DE1207551B - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-Hydrochlorid-Kristallen hoher Dichte - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. α.:

A 61k

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KI.: 30 h-2/36

Nummer: 1 207 551

Aktenzeichen: U10987IV a/30 h

Anmeldetag: 26. August 1964

Auslegetag: 23. Dezember 1965

Lincomycin ist ein kürzlich entdecktes Antibiotikum mit hervorragender Wirkung gegen bestimmte grampositive Organismen, insbesondere Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae und die beta-hämolytischen Streptococci. Die Wirkung dieses Antibiotikums gegen Infektionen hervorrufende Pathogene ist sowohl bei Menschen als auch bei Tieren nachgewiesen worden. Die Verabreichung von Lincomycin-Hydrochlorid in fester Form ist jedoch durch die geringe Dichte des bisher gewinnbaren Materials erschwert. So muß ζ. B. die übliche Einzeldosis Lincomycin-Hydrochlorid der bisher bekannten Kristallform, welche nachfolgend als Polymorph I bezeichnet wird, in einer Kapsel Nr. 00 oder in zwei Kapseln kleinerer Größe verabreicht werden. 00-Kapsein werden von der pharmazeutischen Industrie im allgemeinen als zu groß für Anwendung in der Humantherapie betrachtet; sie werden nur dort verwendet, wo die Anwendung von zwei kleineren Kapseln, die eine Einzeldosis darstellen, besonders unerwünscht ist. Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß eine zweite Kristallform des Lincomycin-Hydrochlorids hergestellt werden kann, welche eine erheblich höhere Dichte aufweist. Eine Einzeldosis üblicher Größe von dieser Substanz kann in einer Kapsel Nr. 0 untergebracht werden. Diese Größe wird im allgemeinen von der Industrie als annehmbar angesehen und in großem Umfang verwendet.

Das erfindungsgemäße Lincomycin-Hydrochlorid oder Polymorph II weist ein charakteristisches Röntgenstrahl-Beugungsdiagramm auf, wie sich aus dem Vergleich der Gitterabstände der beiden kristallinen Formen ergibt:

Gitterabstände in Ä

Polymorph I	Polymorph II
17,48*	14,02*
16,51	10,52
13,80	9,40
12,99*	8,53
10,77	6,96
8,58*	6,19*
8,04	5,90
7,28	5,55
6,80	5,34
6,37	5,15
6,10	5,01
5,68	4,62*
5,34	4,48
5,02	4,26
* Stärkste Banden.

Verfahren zur Herstellung von Lmcomycin-Hydrochlorid-Kristallen hoher Dichte

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Donald Ralph Van Overloop, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 30. August 1963 (305 816)

Polymorph I	Polymorph II
4,77	4,13
4,57	4,04
4,39	3,88
4,33	3,67
4,22	3,50
4,01	3,45
3,86	3,28
3,77	3,02
3,54	2,90
3,40	2,76
3,26	2,57
3,18
2,85
2,71

Für die Feststellung der Gitterabstände wurde der Spektrogoniometer XRD-5 der General Electric verwendet. Cu-Strahlung; Maximum 50 Kilovolt; 16MiIIiampere auf Röntgenröhre; zweifaches Ni-Filter, jedes 0,00889 mm stark; Durchlaßbreite des Röntgenprimärstrahles 1°; mittlerer Auflösungskollimator; Durchlaßbreite des vom Detektor aufgenommenen Strahles von der Probe 0,2°; Antikathodenwinkel 3°; lineare Regi-

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Claims (1)

1. 3 4

   strierung; 0 bis 2000 Zählungen je Sekunde; Raster- Durch Laboratoriumsversuche konnte gezeigt wer-

   geschwindigkeit 2° je Minute. Proportionale Zählung den, daß die Standard-Kapseln Nr. 0 nur 420 mg

   bei 1,525 Kilovolt; Verstärker 8; Zl £= 6VoIt; Lincomycin-Hydrochlorid der Kristallform I auf-

   E = 3 Volt (eingestellt auf Impulshöhenselektor, der nehmen können, wogegen 520 mg Lincomycin-Hydrodie Werte vom Detektor zur Registriervorrichtung 5 chlorid der neuen Kristallform II in Kapseln dieser

   überträgt); Zeitkonstante 1 Sekunde. Das Poly- Größe untergebracht werden können. Die kleinste

   morphell ist hygroskopisch; konstanter Feuchtig- Kapsel, in welcher eine Einzeldosis Lincomycin-Hydro-

   keitsgehalt 5,60%. chlorid der Kristallform I von 500 mg untergebracht

   Polymorph I weist helle, voluminöse, nadeiförmige werden kann, ist die sehr große Kapsel Nr. 00.

   Kristalle auf, wogegen Polymorph II in kleinen dichten io Hartgefüllte Kapseln, die 250 mg Lincomycin-

   Würfeln vorliegt. Die Löslichkeitsgeschwindigkeit von Hydrochlorid der Kristallform I und II enthalten,

   Polymorph II in einer Testlösung von 0,05 η-Chlor- wurden wie folgt auf einer üblichen Kapselmaschine

   wasserstoffsäure ist etwa eineinhalbmal so groß wie die hergestellt,

   von Polymorph I. A. Polymorph I

   Polymorph I-Kristalle werden durch rasche Zugabe 15 _T

   von Aceton zu einer wäßrigen Lösung von Lincomycin- ° ^-^aP^sei 15000

   Hydrochlorid bei niedriger Temperatur hergestellt. 278 mg Lincomycin-Hydrochlorid

   Wird die wäßrige Losung von Lincomycm-Hydro- /qqq 1 ' \ 4 yjQ

   chlorid dagegen bei einer Temperatur von etwa oder ₁₅ \_&\^_m gewalzt 225 g

   über 25°C gehalten und Aceton langsam zu der Lösung a. _{75 Lactose}'_(U. _S. _P.)/_gewaizt \WWlV25g

   hinzugefügt, so erhalt man völlig unerwarteterweise Äthanol 595 ε

   die neue Kristallform Polymorph II. Die Herstellung _{Um dag Volumen} der Droge'z\i Vermindern, wurde

   der Lincomycmbase und des Lincomycin-Hydro- _{dag Material mit Äthanol angefeuchtetj gesiebtj ge}.

   Chlorids wird nach den Angaben in der sudafnkam- _{trocknet und iebt}_ _Danach ^^ _{eg sorgfältig mit}

   ^SCi⁶^ÄA ^r I ?**& ΐ^{Γ belg}ü^Ci^en, λ^Ρο^λ ²⁵ Talkum und Lactose vermischt und auf der Maschine

   schrift 619 645 und der USA.-Patentschrift 3 086 912 _{in K ln ßt Eg} ^^ _{eine K d Nr> 0 be}.

   vorgenommen. _nötigtf

   Beispiel B. Polymorph II

   25-g-Anteile von Lincomycin-Hydrochlorid wurden 30 Pro Kapsel

   in 100 cm³ Wasser gelöst und durch ein Filter aus ge- Pro 15000

   sintertem Glas filtriert. Zu einem geklärten Anteil 278 mg Lincomycin-Hydrochlorid

   wurden 1500 cm³ Aceton schnell und ohne Rühren (900 y/mg) 4170 g

   hinzugefügt. Man ließ die Mischung 3 bis 5 Minuten 15 mg Talkum, gewalzt 225 g

   bei 5 bis 10⁰C stehen; während dieser Zeit erfolgte die 35 205 mg Lactose (U. S. P.), gewalzt 3 075 g

   Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 5 mg Magnesiumstearat (pulverisiert,

   Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur im U. S. P.) 75 g

   Vakuum getrocknet. Man erhielt so 22,1g Lincomycin- Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und

   Hydrochlorid (Polymorph I), welches durch das weiter auf einer Kapselmaschine verarbeitet. Für diesen An-

   oben angegebene Röntgenstrahlbeugungsdiagramm ge- 40 satz genügte die nächstkleinere Kapselgröße Nr. 1.

   kennzeichnet ist. Auf diese Weise konnte Polymorph II in kleinere

   Zu dem anderen geklärten Anteil wurden 1000 cm³ hartgefüllte Kapseln abgepackt werden, obwohl es mit Aceton langsam (mit einer Geschwindigkeit von 20 bis dreimal so viel Lactose als Füllmaterial (zur Ver-25 cm³/Min.) und unter Rühren zugesetzt, wobei die größerung der Fließfähigkeit) versetzt und nicht zur Mischung bei 30 bis 35°C gehalten wurde. Die 45 Verringerung des Volumens mit Äthanol behandelt Mischung wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur ge- worden war. Die kleineren Kapseln Nr. 1 können in rührt; danach wurden die Kristalle abfiltriert, mit den meisten Fällen auch von Kindern leicht einge-Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur im nommen werden.
   Vakuum getrocknet. Man erhielt so 18,1 g Lincomycin-Hydrochlorid (Polymorph II), welches durch das 50 Patentanspruch:
   weiter oben angegebene Röntgenstrahlbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist. Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-_TT „ Hydrochlorid-Kristallen hoher Dichte, dadurch Herstellung von Kapselpraparaten gekennzeichnet, daß man Aceton lang-

   Kapseln Nr. 0 sind die größten, die üblicherweise in ₅₅ sam, besonders mit einer Geschwindigkeit von 20

   der Humantherapie verwendet werden. Die nächst- bis 35 cm³/Min., zu einer bei etwa 25°C oder

   größeren Kapseln Nr. 00 werden im allgemeinen als zu darüber, besonders bei 30 bis 35° C gehaltenen

   groß für eine Anwendung ohne Schwierigkeiten ange- wäßrigen Lösung von Lincomycin-Hydrochlorid

   sehen. Die Standard-Einzeldosis für Erwachsene be- hinzufügt und bei gleicher Temperatur bis zur

   trägt bei der Mehrzahl der klinischen Fälle 500 mg 6₀ Beendigung der Kristallisation, besonders etwa

   Lincomycin-Hydrochlorid. 4 Stunden lang, rührt.

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