DE1211637B

DE1211637B - Verfahren zur gegebenenfalls voruebergehenden, selektiven 3-Ketalisierung von weiteren Oxogruppen enthaltenden delta 5(10)-3-Oxo-19-nor-steroiden

Info

Publication number: DE1211637B
Application number: DEC27243A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Helmut Ueberwasser; Dr Niklaus Tarkoey
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1961-06-16
Filing date: 1962-06-14
Publication date: 1966-03-03

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1211637

Aktenzeichen: C 27243IV b/12 ο

Anmeldetag: 14. Juni 1962

Auslegetag: 3. März 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur gegebenenfalls vorübergehenden, selektiven 3-Ketalisierung von 5(10)-ungesättigten 3-Oxo-19-nor-steroiden, die noch weitere Oxogruppen, insbesondere in 17-Stellung, enthalten. Mit Hilfe dieses Verfahrens ist es z. B. möglich, aus zl⁵⁽¹°)-3,17-Dioxo-19-nor-androstenen in ausgezeichneter Ausbeute zu ungesättigten 3-Oxo-17/?-hydroxy-19-nor-androstenen und Estern derselben zu gelangen. Diese Verbindungen, z. B. das 19-Nor-testosteron und seine Ester sowie das /1^B<¹⁰)- bzw. zJ⁴-3-Oxo-17Ä-äthinyl-, -17«-trifiuorpropinyl- und -17a-chloräthinyl-17jS-hydroxy-19-nor-androsten und ihre Ester besitzen wegen ihrer anabolen bzw. gestagenen Wirkung große therapeutische Bedeutung.

Es ist zwar bekannt, daß man in Zl⁴-3₎17-Dioxo-19-nor-androstenen die 3-ständige Oxogruppe durch selektive Enolätherbildung in 3-Stellung oder durch Ketalisierung, z. B. mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure, schützen kann, aber die 3-Monoderivate müssen dabei erst von anderen Produkten getrennt werden; z. B. erhält man im letztgenannten Falle ein Gemisch, das neben dem 3-Monoketal auch das 3,17-Diketal enthält, und die Doppelbindung befindet sich in diesen Derivaten teils in 5(10)-, teils in 5(6)-Stellung. Die bei gesättigten 3-Oxo-steroiden mögliche selektive Ketalisierung in 3-Stellung, welche unter milden Bedingungen, z. B. durch Behandlung des Ketons mit einem einwertigen Alkohol, wie Methanol, unter Zusatz von seleniger Säure, zu erzielen ist, läßt sich auf J⁴-3-Oxo-steroide wegen der Reaktionsträgheit der Ketogruppe unter solchen Bedingungen nicht übertragen.

' Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die 3-ständige Oxogruppe in den 5(10)-ungesättigten 3-Oxo-19-nor-steroiden sehr leicht ketalisiert werden kann, was einen selektiven Schutz bei Verbindungen, die weitere Oxogruppen aufweisen, ζ. B. in 11- und/oder 17- und/oder 20-Stellung, möglich macht.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise auf ein /l^B<¹⁰>-3-Oxo-19-nor-steroid, das noch weitere Oxogruppen, insbesondere in 17-Stellung enthält, einen niedrigen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken läßt und, wenn erwünscht, das erhaltene zl⁵<¹⁰>-3-Ketal, gegebenenfalls nach Reduktion bzw. aufbauender Hydrierung vorhandener freier Oxogruppen und Veresterung einer etwa gebildeten 17ß-ständigen Hydroxygruppe, mit Hilfe einer Säure hydrolysiert.

Das Verfahren läßt sich z. B. so anwenden, daß man auf ein /J⁵⁽¹⁰>-3,17-Dioxo-19-nor-androsten einen niedrigen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines sauren Verfahren zur gegebenenfalls vorübergehenden,
selektiven 3-Ketalisierung von weiteren
Oxogruppen enthaltenden Δ ⁵ (¹⁰)-3-Oxo-19-nor-steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies

und Dr. D. Türk, Patentanwälte,

Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner, Basel;

Dr. Helmut Ueberwasser, Riehen;

Dr. Nikiaus Tarköy, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 16. Juni 1961 (7065),

vom 10. August 1961 (9406),
vom 29. Januar 1962 (1054),
vom 7. März 1962 (2728)

Katalysators einwirken läßt, in dem erhaltenen zl⁸<¹⁰>-3,3-Dialkoxy- oder -S.S-Alkylendioxy-H-oxo-19-nor-androsten die 17-Oxogruppe durch Reduktion bzw. aufbauende Hydrierung in eine 17/3-Hydroxygruppe umwandelt, das erhaltene 3-Ketal mit Hilfe einer Säure zum 3-Keton hydrolysiert und gegebenenfalls vor der Ketalspaltung die 17/3-Hydroxygruppe verestert. Die Umwandlung der 17-Oxo- in eine 17-Hydroxyverbindung erfolgt nach bekannten Methoden z. B. durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid. Man kann aber auch eine »aufbauende Hydrierung« durchführen, so daß gleichzeitig mit der Reduktion zur Oxygruppe in 17-Stellung ein Kohlenwasserstoffrest eingeführt wird. In diesem Fall verwendet man Verbindungen des Typs M-X, worin X einen niedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch

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3 4

Halogenatome substituierten Kohlenwasserstoffrest, bindungen entstehen, kann man mit Carbonsäuren,

z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Trifluorvinyl-, Allyl-, insbesondere bei Temperaturen unter 50⁰C und in

Äthinyl-, Chlorätbinyl-, Bromäthinyl-, Propinyl- oder verdünnten Lösungen, zJ^s(¹⁰)-3-Oxo-19-nor-steroide

Trifluorpropinylgruppe, bedeutet und M MgBr, herstellen.

MgJ, MgCl oder ein Alkalimetall darstellt. 5 Vor der Ketalspaltung kann, wenn erwünscht, eine

Für die verfahrensgemäße Ketalisierung verwendet freie 17/?-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise

man niedrige aliphatische ein- oder zweiwertige, vor- verestert werden. Man erhält so 17/J-Acyloxy-derivate

zugsweise primäre Alkohole, insbesondere Methanol, der betreffenden 3-Ketale.

Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, oder auch Äthylen- Unter den verfahrensgemäß herstellbaren besonderen

glykol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol. Die Alkohole io Verbindungen seien genannt: J⁵(¹⁰>-3,3-Dialkoxy-

werden vorteilhaft auch als Lösungsmittel verwendet. 17/?-hydroxy-androstene und Ester derselben, welche

Als Katalysatoren eignen sich z. B. schwache Säuren, in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen insbesondere solche mit einem Pkmcs zwischen 3 und 7 gegebenenfalls halogenierten gesättigten oder un-(Pkmcs bedeutet ρκ-Wert in einem Gemisch von gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen-80 Gewichtsprozent Äthylenglykolmonomethyläther 15 stoffatomenaufweisen,z. B.A⁵^°)-3,3-Diälko\y-17ß-hy·· und 20 Gewichtsprozent Wasser), z. B. Carbonsäuren, droxy-17a-äthinyl-, -17«-chlorätbinyl-, -17a-vinyl-, wie Oxalsäure, Chloressigsäure, Malonsäure, Bern- - 17a - trifluorvinyl-, -17« - allyl-, - 17« - propinyl-, steinsäure, Acetessigsäure, Benzoesäure, p-Chlorben- -17« - trifluorpropinyl-, - 17a - methyl-, -17« - äthyl-, zoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Essigsäure, Propion- -^a-isopropyl-W-nor-androstene, sowie J⁵(¹⁰)-3,3-Disäure, Methoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Glykol- 20 alkoxy-17/9-hydroxy-androstene und Ester derselben, säure, Brenztraubensäure, Mesoxalsäure, Maleinsäure, Diese Verbindungen können verfahrensgemäß leicht Fumarsäure, Phthalsäure. Weiter sind auch an- zu den entsprechenden zl⁴- und ^l^s(¹⁰>-3-Ketonen georganische schwache Säuren, z. B. selenige Säure oder spalten werden.

Ammoniumnitrat, als Katalysator geeignet. Diese In den obengenannten 17/J-Estern bedeuten die Säuren bewirken bei geeigneter Wahl der Konzen- 25 Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, tration keine Isomerisierung der zl⁶<¹⁰)-3-Ketone in cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder /d⁴-3-Ketone. Man kann als Katalysatoren aber auch heterocyclischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstarke Säuren, z. B. Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Stoffatomen, und sind z. B. Formiat-, Acetat-, Proz. B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, pionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-, Capro-Perchlorsäure, Perjodsäure, p-Toluolsulfonsäure oder 30 nat-, Decanoat-, Cyclopentylpropionat-, Valerianat-, p-Brombenzolsulfonsäure, verwenden. Mit diesen Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenylpro-Säuren verläuft die Ketalisierung sehr schnell, und zwar pionat- oder Trifluoracetatreste.
schneller als die Verschiebung der Doppelbindung Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße und die Rückspaltung des Ketals, so daß schon nach Verfahren dienenden Zl⁵<¹⁰>-3-Oxo-steroide lassen sich kurzer Zeit die verfahrensgemäßen /l⁵<¹⁰>-3-Ketale in 35 in bekannter Weise aus Zl¹-³-^s(¹⁰)-3-Alkoxy-steroiden hoher Ausbeute erhalten werden. Durch sofortige durch Reduktion mit einem Alkalimetall und flüssigem Zugabe einer Base und/oder durch Ausfällen des Ammoniak oder einem Amin über zl²'⁵(¹⁰)-3-Alkoxy-Reaktionsprodukts läßt sich die Reaktion unter- steroide und milde saure Hydrolyse erhalten. Die brechen, sobald die maximale Menge Ketal gebildet il⁵<¹⁰>-3-Ketone können auch durch Decarboxylierung ist. Die verfahrensgemäß erhaltenen 3-Ketale von 40 von /d⁴-3-Oxo-steroid-19-säuren, z. B. durch Erhitzen ^5(io)_3__oxo__st_eroiden sind gegenüber alkalischen Re- in Pyridin, hergestellt werden,
agenzien stabil. So können verfahrensgemäß in den Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der erhaltenen /l⁵<¹⁰)-3-Ketalen vorhandene weitere Oxo- Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden gruppen, z. B. in 11- und/oder 17- oder 20-Stellung, angegeben,
mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumalu- 45 Beispiell
miniumhydrid oder Natriumborhydrid, in an sich

bekannter Weise zu Hydroxygruppen reduziert wer- Man setzt lgJ⁵(¹⁰>-3,17-Dioxo-19-nor-androsten zu den. Eine in den erhaltenenzl⁵<¹⁰>-3-Ketalen vorhandene einer Lösung von 0,5 g Malonsäure in 15 ml Methanol, 17-Oxogruppe kann verfahrensgemäß aber auch mit rührt bis zur Lösung und läßt dann während 4 bis gegebenenfalls halogenierten Alkyl-, Alkenyl- oder 50 5 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25° stehen. Alkinylmetallverbindungen, z. B. mit Methylmagne- Danach kühlt man auf 0°, stellt das Reaktionsgemisch siumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methyllithium, mit kalter, überschüssiger, wässeriger Natriumhydromit Natrium-, Kalium- oder Lithium-acetylid, -me- gencarbonatlösung alkalisch und schüttelt mit Äther thyl-acetylid oder -chloracetylid, mit Allylmagnesium- aus. Die Ätherauszüge werden mit Natriumhydrogenhalogeniden, Trifluorpropinylmagnesiumhalogeniden 55 carbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat ge- oder Trifluorvinylmagnesiumhalogeniden, umgesetzt trocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Wasserwerden. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Strahlvakuum ab und erhält 1,08 g zl⁵(¹⁰>-3,3-Dimeth-17a-Methyl-, 17a-Trifluorvinyl-, 17«-Allyl-, 17«-Äthi- oxy-17-oxo-19-nor-androsten, welches, aus n-Heptan nyl-, 17a-Chloräthinyl-, 17a-Propinyl- und 17«-Tri- umgelöst, bei 115 bis 116° schmilzt und im IR-Spekfluorpropinyl-17/S-hydroxy-19-nor-androstene,die,wenn 60 trum (Methylenchloridlösung) charakteristische Banerwünscht, nach an sich bekannten Methoden in die den bei 5,8, 9,0, 9,2, 9,5, 9,9 μ. zeigt,
entsprechenden 17a-Acyloxy-Verbindungen übergeführt werden können, Beispiel2

Bei der sauren Hydrolyse der verfahrensgemäß

hergestellten Zl⁵<¹⁰>-3-Ketale erhält man je nach Säure- 65 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man

konzentration, Säurestärke, Reaktionstemperatur und in nahezu quantitativer Ausbeuteausl g^⁵<¹⁰>-3,17-Di-

ReaktionszeitZl⁶⁵(¹⁰>- oderJ⁴<^s>-3-Oxo-19-nor-steroide. oxo-19-nor-androsten das Zl⁵(¹⁰)-3,3-Dimethoxy-

Während mit Mineralsäuren nur die letzteren Ver- 17-oxo-19-nor-androsten, wenn man an Stelle der

Malonsäure folgende Katalysatoren und Reaktionszeiten anwendet:

Katalysator

Oxalsäure 0,5 g

Monochloressigsäure 0,5 g
Eisessig 0,5 g

Selendioxyd 1 g

Ammoniumnitrat 0,11 g

Reaktionszeit

15 bis 30 Minuten

4 bis 5 Stunden
20 bis 24 Stunden

5 bis 6 Stunden
30 bis 40 Stunden

Beispiel 3

3,68 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen zl⁵<¹⁰>3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstens werden in 280 ml Äther und 20 ml Toluol gelöst. Nachdem diese Lösung bei 0° mit Acetylengas gesättigt worden ist, läßt man bei —10 bis 0° während 20 Minuten 60 ml einer 1,8-normalen Lösung von Natrium-tert.-amylat in tert.-Amylalkohol zutropfen. Danach leitet man noch während 15 Stunden Acetylengas in schwachem Strom bei 0 bis 3° durch. Das Reaktionsgemisch wird nun in 400 ml auf —5° vorgekühlte 20%ige Ammoniumchloridlösung gegossen, nach kurzem Durchrühren im Scheidetrichter die wäßrige Schicht abgetrennt und ausgeäthert. Die organischen Lösungen werden mit eiskalter Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erhält man 4,6 g rohes amorphes .d⁵*¹⁰)-3,3 -Dimethoxy- 17a-äthinyl- 17/S-hydroxy-19 -nor-androsten, welches im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung) charakteristische Banden bei 2,75, 3,0, 6,9, 7,25, 7,35, 7,5, 9,0, 9,15, 9,5, 9,8, 10,8, 11,85 μ zeigt.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2 g Malonsäure in 30 ml Wasser und 100 ml Aceton vermischt. Nach 3stündigem Stehen bei 20 bis 24° verdünnt man mit 600 ml Benzol und 200 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt ab und schüttelt die wässerige Schicht mit Benzol aus. Die organischen Lösungen werden mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 3,6 g Rohprodukt, welches auf Zusatz von wenig Äther 3,2 g kristallisiertes -d^s<¹⁰)-3-Oxo-17«-äthinyl-17/3-hydroxy-19-nor-androstenvomSchmp. 175 bis 180° liefert. Nach dem Umlösen aus Methanol schmilzt es bei 180 bis 181,5°.

Beispiel 4

5 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen zl⁵<¹⁰)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstens in 60 ml Methanol und 1 ml Pyridin werden in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 28° mit 4 g Natriumborhydrid in 80 ml Methanol versetzt und erhitzt 30 Minuten zum Sieden. Dann kühlt man auf 40° ab, läßt 1,6 g Kaliumhydroxyd, in 10 ml Wasser gelöst, zulaufen und erwärmt nochmals während 10 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 400 ml Benzol, trennt ab, schüttelt die wässerigen Schichten mit Benzol aus und wäscht die organischen Lösungen dreimal mit je 100 ml Wasser. Die vereinigten organischen Lösungen liefern nach mehrfachem Trocknen mit Kaliumcarbonat und danach durch Eindampfen im Wasserstrahlvakuum das rohe /l⁵<¹⁰>-3,3-Dimethoxy-17/?-hydroxy-19-nor-androsten, welches im IR-Spektrum (Methylenchloridlösung) unter anderem Banden bei 2,77, 7,4, 8,65, 9,0, 9,16, 9,5, 10,2, 11,85 μ zeigt und aus Äther—Heptan umkristallisiert, bei 112 bis 113° schmilzt.

Es wird in 20 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 10 g feinpulvrigem Natriumhydrogencarbonat bei 10° mit 5 ml Caprinsäurechlorid verestert. Man rührt während 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt

ίο dann mit Äther und gießt unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Lösung ab, äthert aus und reinigt die organischen Lösungen nach dem Trocknen über Natriumsulfat von darin gelöster Caprinsäure durch Filtrieren über eine Säule von 150 g Aluminiumoxyd. Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum das /1⁶(^1O>3,3-Dimethoxy-17jö-decanoyloxy-19-nor-androsten als nahezu farbloses Öl, welches, in 100 ml Aceton gelöst, bei 10° mit 10 ml gekühlter 2n-Salzsäure versetzt wird. Nach 30 Minuten Stehen bei 10° verdünnt man mit Benzol und wäscht dann die organische Schicht mehrfach mit verdünnter Salzsäure, dann mit eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die mehrfach mit Natriumsulfat getrocknete Benzollösung liefert nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Hochvakuum das 19-Nor-testosteron-17-decanoat als nahezu farbloses Öl, welches nach Zusatz von 1 ml n-Pentan bei —8° kristallisiert und nach dem Umlösen aus 5 ml n-Pentan bei —8° in farblosen Kristallen vom Schmp. 38 bis 39° erhalten wird.

Beispiel 5

Eine Suspension von 10,0 gZl^s<¹⁰>-3,17-Dioxo-19-norandrosten in 130 ml wasserfreiem Methanol wird unter starkem Rühren mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare Lösung, welche 5 Minuten nach der Säurezugabe mit 0,25 ml 10n-Natronlauge versetzt wird. Man fällt anschließend das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 230 ml Wasser aus und filtriert ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 10,1 g Zl^s<¹⁰>-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten vom Schmp. 112 bis 113°.

An Stelle von Schwefelsäure kann eine entsprechende Menge Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

Beispiel 6

22,9 g Zl⁵<¹⁰)-3,17-Dioxo-19-nor-androsten werden in einem Gemisch von 230 ml Methanol und 69 ml Dioxan suspendiert. Zu der auf —15° abgekühlten Suspension gibt man unter Rühren 0,18 ml konzentrierte Schwefelsäure. Nach etwa 15 Minuten erhält man eine klare Lösung und nach etwa 25 Minuten beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei —15° stellt man das Gemisch durch Zugabe von 1,8 ml 10n-Natronlauge alkalisch. Man rührt anschließend noch 20 Minuten ohne Kühlung und fällt dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 600 ml Wasser aus, trennt durch Filtration ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser. Durch Trocknen im Wasserstrahl vakuum bei 60° erhält man 24,05 g reines /d⁵<¹⁰>-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten vom Schmp. 112 bis 113°.

Die wässerigen Filtrate werden mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand (1,99 g)

Claims

7 8

gibt man, in Benzol gelöst, auf eine Säule von 20 g (5:1)-Gemisch aufgenommen und mit verdünnter Silicagel. Mit 100 ml Benzol-Essigester-(9 :1)-Gemisch Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und eluiert man 0,467 g eines Gemisches, das, wie oben Wasser neutral gewaschen. Nach Eindampfen der geangegeben, nochmals mit Methanol und Schwefelsäure trockneten ätherischen Lösung im Vakuum werden behandelt wird. Man erhält so noch 0,389 g reines 5 3,64 g J⁵(¹⁰>-3,3-Dimethoxy-17|8-acetoxy-17«-äthi-J^B(¹⁰> -3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten. nyl-19-nor-androsten erhalten. Die Verbindung wird

durch milde Hydrolyse der Ketalgruppierung mittels

Beispiel 7 Malonsäure in Aceton in das zd⁵(¹⁰>-3-Oxo-17/3-acetoxy-

3,18 g des nach Beispiel 1, 2 oder 6 erhaltenen 17a-äthinyl-19-nor-androsten oder durch Behandeln

/l⁵(¹⁰)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstens wer- *° mit p-Toluol-sulfonsäure in Aceton bei 20° in das bei

den in 100 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äther ge- 161 bis 162° schmelzende A ⁴-3-Oxo-17/3-acetoxy-

löst und zu einer gerührten Lösung von Trifiuorpro- 17«-äthinyl-19-nor-androsten übergeführt,
pinylmagnesiumbromid in 150 ml Tetrahydrofuran

(hergestellt durch Umsetzung der Grignard-Verbin- Beispiel 10
dung aus 250 mg Magnesium und Äthylbromid mit 15

überschüssigem Trifluormethylacetylen) zugetropft. Zu einer Suspension von 1 g Zl⁵<¹⁰>-3,17-Dioxo-

Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt 19-nor-androsten in 40 ml absolutem Äthanol gibt

und weitere 2 Stunden bei 25° gerührt, dann auf 300 ml man bei —10° 1 ml einer kalt bereiteten Lösung von

20%iger Ammoniumchloridlösung gegossen, mit 1 Volumteil konzentrierte Schwefelsäure in 7 Volum-

300 ml Äther verdünnt und gründlich durchgerührt. 20 teilen wasserfreiem Dioxan. Die Suspension geht nach

Dann wird die wässerige Schicht abgetrennt und zwei- kurzer Zeit in eine klare Lösung über. Nachdem das

mal mit Äther-Methylenchlorid-(5:1)-Gemisch extra- Reaktionsgemisch während 35 Minuten bei —7 bis

hiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit —10° gerührt wurde, gießt man es unter Rühren zu

kalter Ammoniumchloridlösung, trocknet sie mit einem Gemisch von 50 ml gesättigter Sodalösung,

Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das so 25 100 g Eis und 100 ml Äther. Die organische Schicht

erhaltene rohe J⁵<¹⁰)-3,3-Dimethoxy-17«-trifluorpro- liefert nach Trocknen und Eindampfen 1,1 g rohes

pinyl-17/3-hydroxy-19-nor-androsten wird in 100 ml zl^s(¹⁰>-3,3-Diäthoxy-17-oxo-19-nor-androsten, welches,

Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Akti-

1,8 g Malonsäure in 25 ml Wasser und 85 ml Aceton vität II) gereinigt, aus den Beiizolfraktionen als farb-

2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann 30 loses Öl erhalten wird,

verdünnt man mit Benzol und wäscht die organische „ . · 1 11

Schicht nacheinander mit gesättigter Natriumhydro- Beispiel 11

gencarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete Lösung Man löst bei Raumtemperatur 0,50 g /I^s(¹⁰>-19-Nor-

liefert nach Eindampfen im Vakuum 2,95 g J⁵(¹⁰>- progesteron in einer Mischung von 5 ml Methanol und

S-Oxo-na-trffluorpropinyl-njß-hydroxy-l^-nor-andro- 35 1,5 ml Dioxan und kühlt die Lösung unter Rühren auf

sten, das nach Umkristallisation aus Methylen- —15° ab. Nun fügt man der Lösung unter weiterem

chlorid—Hexan bei 138 bis 140° schmilzt. Wird zur Rühren 0,01 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und

Ketalspaltung p-Toluolsulfonsäure in Aceton ver- rührt 50 Minuten bei —15 bis —20° Innentemperatur

wendet, gelangt man in guter Ausbeute zu ZI⁴-3-Oxo- weiter. Hierauf stellt man die Reaktionsmischung bei

17a-trinuorpropinyl"17/3-hydroxy-· 19-nor-androsten 40 —15° mit 0,1ml 10n-Natronlauge phenolphthalein-

vom Schmp. 125 bis 127°. alkalisch und fällt anschließend ohne weitere Kühlung

. das Reaktionsprodukt mit 13 ml Wasser aus. Nach

Beispiele ^o Minuten Rühren saugt man es ab und wäscht es mit

Unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen Wassernach. Das kristalline Rohprodukt wird 12 Stun-

erhält man aus 1,5 g des nach Beispiel 1, 2 oder 6 er- 45 den bei 35° im Vakuum getrocknet; F. 107 bis 108°.

haltenen ;d⁵(¹⁰)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-andro- Es ist von guter Qualität. Zur weiteren Reinigung

stens durch Umsetzen mit Trifluorvinylmagnesium- werden 500 mg davon in 10 ml Aceton gelöst, worauf

bromid das Zl⁵<¹⁰>-3,3-Dimethoxy-17«-trifiuorvinyl- die Lösung durch eine Kohleaufschwemmung filtriert

17jß-hydroxy-19-nor-androsten, das mittels p-Toluol- wird. Die wasserklare Acetonlösung wird langsam

sulfonsäure in Aceton in das bei 175 bis 177° schmel- 50 unter Rühren mit 15 ml Wasser versetzt, nach 5 Minu-

zende /d⁴-3-Oxo-17«-trifluorvinyl-17/S-hydroxy-19-nor- ten Nachrühren filtriert, der Niederschlag mit Wasser

androsten übergeführt wird. gewaschen und 14 Stunden bei 35° im Vakuum ge-

Die Umsetzung des nach Beispiel 1, 2 oder 6 erhal- trocknet. Man erhält so 440 mg reines zl⁵(¹⁰)-3,3-Di-

tenen zd⁵⁽¹⁰⁾-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstens methoxy-19-nor-progesteron vom F. 100 bis 103° und

mit Lithium-chloracetylid liefert nach anschließender 55 [«]o⁵ = +181 ± 2° (c = 1 % in Dioxan).
Hydrolyse des Ketals mittels Malonsäure in Aceton
dasZl⁵<¹⁰>-3-Oxo-17a-cWoräthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-

androsten, das direkt zum A ⁴-3-Oxo-17«-chloräthinyl- Patentansprüche:
17jS-hydroxy-19-nor-androsten vom Schmp. 200 bis

201° isomerisiert wird. 60 1. Verfahren zur gegebenenfalls vorübergehen-

_Ώ . . _{1 o} den, selektiven 3-Ketalisierung von weitere Oxo-

B eis pie iy gruppen enthaltenden zl^s<¹⁰>-3-Oxo-19-nor-stero-

3,52g des nach Beispiel 3 erhaltenen .d⁵(¹⁰)-3,3-Di- iden, dadurch gekennzeichnet, daß

methoxy-17_jß-hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androstens man in an sich bekannter Weise auf ein zl⁵<¹⁰)-

werden in 15 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid ge- 65 3-Oxo-19-nor-steroid, das noch weitere Oxo-

löst und 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abge- gruppen, insbesondere in 17-Stellung, enthält, in

kühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum einge- Gegenwart eines sauren Katalysators einen niederen

dampft, der Rückstand in Äther—Methylenchlorid- aliphatischen Alkohol einwirken läßt und, wenn

erwünscht, das erhaltene J⁵⁽¹⁰⁾-3-Ketal, gegebenenfalls nach Reduktion bzw. aufbauender Hydrierung vorhandener freier Oxogruppen und Veresterung einer etwa gebildeten 17/3-ständigen Hydroxygruppe, mit Hilfe einer Säure hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf einzl⁵<¹⁰>-3,17-Dioxo-19-norandrosten in Gegenwart eines sauren Katalysators einen niederen aliphatischen Alkohol einwirken läßt, im erhaltenen A^B<¹⁰ -3-Ketal die 17-ständige Oxogruppe durch Reduktion mit einem komplexen Leichtmetallhydrid oder durch aufbauende Hydrierung mit gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Metall-Verbindung in eine 17/3-ständige Hydroxygruppe umwandelt, letztere

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gegebenenfalls vorestert und das erhaltene 3-Ketal mit Hilfe einer Säure zum 3-Keton hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion ein komplexes Aluminium- oder Borhydrid bzw. zur aufbauenden Hydrierung eine gegebenenfalls halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoff-Alkalimetall- oder -Grignard-Verbindung verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator eine schwache Säure oder eine Mineral- oder Sulfonsäure verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Methanol oder Äthanol verwendet.