Methode können erhalten werden: a) 2-(4'-Methyl-4'-azahexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel Sulfat: F. 137 bis 140° (aus wäßrigem Äthanol); b) 2 - (5' - Methyl - 5'- azaheptylenimino) -äthyl -guanidin der Formel Sulfat: F. 198 bis 215° (aus Methanol-Diäthyläther).The following can be obtained by the same method: a) 2- (4'-Methyl-4'-azahexylenimino) -ethyl-guanidine of the formula Sulfate: mp 137 to 140 ° (from aqueous ethanol); b) 2 - (5 '- methyl - 5'-azaheptylenimino) ethyl guanidine of the formula Sulphate: mp 198 to 215 ° (from methanol diethyl ether).

Beispiel 4 Eine Mischung von N-[2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl]-N-cyan-harnstoff und 6normaler wäßriger Schwefelsäure erhitzt man 3 Stunden auf 50 bis 80°; nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation aus wäßrigem Athanol gereinigt werden; F. 193 bis 198° (Zersetzung); Ausbeute 220/0. Example 4 A mixture of N- [2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl] -N-cyano-urea and 6N aqueous sulfuric acid is heated for 3 hours at 50 to 80 °; after the 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate crystallizes out on cooling and can be purified by crystallization from aqueous ethanol; F. 193 to 198 ° (decomposition); Yield 220/0.

Beispiel 5 Zu einer Mischung von 20g 1-Methyl-piperazin und 75 cm3 Äthanol fügt man 15,8 g 2-Guanidinoäthylchlorid-hydrochlorid in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und führt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das 2-(4'-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat über; F. 193 bis 198°; Ausbeute 200/0. Example 5 To a mixture of 20 g of 1-methylpiperazine and 75 cm3 Ethanol is added 15.8 g of 2-guanidinoethyl chloride hydrochloride in ethanolic solution, the reaction mixture is heated to boiling for a few hours, cooled, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in water, makes the solution alkaline with dilute sodium hydroxide solution and uses the base by adding sulfuric acid to the 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate above; 193-198 °; Yield 200/0.

Das 1-Methyl-piperazin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung läßt man mit 2-Guanidino-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene 2-(4'-Methyl-1-piperazino)-äthylguanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung läßt man durch eine Austauschersäule mit einem starken Anionenaustauscher, z. B. einem der in der USA.-Patentschrift 2 591 573 beschriebenen, in der Sulfatform laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-(4'-Methyl-piperazino)- äthyl-guanidin-sulfat aus wäßrigem Methanol; F. 193 bis 198° (Zersetzung). The 1-methyl-piperazine can also be converted into the sodium compound for example by treatment with sodium amide or sodium hydride in toluene. The sodium compound obtained is allowed to react with 2-guanidinoethyl chloride and dissolves the resulting 2- (4'-methyl-1-piperazino) -äthylguanidin in water. the filtered solution is passed through an exchange column with a strong anion exchanger, z. One of those described in U.S. Patent 2,591,573, in the sulfate form run, the solution is concentrated under reduced pressure and the obtained crystallizes 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate from aqueous methanol; F. 193 to 198 ° (decomposition).

An Stelle von 1-Methyl-piperazin kann man auch 1-Äthyl-piperazin in obige Reaktion einsetzen, wobei man das entsprechende 2-(4'-Äthyl-piperazino)-äthylguanidin-sulfat erhält; F. 201 bis 203". Die freie Verbindung hat die Formel Setzt man 3-Guanidino-propylchlorid-hydrochlorid mit 1-Methyl-piperazin, wie oben angegeben, um, so erhält man das 3-(4'-Methyl-piperazino)-propylguanidin der Formel als Sulfat; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 99 bis 100°.Instead of 1-methyl-piperazine, 1-ethyl-piperazine can also be used in the above reaction, the corresponding 2- (4'-ethyl-piperazino) -ethylguanidine sulfate being obtained; F. 201 to 203 ". The free compound has the formula If 3-guanidino-propyl chloride hydrochloride is reacted with 1-methyl-piperazine, as stated above, the 3- (4'-methyl-piperazino) -propylguanidine of the formula is obtained as sulfate; it melts after recrystallization from aqueous ethanol at 99 to 100 °.

Beispiel 6 Eine Mischung von 19,9 g 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 21,6 g Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt auf dem Wasserbad 4 Stunden und setzt weitere Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus; es kann durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden; F. 193 bis 198° (Zersetzung); Ausbeute 220/0. Example 6 A mixture of 19.9 g of 2- (4'-methylpiperazino) ethyl chloride hydrochloride, 21.6 g of guanidine sulfate and water are made slightly alkaline with sodium hydroxide solution and heated on the water bath for 4 hours and uses more sodium hydroxide solution to neutralize the resulting acid. After cooling, acidify with sulfuric acid and concentrate 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate separates out in vacuo; it can be purified by recrystallization from aqueous ethanol; F. 193 to 198 ° (decomposition); Yield 220/0.

Beispiel. 7 Rohes (4-Methyl-piperazino)-acetyl-guanidin, das wie unten angegeben hergestellt worden ist, suspendiert man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflußkühler siedende Mischung von 6 g Lithium-aluminiumhydrid und Tetrahydrofuran. Example. 7 Crude (4-methyl-piperazino) -acetyl-guanidine, which like has been prepared indicated below, is suspended in tetrahydrofuran and mixed in order to a mixture of 6 g of lithium aluminum hydride boiling on a reflux condenser and tetrahydrofuran.

Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser und wäßriger Natronlauge. Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus wäßrigem Äthanol; F. 193 bis 198° (Zersetzung); Ausbeute 150/0.After the reaction has ended, the excess lithium aluminum hydride is destroyed by adding water and aqueous sodium hydroxide solution. The unusual solid material it is filtered off, the filtrate is acidified with sulfuric acid and the crystallized 2- (4'-methyl piperazino) ethyl guanidine sulfate obtained from aqueous ethanol; F. 193 to 198 ° (decomposition); Yield 150/0.

Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Mischung von 20g 1-Methyl-piperazin und 200 cm3 Benzol fügt man unter Rühren 13,6 g Chloracetylguanid, erwärmt 1 Stunde unter Rückfluß, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet. The starting material was prepared as follows: To a mixture of 20 g of 1-methyl-piperazine and 200 cm3 of benzene are added with stirring 13.6 g of chloroacetylguanide, heated under reflux for 1 hour, the reaction mixture filtered after cooling and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is left without further Cleaning used.

Claims

Claim: Process for the preparation of azaalkylenimino-alkylguanidines of the general formula in which A is an alkylene radical with 2 to 7 carbon atoms and R is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms and n and m represent the numbers 1 or 2, and salts thereof, characterized in that either a) a cyanamide derivative of the general formula BA-NH-CN II in which B is the grouping means, reacts with ammonia or an ammonia-releasing agent or brings an alkali or alkaline earth metal compound of a cyanamide of the general formula II to the reaction with ammonium nitrate or b) a compound of the general formula BA-NH-CX-R1 III or wherein X is an oxygen or sulfur atom, R1 is an amino group or a halogen atom and R2 is an alkyl or aralkyl radical, optionally in the presence of an agent which splits off water or hydrogen sulphide, reacts with ammonia or c) a compound of the general formula treated with aqueous mineral acids or d) a compound of the general formula where the radical B 'corresponds to the radical B or has CZ groups adjacent to the nitrogen atoms in ring 1 or 2, where at least one Z denotes an oxygen atom and every other Z denotes an oxygen atom or two hydrogen atoms and A' denotes an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms , hydrogenated with a dimetal hydride or catalytically excited hydrogen or e) a compound of the general formulas VI or VII, in which at least one Z is a sulfur atom and every other Z is a sulfur atom or two hydrogen atoms, hydrogenated with catalytically excited hydrogen or f) a compound of the general Formula B -H or their alkali metal compounds with a guanidine derivative of the general formula where Y denotes a reactive esterified hydroxyl group, condenses, or g) a compound of the general formula B - A - Y reacts with guanidine and optionally then converts a base obtained into its salts with acids or a salt formed into the free base with alkaline agents . ~~~~~~~ Publications considered: Experientia, 15 (1959), p. 267.