DE1210811B

DE1210811B - Verfahren zur Herstellung von delta 1,3,5(10)-3-Hydroxysteroidtrienen

Info

Publication number: DE1210811B
Application number: DEC29857A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Jeger; Dr Kurt Schaffner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-05-11
Filing date: 1963-05-06
Publication date: 1966-02-17
Also published as: US3178460A; GB1008273A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1210 811

Aktenzeichen: C 29857IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. Mai 1963

Auslegetag: 17. Februar 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ^I¹'^3tB<¹⁰'-19-Nor-steroidtrienen, ausgehend von Zl⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-norsteroiden.

Die im Ring A aromatischen Steroide, insbesondere diejenigen der Östranreihe, stellen therapeutisch hochwirksame Verbindungen dar. Die wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsklasse sind die natürlich vorkommenden Östrogene, das Östron, Östradiol und Östriol, wie auch die in neuerer Zeit besonders wichtig gewordenen, in 17-Stellung durch einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituierten, synthetisch zugänglichen Östradiole und deren 3-Alkyl-, z. B. 3-Methyläther, wie z. B. das A¹^⁶W-3-Methoxy-17-hydroxy-17-methyl-, -17-äthyl-, oder -17-äthinylöstratrien, die zur Behebung von Zyklusstörungen oder als östrogene Komponenten für Antikonzeptionsmittel Anwendung finden.

Die genannten im Ring A aromatischen Steroide waren bis heute außer auf dem extraktiven Wege nur totalsynthetisch oder auf dem Umweg über Δ ^χ· ⁴-3-Oxosteroiddiene und deren Pyrolyse bei hohen Temperaturen zugänglich.

Nachdem neuerdings 19-Hydroxy-steroide sehr leicht aus 19-unsubstituierten Steroiden herstellbar sind (vgl. belgische Patente 606 179, 606 181 und 606 182), können diese mit Vorteil als Ausgangsstoffe zur Herstellung der genannten Verbindungen verwendet werden. Es wurde nun gefunden, daß man in ausgezeichneter Ausbeute zu ^l¹'³'⁵<¹⁰⁾-3-Hydroxy-steroidtrienen gelangt, indem man ein entsprechendes

AcO

Verfahren zur Herstellung von

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies

und Dr. D. Türk, Patentanwälte,

Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger,

Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1962 (5737),
vom 12. März 1963 (3154)

^⁴-3-Oxo-10-acyloxy-steroid ohne Lösungsmittel im Vakuum oder in einem Lösungsmittel erhitzt.

Bei der Reaktion gemäß diesem Verfahren erfolgt die Abspaltung von 1 Mol Carbonsäure unter Ausbildung der 1,10-Doppelbindung, die zwangläufig zur Enolisierung der 3-Oxogruppe und dadurch zur Aromatisierung des Ringes gemäß dem folgenden Partialformelschema führt:

+ AcOH

HO

Es ist bekannt (J.A.C.S., 82, 2402 [I960]), daß 10-Halogen-<d⁴-3-oxo-steroide unter Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure leicht in /l⁴'⁹'¹⁰'-3-Oxo-steroide übergehen. Diese Reaktion führt nicht zur" Aromatisierung des Ringes A. Die Abspaltung der Acyloxygruppe in 10-Acyloxy-/I⁴-3-oxo-steroiden unter Aromatisierung des Ringes A stellt somit eine nicht zu erwartende Reaktion dar.

Die verfahrensgemäße Eliminierung der 10-Acyloxygruppe erfolgt durch Erwärmen der Ausgangsstoffe auf Temperaturen oberhalb von 80° C im Vakuum oder durch kurzes Erhitzen in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel. Als solche finden Verwendung insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. aromatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Tetralin, Decalin, ferner hochsiedende

Äther, wie Dioxan, Anisol, Diäthylenglykol-dialkyläther usw., oder andere hochsiedende aromatische Verbindungen, wie z. B. Nitrobenzol oder Chlorbenzol.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren

eignen sich ZI⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-steroide, die vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- oder Cardanolidreihe angehören. Diese können in einer oder mehreren der

609 508/309

Stellungen 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21 oder in der restlichen Seitenkette weitere Substituenten aufweisen, z. B. Alkyl-, wie z. B. Methylgruppen, Halogenatome, freieoderfunktionellabgewandelteHydroxy- oder Oxogruppen, wie .veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, ketalisierte öder in - Form ihrer Enolderivate vorliegende Oxogruppen.. Ferner können die Ausgangsstoffe in den Stellungen 1, 2 und 11 als Substituenten Alkyl-, Halogen- oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen aufweisen und insbesondere in Stellung 6, 7, im Ring D oder in der Seitenkette eine zusätzliche Doppelbindung enthalten.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind /d⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-norsteroide der Androstan- und Pregnanreihe, so z. B. die A ⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-androstene, A ⁴-3,17-Dioxo-lO-acyloxy-19-nor-androstene, A ⁴-3-Oxo-10-acyloxy-17-hydroxy-19-nor-androstene und ihre Ester, A ⁴-3-Oxo-10-acyloxy-17/3-hydroxy-17a-alkyl-, -17«-alkenyl- oder -^a-alkinyl-W-nor-androstene und deren Ester, wie-z. B. die J⁴-3-Oxo-10.acyloxy-17j5-hydroxy-17a-methyl-, -Üa-äthyl-, -17A-VUIyI-, -lTa-allyl- und -^a-äthinyl-W-nor-androstene und ihre Ester, ferner Zl⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnene, Zl⁴-3,2O-Dioxo -10 - acyloxy -19 - nor - pregnene, A ⁴ - 3,20 - Dioxo-10-acyloxy-17a-hydroxy-19-nor-pregnene und ihre Ester, Δ ⁴-3,20-Dioxo-10-acyloxy-21-hydroxy-19-norpregnene und ihre Ester wie auch die entsprechenden 6-Dehydro-Analoga der genannten Verbindungen.

Einen spezifischen Ausgangsstoff stellt das /1⁴-3,17-Dioxo-lO-acetoxy-19-nor-androsten dar, das in einer Stufe direkt zu Östron führt, wie auch das /d⁴'^e-3,17-Dioxo-lO-acetoxy-19-nor-androsten, das 6-Dehydroöstron liefert. ■

Die oben genannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft aus den entsprechenden Zl ⁴-3-Oxo-19-hydroxysteroiden bzw. Zl⁴-^e-3-Oxo-19-hydroxy-steroiddienen hergestellt, indem man z. B. /1⁴-3-Oxo-19-hydroxysteroide oder deren 6-Dehydro-Analoga in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, mit oxydierend wirkenden Schwermetallacylaten, wie z. B. mit Bleitetraacetat, erwärmt und nach Abtrennung des noch vorhandenen Ausgangsstoffes die gebildeten Δ ⁴-3-Οχο-10-acyloxy-steroide isoliert. Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können mit Vorteil auch die in der obenerwähnten Reaktion anfallenden Rohprodukte ohne jegliche Reinigung direkt verwendet werden, wobei man durchweg Totalausbeuten von 70- bis 80 %> bezogen auf eingesetztes 19-Hydroxysteroid, erzielt

In den als Ausgangsstoffe genannten Acyloxyverbindungen sind die Säurereste der Estergruppierung, vorzugsweise solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifmoracetate usw.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der.vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

· 120mgZl⁴-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten werden in .9 cm³. Tetralin während einer Stunde am Rückfluß gekocht. Man engt darauf die Lösung im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd (Aktinität 3 n). Elution mit Me-

thylenchlorid ergibt 91 mg kristallines Östron vom F. 250 bis 252⁰C nach einmaliger Umkristallisation aus Aceton—Petroläther. Die Identifizierung erfolgt an Hand des Mischschmelzpunktes, des IR-Spektrums und des Dünnschichtchromatogramms (Fließmittel: Benzol—Methanol [9 :1]).-

Beispiel 2

250 mg zl⁴-3,20-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-pregnen werden im Hochvakuum bei 0,1 Torr während 12 Stunden auf 120 bis 140° C erwärmt. Das Reak- -tionsprpdukt wird in Benzol aufgenommen und an 20facher Gewichtsmenge neutralem Aluminiumoxyd (Aktinität 3 n) chromatographiert. Mit Methylenchlorid werden dabei 175 mg reines Δ¹· s.«(i«)-3-Hydroxy-20-oxo-19-nor-pregnatrien eluiert, das nach . Umkristallisieren aus Essigester bei 246 bis 248°CC schmilzt; [a]f = +150 (c = 1,10).

Beispiel 3

850mgzl⁴'^e-3,17-Dioxo-10|S-acetoxy-19-nor-androstadien vom F. 165° C werden in 10 cm³ Decalin gelöst und 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die Kristallisation des Produktes, die bereits nach etwa 20 Minuten einsetzt, wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches auf O⁰C vervollständigt. Dann filtriert man ab, wäscht den kristallinen Rückstand mit Petroläther gut nach und trocknet das so erhaltene 6-Dehydroxy-östron im Wasserstrahlvakuum. Die Ausbeute an rohem Präparat vom

F. 258 bis 260° C beträgt 645 mg. Die leicht rosa gefärbte Verbindung kann, wenn erwünscht, durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol unter Zugabe von Tierkohle entfärbt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Δ i.a.s<io)_3.jjy. droxysteroidtrienen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes /d⁴-3-Oxo-10-acyloxy-steroid ohne Lösungsmittel im Vakuum oder in einem Lösungsmittel erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetralin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Aⁱ-3- Oxo -10 - acyloxy -19 - nor - androstene oder A ⁴-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnene, insbesondere A ⁴-3,17-Dioxo-10-acetoxy-19-nor-androsten, ein J^4>6-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-androstadien, ein J⁴'⁶-3-Oxo-10-acyloxy-19-nor-pregnadien oder zl^4>6-3,17-Dioxo-10/S-acetoxy-19-nor-androstadien verwendet.